Allucinogeni - Dipartimento di Farmacia

Farmaci allucinogeni o
psichedelici
• Droghe vegetali
–
–
–
–
–
Funghi
Cactus
Cannabis
Atropa belladonna
Salvia divinorum
• Derivati sintetici
– LSD
– MDMA (ecstasy)
– Fenciclidina
Effetti farmacologici
• distorsioni percettive
– amplificazione sensoriale
• aumento delle capacità introspettive
– usi rituali religiosi
• effetti sfavorevoli
– psicosi
– deficit memoria
– deficit cognitivi
Meccanismi d’azione
• agonisti serotonergici
– psylocybe, peyote, LSD, ecstasy
• antagonisti muscarinici
– solanacee
• agonisti cannabinoidi
– cannabis
• antagonisti glutammato
– fenciclidina, ketamina
• agonisti oppioidi
– salvia divinorum
• 5HT-1
Recettori serotonergici
– A,B,D,E,F
• inibitori: AMPc, K+
• temperatura corporea,
umore
• 5HT-2
– A,B,C
• inibitori, eccitatori:
fosfolipasi C
• processi psichici, motilità
facciale
• 5HT-3
• eccitatori:
• vomito
Na+
• 5HT-4, -5, -6, -7
Allucinogeni serotonergici
Inibizione nuclei del rafe
• LSD agonista 5-HT1A
– Inibizione rilascio 5-HT
– Mescalina no agonista
– Ipotesi desueta
Allucinogeni serotonergici
Modulazione Locus coeruleus
• Agonisti 5-HT2A
– LSD e mescalina
– Inibizione attività tonica
spontanea
• via GABA
GABA-A
– Facilitazione attività
fasica da stimoli
sensoriali
• via glutammato
NMDA
Allucinogeni serotonergici
Attivazione Neocortex
• Stimolazione neuroni
glutammergici corticali
– Diretta
• Recettori 5-HT2A
– 5-HT da n. rafe
– Agonisti 5-HT2A
– Indiretta
• Recettori 1-adrenergici
– NA da l. coeruleus
– Agonisti 5-HT2A nel l.
coeruleus
– Recettori 5-HT2C ?
Ecstasy
• Metilen-diossi-metamfetamina
(MDMA)
MDMA
– N-etil-metilendiossi-amfetamina
(MDEA)
– metilendiossi-amfetamina
(MDA)
– dimetossimetil-amfetamina
(STP)
– metossimetildiossiamfetamina
(MMDA)
• Piperazine
– benzilpiperazina (BZP)
– 1-m-trifluorometilfenilpiperazina (TFMPP)
• similitudine strutturale
con mescalina
MDMA Farmacocinetica
• Assorbimento orale
– 50-150 mg
– scarsa volatilità
• Metabolismo epatico
– emivita 8 ore
– CYP2D6
• MDA
– saturato per elevati dosaggi
Meccanismo d’azione
• Aumentato
rilascio/inibizione
ricaptazione
–
–
–
–
5-HT
noradrenalina
dopamina
R(-) isomero più attivo
• Agonista diretto
– 5-HT2A, 2, M1, H1
– Recettori amine traccia
Effetti acuti
• Aumento veglia
• Euforia
• Aumento percezioni
sensoriali
• Stimolazione sessuale
• Aumento
socializzazione
Effetti avversi acuti
• amfetamino-simili
– nervosismo, insonnia,
cardiovascolari
• alterazioni intellettive
• disturbi della memoria
• contrazioni
muscolatura
– bruxismo
– dolori muscolari
• disturbi
comportamentali
• ipertermia
Ipertermia
• effetto diretto + attività motoria + ambiente
– comune ad altre amfetamine
– rabdomiolisi
• necrosi muscolare permanente
– mioglobinuria
• insufficienza renale
– epatotossicità
• deplezione glutatione
– coagulazione intravascolare disseminata
• trombosi ed emorragie
• terapia
– integrazione elettroliti
• possibile edema cerebrale
– convulsioni, compressione tronco encefalico
– raffreddamento, dantrolene
Pathophysiological Mechanisms in Rhabdomyolysis-Induced Acute Kidney Injury
Bosch X et al. N Engl J Med 2009;361:62-72
Effetti cronici SNC
• Riduzione 5-HT e
metaboliti
– degenerazione
terminali nervosi
• inibizione triptofano
idrossilasi
– riduzione carrier
– up-regulation recettori
• Disturbi psichici
– depressione, paranoia,
allucinazioni
• Deficit memoria
– alterazioni EEG
Ecstasy 2 cps/die per 4 gg.
Tolleranza e dipendenza
• Aumento frequenza somministrazione
– Riduzione effetto euforizzante
– Aumento effetti sfavorevoli
• Variabile capacità di indurre dipendenza
– dati contrastanti nell’animale
• legata all’attività amfetamino-simile
Agonisti serotonergici diretti
• dietilamide dell’acido
lisergico (LSD)
– LSA
• psilocina, psilocibina
• mescalina
•
•
•
•
•
•
dimetiltriptamina (DMT)
5-MeO-DMT
bufotenina
dietiltriptamina (DET)
dimetilserotonina
harmalina
– ayahuasca
Meccanismo d’azione
• Stimolazione neuroni
glutammergici corticali
– Agonista recettori 5HT2A
– Aumento 5-HT da n. rafe
– Modulazione NA da
locus coeruleus
– Recettori 5-HT2C ?
• Agonismo 5-HT1A
– inibizione neuroni
serotonergici n. rafe
• Ruolo minore
Amine traccia
• Produzione endogena
• Presenti in alimenti
– Cibi fermentati
– Cioccolato
– Tabacco
• Sintesi da AADC
• Metabolismo da MAO
• Effetti amfetaminosimili
– ↓ reuptake/↑ rilascio
catecolamine
Neurotrasmettitori Amine traccia
• Assenti vescicole di
secrezione
– Elevata lipofilia
• Basse concentrazioni
neuronali
– Diffusione
• Recettori TAAR
– TAAR1 e TAAR4
• Attivati anche da
catinone, MDMA
Farmacocinetica
• LSD
– Rapido assorbimento
orale
– dose 50-100 g
– inizio effetti
1h
– picco max.
2-4 h
– emivita
5h
• DMT
– 50-100 mg
– Per os in Ayahuasca
• Armina
• Inibitore MAO-A
– Fumo
• Durata 30 min
Farmacocinetica
• Psilocybe
– 1-2 g funghi secchi
– 4-20 mg psilocibina
– Durata effetti 2-4 ore
• Peyote
– 200-300 mg mescalina
– Durata effetti 3-6 ore
• Emivita 6 ore
Effetti farmacologici
• Distorsioni percettive, allucinazioni
• Alterazioni dell’umore, depressione,
paranoia, attacchi di panico
– bad trips
• Rx.: diazepam, no antidopaminergici
• Stimolazione sistema simpatico
Tossicità
• Acuta
– no diretti effetti tossici
– comportamento irresponsabile
• necessaria supervisione
• Cronica
– disturbi percettivi persistenti
• immagini fluttuanti o persistenti, lampi di luce
• aumentati da stress, stanchezza, oscurità, cannabis
– schizofrenia
Tolleranza e dipendenza
• Rara assunzione giornaliera
– Tolleranza non frequente
– Tachifilassi
• dopo dosi ravvicinate
• crociata tra LSD, mescalina, psilocina
• desensibilizzazione 5-HT2A
• No dipendenza
– Anche nell’animale
– Assente sindrome da astinenza
Fenciclidina e ketamina
• Anestetici dissociativi
– anestesia con sguardo fisso, volto inespressivo,
movimenti involontari
– allucinazioni, delirio, aggressività
• ketamina utilizzata in clinica
• fenciclidina solo d’abuso
– via orale e inalatoria
Meccanismo d’azione
• Antagonista
glutammato
– recettore NMDA
– sito specifico per PCP
• Agonista
• Inibizione reuptake
dopamina
Recettori sigma
• Inizialmente recettori oppioidi
– N-allilnormetazocina
– 1e 2
• Ligandi chimicamente non correlati
–
–
–
–
–
benzomorfani
aloperidolo, anticonvulsivanti
PCP, cocaina, amfetamina, DMT
inibitori CYP450, MAO
neuropeptide Y, neurosteroidi
Recettori sigma
• Intracellulari
– Mobilizzazione Ca2+
– Modulazione postsinaptica
• Memoria
• Umore
Tolleranza e dipendenza
• Presenti nell’animale
– astinenza: sonnolenza, tremori, convulsioni,
diarrea, bruxismo
• Nell’uomo assunzione intermittente
– rari casi dipendenza
Gas anestetici
• Protossido di azoto
• Xenon
– gas anestetici
– uso odontoiatrico
– propellenti per pasticceria
• antagonisti NMDA
– disinibizione comportamentale
– allucinazioni
• Nitrito di amile
– vasodilatazione
Solventi
• benzene
• toluene
• idrocarburi alifatici
alogenati
• tossicità
– cuore
• aritmie
– sensibilizzazione alle
catecolamine
–
–
–
–
fegato
rene
midollo osseo
SNC e SNP
Salvia divinorum
• Salvinorina A
– diterpene
• Assorbimento orale
• Inalazione
– Dose 200-500 g
• Emivita 75 min
– Metabolismo CYP 2D6,
2E1
– MDR-1
Meccanismo
d’azione
• Agonista oppioide
– Non interazioni 5-HT2A
– DA putamen, no nucleus
accumbens
– Modulazione allosterica
negativa recettori
• Agonista cannabinoidi
– Inibizione catabolismo
endocannabinoidi
• Tossicità
– Dipendenza
• Agonista D2 ?