Protocollo lines

Protocollo LINES
Protocollo di diagnosi e trattamento della
SIOPEN per il:
Low Intermediate
Neuroblastoma European Study
Writing Committee
Adela Canete - Valencia
Andrea Di Cataldo - Catania
Vassilios Papadakis - Atene
Gudrun Schleiermacher - Paris
Kate Wheeler - Oxford
Coordinamento in Italia
 Low risk e Masse surrenaliche
neonatali
 Massimo Conte
 Intermediate risk
 Andrea Di Cataldo
Protocollo LINES
Reclutamento di bambini finora trattati
secondo i protocolli:
- INES (Infant)
- Unresectable
- LNESG
 Masse surrenaliche neonatali
 Low risk
 Intermediate risk
NOVITA’ per la stratificazione
 Stadiazione secondo INRG
 Limite di età
-metastatici: 12 mesi
- localizzati: 18 mesi
 Profilo genomico (CGH e/o MLPA) nei
bambini “low risk”
 Istotipo nei bambini “intermediate
risk”
Stadiazione INRG
(modificata per LINES)
 L1
NB localizzato che non coinvolge organi vitali,
in assenza di “image-defined risk factors”
 L2
NB ad estensione locoregionale con almeno un
“image defined risk factors”
M
NB metastatico (eccetto stadio Ms)
 Ms
NB con metastasi limitate a cute, fegato e/o
midollo osseo, età inferiore a 12 mesi
LIST OF IMAGE DEFINED SURGICAL RISK FACTORS
Neck:
Tumour encasing carotid and/or vertebral artery and/or internal jugular vein
Tumour extending to base of skull
Tumour compressing the trachea
Cervico-thoracic junction:
Thorax:
Tumour encasing brachial plexus roots
Tumour encasing subclavian vessels and/or vertebral and /or carotid artery
Tumour compressing the trachea
Tumour encasing the aorta and/or major branches
Tumour compressing the trachea and/or principal bronchi
Lower mediastinal tumour, infiltrating the costo-vertebral junction between T9 and T12
Thoraco-abdominal: Tumour encasing the aorta and /or vena cava
Abdomen/pelvis: Tumour infiltrating the porta hepatis and/or the hepatoduodenal ligament
Tumour encasing branches of the superior mesenteric artery at the mesenteric root
Tumour encasing the origin of the celiac axis, and/or of the superior mesenteric artery
Tumour invading one or both renal pedicles
Tumour encasing the aorta and/or vena cava
Tumour encasing the iliac vessels
Pelvic tumour crossing the sciatic notch
Intraspinal tumour extension whatever the location provided that:
More than 1/3 of spinal canal in the axial plane is invaded and/or perimedullary leptomeningeal spaces not
visible and/or the spinal cord signal is abnormal
Infiltration of structures: Pericardium, diaphragm, kidney, liver, duodenopancreatic block and mesentery
Profilo genomico in CGH/MLPA
 Tipo 1 (BUONO): perdita o guadagno di
interi cromosomi
 Tipo 2 (CATTIVO): perdita o guadagno
di segmenti di cromosomi
 delezione 1p, 3p, 4p, 11q
 gain 1q, 2p, 17q
LIFE THREATENING SYMPTOMS
Intraspinal neuroblastoma (spinal cord compression or tumour occupying more than 1/3 of the canal)
Pain requiring opiate treatment
Gastrointestinal
- Vomiting needing nasogastric/IV support
- Weight loss >10% body weight
Respiratory
- Respiratory distress without evidence of infection
- Tachypnoea >60
- Oxygen need
Cardiovascular System
- Hypertension
- IVC compression +/- leg oedema
Renal
- Impaired renal function, creatinine increased x 2 ULN1
- Poor urine output, less than 2mls/kg/day
- Hydroureter/hydronephrosis
Hepatic
- Abnormal liver function >2 ULN
- Evidence of DIC
- Platelets <50 x 109/l
Bladder/Bowel dysfunction secondary to a mass effect.
tumour at risk of rupture and/or development of systemic upset
LINES: Chirurgia
 La chirurgia in presenza di “Fattori di Rischio”
comporta un rischio elevato di complicanze
 La prognosi nel NB a basso rischio sembra
essere indipendente dalla qualità della resezione
 Pertanto è importante evitare una “non
necessaria” morbidità chirurgica
Obiettivi della chirurgia
 In assenza di fattori di rischio resezione
completa
 In presenza di fattori di rischio, biopsia per
avere sufficiente tessuto per istologia e studi
biologici
 Chirurgia dopo chemioterapia o dopo la
naturale involuzione del tumore solo se e
quando il beneficio supera il rischio
IDRF
 Indiscusso il loro ruolo nella valutazione chirurgica
all’esordio
 Applicabili anche in fasi successive sebbene non previsti
per questo
 La persistenza di IDRF dopo chemioterapia non è
un’assoluta controindicazione alla chirurgia
 La resezione è raccomandata se il rischio
(morte/mutilazione) è inferiore a quello derivante dalla
persistenza della neoplasia
“Low risk” : pazienti eleggibili
STADIO INRG
CRITERI D’INCLUSIONE
L2
- Diagnosi istologica di neuroblastoma
- MYCN non amplificato
- Età inferiore a 18 mesi
- Profilo genomico (CGH o MLPA)
Ms
- Diagnosi istologica di neuroblastoma
- MYCN non amplificato
- Età inferiore a 12 mesi
- Profilo genomico (CGH o MLPA)
Low risk
 Obiettivo principale
 Dimostrare con il random
osservazione/chemio che è possibile
ridurre il trattamento nei NB stadio L2
sotto 18 mesi, senza sintomi gravi né
alterazioni cromosomiche segmentali
Low Risk: pazienti di stadio L2
L2 < 18 mesi
No sintomi
Sintomi
alterazioni numeriche
alterazioni segmentali
RANDOM
NO RANDOM
Osservazione
Chemioterapia
CO 2-4
VP/Carbo 2
VP/Carbo 2-4
±CADO 2
Chirurgia a 1 anno
dalla diagnosi se IDRF
negativi
Chirurgia se IDRF
negativi
Gruppo 1
Chirurgia se IDRF
negativi
Gruppo 3
alterazioni
numeriche
2 VP/Carbo
± 2CADO
Chirurgia se IDRF
negativi
Gruppo 2
Gruppo 1: L2-No MYCN-<18 mesi
Sintomi: no
alterazioni segmentali: no
 Randomizzazione
 Osservazione (vigile!) vs Chemioterapia
 Chemioterapia 2-6 cicli
 CO 2-4 cicli
 VP-Carbo 2 cicli
 Obiettivo chemioterapia: operabilità
 Chirurgia
 dopo chemio appena IDRF negativi
 dopo osservazione a 1 anno se IDRF negativi
Gruppo 2: L2-No MYCN-<18 mesi
Sintomi: Si
alterazioni segmentali:
no
 Chemioterapia 2-4 cicli
 VP-Carbo 2 cicli
CADO 2 cicli
 Obiettivo chemio: remissione sintomi
 Chirurgia se IDRF negativi
Gruppo 3: L2-No MYCN-<18 mesi
Sintomi: si/no
alterazioni segmentali: SI
 Chemioterapia 4 cicli
 VP-Carbo 2-4 cicli
CADO 2 cicli
 Obiettivo chemio: operabilità e remissione sintomi
 Chirurgia se IDRF negativi
Low Risk: pazienti di stadio Ms
Ms < 12 mesi
No Sintomi
alterazioni numeriche
Osservazione
Chirurgia sul
tumore primitivo
non indicata
Gruppo 4
Sintomi
alterazioni
segmentali
alterazioni numeriche
2-4 VP/Carbo
± 2 CADO
2 VP/Carbo
± 2 CADO
Chirurgia sul
primitivo se IDRF
negativi
Chirurgia sul
tumore primitivo
non indicata
Gruppo 6
1
Gruppo 5
Gruppo 4: Ms-No MYCN-<12 mesi
Sintomi: NO
alterazioni segmentali: NO
 Osservazione vigile
 Chirurgia: non indicata
Gruppo 5: Ms-No MYCN-<12 mesi
Sintomi: SI
alterazioni segmentali: NO
 Chemioterapia: 2-4 cicli
 VP-Carbo x2
CADO x2
 Obiettivo chemioterapia: remissione sintomi
 Chirurgia: non indicata
Gruppo 6: Ms-No MYCN-<12 mesi
Sintomi: SI/NO
alterazioni segmentali: SI
 Chemioterapia: 4 cicli
 VP-Carbo x 2-4
CADO x2
 Obiettivo chemio: operabilità e remissione sintomi
 Chirurgia:
indicata se IDRF negativi
da valutare se IDRF persistono
Intermediate Risk
STADIO INRG
L1
–
INSS stadio 1
CRITERI D’INCLUSIONE
- MYCN amplificato
- Qualsiasi età
Localizzato operato radicalmente
L2
- neuroblastoma differentiating, poorly
differentiated, undifferentiated
- MYCN non amplificato
- Età >18 mesi
M
- MYCN non amplificato
- Età inferiore a 12 mesi
Gruppo 7: L2-No MYCN->18 mesi
Istologia: differenziante
 Chemioterapia: 4 cicli
 VP-Carbo x 2-4
CADO x2
 Obiettivo chemio: operabilità
 Chirurgia: indicata se IDRF negativi, da
discutere se IDRF persistenti
Gruppo 8: L2-No MYCN->18 mesi
Istologia:
scarsamente differenziato
indifferenziato
 Chemioterapia: 6 cicli
 VP-Carbo x 2-3
CADO x 3-4
 Radioterapia
 Acido 13-cis retinoico: 6 cicli
 Chirurgia: indicata se IDRF negativi, da
discutere se IDRF persistenti
Gruppo 9:
L1 (INSS 1) MYCN amplificato
 Chemioterapia: 6 cicli
 VP-Carbo x 3 + CADO x 3
 Radioterapia
 Acido 13-cis retinoico: 6 cicli
Sono pazienti operati radicalmente
all’esordio
Gruppo 10:
M – no MYCN - <12 mesi
 Chemioterapia: 4-8 cicli
 VP-Carbo x 2-4
CADO x 2-4
 Obiettivo chemio: remissione metastasi e
operabilità
 Chirurgia se IDRF negativi