Nuovi criteri per la demenza dovuta a Malattia di Alzheimer

Diagnosi, incertezza diagnostica e
diagnosi differenziale
Luca Rozzini
Università degli Studi di Brescia
Gruppo di Ricerca Geriatrica
Dementia is the clinical syndrome
characterised by acquired losses of
cognitive and emotional abilities severe
enough to interfere with daily functioning
and the quality of life.
DS Geldmacher
PJ Whitehouse
N Engl J Med, 335:330-336, 1996
2
Nuovi criteri per la demenza dovuta a
Malattia di Alzheimer
I criteri per la diagnosi clinica di malattia di Alzheimer (AD)
sono stati elaborati dal National Institute of Neurological
and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) e
dall’Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association
(ADRDA) workgroup nel 1984 e sono stati universalmente
accettati e utilizzati.
Questi criteri sono sopravvissuti immodificati fino ad ora, anche se in
questi 27 anni molti passi sono stati fatti nella comprensione dell’AD e
nella concettualizzazione dello spettro di condizioni che sono
determinate dal processo fiso-patologico che determina tale malattia.
Nuovi criteri per la demenza dovuta a
Malattia di Alzheimer
Le principali ragioni che hanno determinato la necessità di una loro revisione
possono essere così riassunte:
•le tipiche lesioni patologiche dell’AD possono essere riscontrate in soggetti
cognitivamente normali, in coloro che presentano un quadro di Mild Cognitve
Impairment (MCI) e nelle persone con demenza. L’uso del termine “processo
fisio-patologico dell’AD” comprende perciò le modificazioni biologiche antemortem che precedono la diagnosi neuropatologica post-mortem di AD, così
come il loro substrato neuropatologico. Il termine “demenza dovuta a
malattia di Alzheimer (demenza AD)” si riferisce alla sindrome clinica che
compare come conseguenza del processo fisiopatologico dell’AD
•La scarsità di conoscenze circa le caratteristiche che distinguono le altre
condizioni dementigene che si sviluppano nei soggetti con simile età, che non
erano completamente riconosciute alcune decadi fa (come la demenza a corpi
di Lewy, o le varianti della demenza frontotemporale) e che ora sono ben
caratterizzate.
Nuovi criteri per la demenza dovuta a
Malattia di Alzheimer
•
La non inclusione dei risultati dell’imaging con la risonanza magentica nucleare,
con la PET, e l’analisi del liquido cefalorachidiano (CSF) (che saranno in seguito
definiti come biomarcatori) nel processo decisionale.
•
L’implicazione che il deficit di memoria è sempre il deficit cognitivo primario in
tutti i pazienti con demenza AD. L’esperienza ha mostrato che vi sono molte
presentazioni non-amnesiche del processo fisiopatologico dell’AD.
•
La mancanza di informazioni sulla genetica dell’AD (APP, presenilina 1 e 2 ).
•
La proposta di limiti di età per la diagnosi di AD è stata superata dall’osservazione
che la demenza AD nei soggetti con età inferiore a 40 anni, sebbene rara, non
differisce nella sua fisiopatologia da quella delle persone più anziane.
•
L’estrema eterogeneità della categoria della demenza AD “possibile”, che include
un gruppo di pazienti che potrebbero essere oggi classificati come MCI.
Nuovi criteri per la demenza dovuta a
Malattia di Alzheimer
Il National Institute on Aging e l’Alzheimer Association (NIA-AA) hanno recentemente pubblicato
una revisione dei criteri diagnostici per la fase sintomatica e per quella predementigena della
malattia di Alzheimer (AD).
Il gruppo di lavoro ha perciò proposto
a)una revisione dei criteri per la diagnosi di demenza dovuta a malattia di Alzheimer ;
b)i criteri per la diagnosi di MCI dovuto a malattia di Alzheimer;
c)i criteri per la definizione degli stadi preclinici della malattia di Alzheimer.
Mentre i criteri clinici e le raccomandazioni riguardanti la demenza AD e l’MCI dovuto all’AD sono
stati elaborati con l’intento di guidare la diagnosi in ambito clinico, le raccomandazioni per la fase
preclinica dell’AD sono intesi per scopi di ricerca.
Di seguito presentiamo quindi la versione italiana dei
a)criteri per la diagnosi di demenza,
b)criteri per la diagnosi di demenza AD, criteri per la diagnosi di MCI dovuto ad AD.
Criteri per la diagnosi di demenza dovuta a
Malattia di Alzheimer (AD)
I criteri per la demenza dovuta a AD sono distinti in:
1) demenza AD probabile
2) demenza AD possibile
3) demenza AD probabile o possibile con evidenza di
processo fisiopatologico tipico della malattia di Alzheimer
I primi due criteri sono utilizzati in ambito clinico e il terzo è
attualmente da considerarsi nei contesti di ricerca.
Criteri per la diagnosi di demenza
indipendentemente dalla causa:
criteri clinici principali.
Viene posta diagnosi di demenza quando sono presenti sintomi cognitivi o
comportamentali (neuropsichiatrici) che:
1) interferiscono con l’abilità di svolgere il lavoro o le usuali attività; e
2) rappresentano un declino rispetto ai precedenti livelli di
funzionamento e prestazione; e
3) non sono spiegati da delirium o disturbi psichiatrici maggiori;
4) il deficit cognitivo è dimostrato e diagnosticato attraverso la
combinazione di
(a) informazioni raccolte dal paziente e da persone che lo conoscono e
(b) una valutazione oggettiva delle prestazioni cognitive, sia attraverso
una valutazione clinica dello stato mentale che attraverso una
valutazione neuropsicologica testistica.
La valutazione neurpsicologica testistica dovrebbe essere effettuata quando
l’anamnesi routinaria e la valutazione clinica della stato mentale non fornisce una
diagnosi affidabile.
5) La compromissione cognitiva o le alterazioni comportamentali
coinvolgono almeno due dei seguenti domini:
– compromessa abilità di acquisire e ricordare nuove informazioni – i sintomi includono:
domande o discorsi ripetitivi, smarrire oggetti personali, dimenticare eventi o
appuntamenti, o perdersi in itinerari conosciuti
– deficit nel ragionamento o nello svolgimento di compiti complessi, ridotta capacità di
giudizio – i sintomi includono: scarsa capacità di comprendere di pericoli, incapacità di
gestire le finanze, scarsa capacità di prendere le decisioni, incapacità di pianificare
attività complesse o sequenziali
– compromissione delle abilità visuospaziali – i sintomi includono: incapacità di
riconoscere volti o oggetti comuni o trovare oggetti direttamente in vista nonostante
una buona acuità visiva, incapacità di utilizzare semplici utensili o indossare i vestiti.
– alterazione del linguaggio (parlare, leggere, scrivere) – i sintomi includono: difficoltà a
pensare a semplici parole quando si parla, esitazioni; errori di scrittura, di ortografia e
nel parlare.
– modificazioni nella personalità, nel comportamento e nella condotta – i sintomi
includono: fluttuazioni insolite dell’umore come agitazione, compromissione della
motivazione, dell’iniziativa, apatia, perdita della motivazione, ritiro sociale, riduzione
dell’interesse per le usuali attività, perdita di empatia, comportamenti compulsivi o
ossessivi, comportamenti socialmente inappropriati.
Nuovi criteri per la demenza dovuta a Malattia
di Alzheimer
La differenziazione della demenza dall’MCI si basa sulla
determinazione se ci sia o no interferenza significativa
con la capacità di funzionamento al lavoro o nelle usuali
attività quotidiane.
Questo è naturalmente un giudizio clinico, effettuato da
un medico esperto sulla base delle circostanze
individuali del paziente e dalla descrizione di vicende
quotidiane del paziente ottenute dal paziente stesso e
da un soggetto che lo conosce.
Mild Cognitive Impairment
Pre-dementia syndromes
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Age Associated Memory Impairment (AAMI)
Age Related Memory Decline (ARMD)
Age Related Cognitive Decline (ARCD)
Benign Senescent Forgetfulness (BSF)
Cognitive Impairment No Dementia (CIND)
Memory Impairment
Mild Cognitive Disorder (MCD)
Mild Cognitive Impairment (MCI)
Mild Neurocognitive Disorder (MND)
Questionable dementia (QD)
Pre-Clinical Alzheimer Disease
AAMI
AACD
Benign
Forgetfulness
Clinical
Diagnosis
MCI
CIND
Questionable Dementia
Normal Aging
Pre-Clinical Dementia
Dementia
Cognitive Continuum
Normal
Mild Cognitive
Impairment
Dementia
Mild Cognitive Impairment
Cognitive Performance
Normal
MCI
Dementia
‘MCI refers to the state of cognition and
functional ability between normal aging
and very mild AD’
(Petersen, 2001)
Mild Cognitive Impairment
CDR and GDS
Normal
MCI
AD
CDR 0.5
2
3
GDS
MCI (Petersen, 1995)
• Cognitive complaint, usually memory,
corroborated by an informant
• Cognitive screening test in normal range for
age (eg MMSE)
• 1.5 SDs below age-appropriate norms on
memory tests or memory component of other
cognitive tests
• Not meeting DSM dementia criteria
• ADLs not significantly affected
CRITERI PER LA DIAGNOSI DI DEMENZA
CRITERI DIAGNOSTICI DI DEMENZA SECONDO IL
DSM IV
A. Presenza di deficit cognitivi multipli caratterizzati da:
(1) compromissione mnesica (deficit delle abilità ad apprendere nuove
informazioni, oppure a richiamare informazioni apprese in precedenza)
(2) uno (o più) dei seguenti deficit cognitivi:
(a) afasia (disturbi del linguaggio)
(b) aprassia (incapacità ad eseguire attività motorie nonostante l'integrità
della comprensione e della motricità)
(c) agnosia (incapacità a riconoscere o identificare oggetti in assenza di
deficit sensoriali)
(d) deficit del pensiero astratto e delle capacità di critica (pianificare,
organizzare, fare ragionamenti astratti)
B. I deficit cognitivi dei criteri A1 e A2 interferiscono significativamente nel
lavoro, nelle attività sociali o nelle relazioni con gli altri, con un
peggioramento significativo rispetto al precedente livello funzionale
C. I deficit non si manifestano esclusivamente durante un delirium
MCI (Petersen, 1995)
• Cognitive complaint, usually memory,
corroborated by an informant
• Cognitive screening test in normal range for
age (eg MMSE)
• 1.5 SDs below age-appropriate norms on
memory tests or memory component of other
cognitive tests
• Not meeting DSM dementia criteria
• ADLs not significantly affected
ATTIVITA' DI BASE DELLA VITA QUOTIDIANA (BADL)
Fare il bagno (vasca, doccia, spugnature)
Fa il bagno da solo (entra ed esce dalla vasca da solo)
Ha bisogno di assistenza soltanto nella pulizia di una parte del corpo (es. schiena)
Ha bisogno di assistenza per più di una parte del corpo
1
1
0
Vestirsi (prendere i vestiti dall’armadio e/o cassetti), inclusa biancheria intima, vestiti,
uso delle allacciature o delle bretelle, se utilizzate)
Prende i vestiti e si veste completamente da solo senza bisogno di assistenza
Prende i vestiti e si veste senza bisogno di assistenza eccetto che per allacciare le scarpe
Ha bisogno di assistenza per prendere i vestiti o nel vestirsi oppure rimane parzialmente
o completamente svestito
1
1
0
Toilette (andare nella stanza da bagno per la minzione e l’evacuazione, pulirsi, rivestirsi)
Va in bagno, si pulisce e si riveste senza bisogno di assistenza
Ha bisogno di assistenza nell’andare in bagno o nel pulirsi o nel rivestirsi.
Non si reca in bagno per l’evacuazione
1
0
0
Spostarsi
Si sposta dentro e fuori dal letto ed in poltrona senza assistenza (eventualmente con deambulatore)
Compie questi trasferimenti se aiutato
Allettato, non esce dal letto
1
0
0
Continenza di feci e urine
Controlla completamente feci e urine
“Incidenti” occasionali
Necessita di supervisione per il controllo di feci e urine, usa il catetere, è incontinente
1
0
0
Alimentazione
Senza assistenza
Assistenza solo per tagliare la carne o imburrare il pane
Richiede assistenza per portare il cibo alla bocca o viene nutrito parzialmente o completamente
per via parenterale
PUNTEGGIO TOTALE (numero totale funzioni perse):
1
1
0
______________/6
ATTIVITA' STRUMENTALI DELLA VITA QUOTIDIANA (IADL)
Capacita' di usare il telefono
Usa il telefono di propria iniziativa
Compone solo alcuni numeri ben conosciuti
Risponde ma non è capace di comporre il numero
Non risponde al telefono
Non applicabile
1
1
1
0
NA
Fare Acquisti
Fa tutte le proprie spese senza aiuto
Fa piccoli acquisti senza aiuto
Ha bisogno di essere accompagnato
Completamente incapace di fare acquisti
Non applicabile
1
0
0
0
NA
Preparazione del cibo
Organizza, prepara e serve pasti adeguatamente preparati
Prepara pasti adeguati solo se sono procurati gli ingredienti
Scalda o serve pasti preparati oppure prepara cibi ma non mantiene una dieta adeguata
Ha bisogno di avere cibi preparati e serviti
Non applicabile
1
0
0
0
NA
Governo della casa
Mantiene la casa da solo o con occasionale assistenza (per esempio aiuto per i lavori pesanti)
Esegue compiti quotidiani leggeri ma non mantiene un accettabile livello di pulizia della casa
Ha bisogno di aiuto in ogni operazione di governo della casa
Non partecipa a nessuna operazione di governo della casa
Non applicabile
1
1
1
0
NA
Biancheria
Fa il bucato personalmente e completamente
Lava le piccole cose (calze, fazzoletti)
Tutta la biancheria deve essere lavata da altri
Non applicabile
1
1
0
NA
Mezzi di trasporto
Si sposta da solo sui mezzi pubblici o guida la propria auto
Si sposta in taxi ma non usa mezzi di trasporto pubblici
Usa i mezzi di trasporto se assistito o accompagnato
Può spostarsi solo con taxi o auto e con assistenza
Non si sposta per niente
Non applicabile
1
1
1
0
0
NA
Responsabilità nell'uso dei farmaci
Prende le medicine che gli sono state prescritte
Prende le medicine se sono preparate in anticipo e in dosi separate
Non è in grado di prendere le medicine da solo
Non applicabile
1
0
0
NA
Capacita' di maneggiare il denaro
Maneggia le proprie finanze in modo indipendente
E' in grado di fare piccoli acquisti
E' incapace di maneggiare i soldi
Non applicabile
1
1
0
NA
Totale funzioni perse
___/__8
Classification of mild cognitive impairment
MCI amnesic
degenerative
pre-Alzheimer (amnestic MCI)
MCI non amnesic
degenerative
pre-FTD
pre-LBD
pre-altro (MSA, PSP, CBGD)
hippocampal sclerosis
vascular
macroangiopathy
microangiopathy
secondary
Adapted from: Petersen et al, Arch Neurol, 2001
somatic disease
hypothyroidism
depression etc.
Schema componenti della memoria
MEMORIA
Breve termine
Lungo termine
Esplicita
Episodica
AUTOBIOGRAFICA
PROSPETTICA
Semantica
Implicita
Skill learning
Priming
A) Disturbo cognitivo definito
come uno dei seguenti:
•
Riferito dal soggetto
•
Riferito dal medico
•
Riferito dai familiari
B) Presenza di tutte le seguenti
caratteristiche:
• Cambiamento dal normale
grado di funzionamento
• Declino in una qualsiasi area
cognitiva
• Mantenimento nel
funzionamento generale ma
possibilmente con maggiore
difficoltà nel compiere le
attività quotidiane
• Assenza di demenza
Mild cognitive
impairment
Alzheimer’s disease
Amnestic
Mild cognitive
impairment
Multiple domains
slightly impaired
Mild cognitive
impairment
Single nonmemory domain
Alzheimer’s disease
? normal aging
Frontotemporal dementia
Lewy body dementia
Primary progress. aphasia
Parkinson’s disease
Alzheimer’s disease
1984 Neurology
2007 Lancet
Neurology
2010 Lancet
Neurology
2011 NIA AA
DIAGNOSTIC CRITERIA FOR PROBABLE AD IN 1984
Dementia established clinically, eg deficit in
memory and one or more areas or cognition,
interfering with daily life, progressing
gradually
No disturbance of consciousness
Onset between 40 and 90 (below 65: early
onset)
Absence of other brain or systemic disease
that could account for the dementia
CT or MRI:
Cognitive tests:
proposed for excluding
vascular lesions, tumor…
no specification for the
memory profile
NINCDS – ADRDA criteria
(1984)
Nessun riferimento a
biomarker
CSF:
proposed for
excluding meningitis
etc…
FDG-PET
not mentioned
and PIB not known
NINCDS-ADRDA criteria
- Sensitivity: 81% for probable AD
93% for possible AD
- Specificity: 70% for probable AD
48% for possible AD
Knopman et al., 2001
Validation against neuropathological
gold standards
- Diagnostic accuracy: 65-96%
- Specificity against other dementias: 23-88%
Dubois et al., 2007
DIAGNOSTIC CRITERIA FOR PROBABLE
AD IN 2011
Dementia established clinically, eg deficit in
two or more areas or cognition, interfering
with daily life, progressing gradually.
No disturbance of consciousness.
Any age.
Absence of other brain or systemic disease
that could account for the dementia.
Optional evidence of AD pathophysiology
using biomarkers.
Biomarkers for Earlier Diagnosis
“Viene previsto che ci debbano essere almeno uno o più biomarkers anormali tra
neuroimaging strutturale con MRI, neuroimaging molecolare con PET e l'analisi del
liquido cerebrospinale di β amiloide o di proteine ​tau.“
Lancet Neurol 2007; 6: 734–46
Perché un biomarker per la Malattia di Alzheimer?
• Per migliorare la sensibilità e la specificità diagnostica
nelle varie fasi della malattia
• Per monitorare la progressione della malattia
• Per monitorare l’efficacia dell’intervento terapeutico
• Per migliorare la comprensione dei meccanismi
patogenetici
1998: Working group on Biomarkers, Consensus report
Cosa è un biomarker
Indicatore di processi biologici che può essere
utilizzato per fare diagnosi o predire
condizioni fisiologiche o patologiche :
preciso e affidabile (accuratezza >80%)
distinguibile tra normalità e malattia di
interesse
differente tra malattie diverse
Caratteristiche di un marcatore ideale
Espressione di un meccanismo patogenetico
Correlato alla neuropatologia
Sensibilità > 80% - Specificità > 80%
Affidabile e riproducibile
Non invasivo
Semplice e a basso costo
(Consensus Conference Alzh. Ass.-NIA, Growdon, Selkoe, Roses,
Neurobiol Aging 1998)
marker biologici
I
per Malattia
di Alzheimer possono essere suddivisi in
patofisiologici e topografici.
I marker biologici possono essere suddivisi in
patofisiologici e topografici.
Riduzione della concentrazione di beta amiloide, aumento della
proteina tau totale e della fosfo-tau nel liquido cerebrospinale si
associano a percentuali molto alte di progressione da Mild
Cognitive Impairment amnesico a malattia di Alzheimer e hanno
mostrato ripetutamente elevata sensibilità e specificità nei
modelli predittivi.
La PET con Pittsburgh compound B (PiB) o altri radioligandi.
L’utilizzo di PiB-PET sono predittive di declino cognitivo e di
sviluppo di segni clinici di malattia di Alzheimer in soggetti
anziani cognitivamente normali.
I marker biologici possono essere suddivisi in
patofisiologici e topografici.
I marker topografici sono usati per valutare modificazioni cerebrali
meno specifiche che correlano con la distribuzione regionale della
malattia di Alzheimer e includono l’atrofia del lobo temporale mesiale
e la riduzione del metabolismo del glucosio nelle regioni temporoparietali alla PET con fluorodesossiglucosio.
Questi marker sono indicatori validi perché i cambiamenti strutturali
cerebrali permettono di identificare lo stadio della deposizione di
grovigli neurofibrillari.
E’ stato ripetutamente dimostrato che tali marker topografici MRI e
PET sono predittori di sviluppo di malattia di Alzheimer in popolazioni
di MCI e correlano con la gravità della malattia.
I marker biologici possono essere suddivisi in
patofisiologici e topografici.
Figure
The Lancet Neurology 2010; 9:4-5)
I marker patofisiologici possono essere
utilizzati per la diagnosi in ogni stadio di
malattia, compreso lo stadio preclinico.
I marker topografici possono essere più utili
nel momento in cui si manifestano i primi
sintomi cognitivi.