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FOGLIO DI INFORMAZIONE PROFESSIONALE PER LA FARMACIA INFO è un foglio mensile di informazione professionale indipendente, organo del progetto Intesa e finanziato da Unifarm. La redazione è formata da farmacisti volontari e gli autori degli articoli sono privi di conflitti d'interesse. Gli arretrati si possono consultare liberamente sul sito www.intesa.unifarm.it. Nr. 250 maggio 2014 Acido ialuronico nell'artrosi del ginocchio: funziona? L'artrosi è una delle principali patologie dell'età adulta, la più diffusa tra quelle muscolo-scheletriche: ne soffrono quasi 4 milioni di italiani. Si manifesta per usura della cartilagine delle articolazioni con riduzione della loro funzionalità; le localizzazioni più frequenti sono colonna vertebrale e ginocchia. Negli anziani, l'artrosi del ginocchio rappresenta la causa più frequente di disabilità. Quando la malattia è presente da lungo tempo, il dolore tende a cronicizzare, alternando fasi di attenuazione di intensità a riacutizzazioni. L'approccio è multifattoriale e consiste in interventi conservativi (es. calo di peso, esercizi di potenziamento muscolare), adozione di supporti e plantari per camminare, trattamento farmacologico. Quando si inizia un trattamento è importante somministrare il farmaco in modo regolare, evitando assunzioni estemporanee. Il paracetamolo rappresenta la prima scelta per documentata efficacia ad alte dosi e bassa tossicità (il danno epatico si manifesta solo a dosi superiori ai 10g al giorno). Il paracetamolo da solo, però, non viene praticamente utilizzato per la scarsa fiducia che i medici nutrono nei suoi confronti (alimentata dall'uso abituale di dosi insufficienti) e per la collocazione in fascia C. La prescrizione si è così orientata sulla sua combinazione con la codeina, prescrivibile a carico del SSN. Tuttavia, l'efficacia del paracetamolo è legata all'impiego di dosi elevate (3g al giorno), anche se somministrato in associazione con la codeina, e questa condizione viene difficilmente rispettata. Gli antinfiammatori non steroidei (FANS) sono più efficaci del paracetamolo, ma possono causare eventi avversi gravi come sanguinamenti gastrointestinali e infarto miocardico, che impongono di impiegarli al dosaggio minimo e per il più breve tempo possibile (massimo 3 settimane), associati a gastro-protezione nei pazienti a rischio emorragico. Gli oppioidi, contrariamente a quanto succede in ambito oncologico, dimostrano una scarsa efficacia nel dolore artrosico e sono gravati da effetti indesiderati (in particolare nausea, stitichezza, sonnolenza) e rischi (aumento di cadute e fratture negli anziani, incidenti stradali o sul lavoro nei soggetti attivi, dipendenza) che ne restringono l'uso ai casi di dolore grave, refrattario a tutti i trattamenti. Questi problemi fanno ben comprendere per quale ragione le terapie topiche, grazie alla rarità/assenza di effetti tossici sistemici, abbiano sempre suscitato grande interesse. I corticosteroidi per via intrarticolare, utilizzati da anni nel trattamento dell'artrosi del ginocchio, alle dosi usuali (es. 40mg di metilprednisolone) sono sicuri, ma non migliorano la funzionalità articolare e la durata del beneficio è inferiore all'intervallo tra una somministrazione e l'altra1. Le iniezioni vengono in genere praticate ogni 3 mesi per un periodo massimo di 2 anni (scadenze più ravvicinate e durate superiori rischiano di compromettere l'integrità dell'articolazione), ma la riduzione del dolore è significativa solo durante il primo mese, dopodiché tende a ridursi. I FANS in cerotti possono essere di qualche utilità quando il dolore è lieve-moderato, ma il paziente deve pagarli di tasca propria e questa soluzione è malvista. Una pratica che sta trovando sempre più fautori tra gli specialisti, anch'essa a carico del paziente, è l'infiltrazione di acido ialuronico per via intrarticolare. L'acido ialuronico è un polisaccaride ad alto peso molecolare che viene sintetizzato dalla membrana sinoviale ed è presente nel liquido sinoviale dove, grazie alla sua viscoelasticità, agisce come lubrificante ed ammortizzatore fluido2, aiutando a mantenere le caratteristiche strutturali e funzionali della matrice cartilaginea. Nelle articolazioni colpite da artrosi, il liquido sinoviale perde la sua naturale capacità lubrificante e non è più in grado di assorbire i traumi perché l'acido ialuronico si depolarizza ad una velocità più elevata della norma, con riduzione del suo peso molecolare e della concentrazione3. Questa osservazione ha portato a ipotizzare che l'iniezione di acido ialuronico all'interno del ginocchio possa ripristinare la viscoelasticità perduta, attenuando il dolore e migliorando la funzione dell'articolazione. A tutt'oggi, però, l'efficacia dell'intervento è molto controversa a causa della bassa qualità degli studi, realizzati quasi sempre dalle ditte produttrici e dei bias di pubblicazione. Nemmeno cinque metanalisi consentono di rispondere alla domanda iniziale. Limitandosi alle tre più recenti si può ben capire quale sia il livello di incertezza esistente sull'argomento. La prima metanalisi, del 2007, ha preso in esame 42 studi su oltre 5.000 pazienti e conclude che l'acido ialuronico produce effetti positivi sui punteggi del dolore e della funzione del ginocchio, ma rimangono forti dubbi sul reale beneficio clinico4. La variazione media del punteggio del dolore è statisticamente significativa rispetto al placebo, ma molto piccola, nell'ordine di 1-22,5 punti su una scala analogica visiva (VAS) di 100 punti, quando un miglioramento può ritenersi significativo dal punto di vista clinico se la differenza è compresa tra 20 e 40 punti. Non rilevabile l'impatto sul recupero della funzionalità articolare, dal momento che molti studi non hanno seguito i pazienti per più di 3 mesi. La seconda metanalisi ha valutato i risultati di 54 studi (su oltre 7.500 pazienti), pubblicati tra il 1983 e il 2009, in cui l'acido ialuronico è stato confrontato con placebo5. La ricerca descrive l'andamento temporale del controllo del dolore per i 6 mesi successivi alla somministrazione, evidenziando che risulta efficace nel giro di 4 settimane, raggiunge il massimo dell'effetto a 8 settimane e mostra una attività residua a 24 settimane. L'entità dell'effetto analgesico massimo dell'acido ialuronico appare superiore a quella di paracetamolo e FANS rilevata in altri studi5. L'ultima metanalisi in termine di tempo ha incluso 89 studi (per un totale di 12.667 pazienti), in 68 dei quali la somministrazione intrarticolare di acido ialuronico è stata confrontata con una tecnica simulata e negli altri con nessun intervento6. L'intensità del dolore rappresentava il criterio principale di valutazione dell'efficacia. In 40 degli 89 studi era previsto un follow up superiore a 3 mesi che è servito per ottenere indicazioni sulla funzione articolare. Gli autori concludono che “l'iniezione intrarticolare di acido ialuronico determina un beneficio modesto, clinicamente irrilevante sul dolore e del tutto assente sulla funzione articolare e si associa ad un aumentato rischio di effetti indesiderati gravi”6. Troppo distanti le conclusioni delle due metanalisi per poterle interpretare come dovute al fatto che una ha valutato la traiettoria terapeutica dell'acido ialuronico, mentre l'altra ha misurato l'effetto analgesico ad un tempo prestabilito, probabilmente coincidente con un suo declino. Di fronte a risultati così contrastanti, autorevoli agenzie consultive e società scientifiche come l'Agency of Healthcare Research and Quality4 e l'American Academy of Orthopaedic Surgeons7 mantengono un giudizio sospensivo, ritenendo non convincenti le prove a sostegno della sua efficacia. L'acido ialuronico sembra ben tollerato; gli effetti indesiderati consistono in reazioni locali (dolore, gonfiore, sensazione di calore e arrossamento), molto raramente gravi. Il rischio di reazioni sistemiche pericolose appare poco probabile. E' difficile trovare una base biologicamente plausibile che correli le infiltrazioni di acido ialuronico con gli eventi avversi, anche gravi, riportati dalla metanalisi del 20126, comprendenti, tra gli altri, infarto miocardico, attacchi ischemici transitori, neoplasie, fratture (verificatisi in 3 studi non pubblicati)8. L'acido ialuronico viene ottenuto per estrazione da creste di gallo o per fermentazione da colture batteriche. In commercio sono disponibili 3 specialità, Hyalgan, Artz e Hyalart, dal costo di circa 37 € la fiala, e 34 dispositivi medici, alcuni dei quali hanno un costo più alto, non giustificato da procedure di autorizzazione al commercio molto meno onerose (specie in termini di valutazione clinica) rispetto ai farmaci. Per la registrazione di una specialità, la ditta produttrice deve presentare una documentazione contenente dati chimici, biologici, farmaceutici, tossicologici oltre a quelli clinici ottenuti da studi condotti su popolazioni idonee, secondo metodi rigorosi e ripetibili9. Per i dispositivi medici, invece, è sufficiente fornire la documentazione essenziale che ne evidenzi la sicurezza e altri requisiti di interesse collettivo (come quelli di efficacia), in assenza di dettagli tecnici che definiscano come ottemperare a detti requisiti9. Spetta al produttore accertare che il dispositivo soddisfi tali requisiti mediante un dossier tecnico valutato da un organismo indipendente, abilitato a rilasciare il marchio CE. A cura del dott. M. Miselli Bibliografia 1. Bannuru RR et al. Therapeutic trajectory of hyaluronic acid versus corticosteroids in the treatment of knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum 2009; 61:1704-12. 2. Brandt KD et al. Intraarticular injection of hyaluronan as treatment for knee osteoarthritis: what is the evidence? Arthritis Rheum 2000; 43:1192-203. 3. Balazs EA et al. Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol Suppl 1993; 39:3-9. 4. Samson DJ et al. Treatment of primary and secondary osteoarthritis of the knee. Agency for Healthcare Research and Quality; 2007, Report No 157. 5. Bannuru RR et al. Therapeutic trajectory following intra-articular hyaluronic acid injection in knee osteoarthritis: meta-analysis. Osteoarthritis Cartilage 2011; 19:611-9. 6. Rutjes AW et al. Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012; 157:180-91. 7. Richmond et al. American Academy of Orthopaedic Surgeons. Treatment of osteoarthritis of the knee. J Am Acad Orthop Surg 2009; 17:591-600. 8. McAlindon TE, Bannuru RR.Is viscosupplementation really so unsafe for knee OA? Nature Rev Rheumatol 2012; 8:635-6. 9. Bozzini L. Acido ialuronico nella gonartrosi. InfoFarma 2103; 4:4-12.