lezione 06 - farmaci antivirali-INF

CHEMIOTERAPIA ANTIVIRALE
I farmaci antivirali sono necessari per ridurre la
morbilità ed i danni economici arrecati dalle infezioni
virali e per trattare il numero in continuo aumento di
pazienti sottoposti a immunosoppressione e che sono
ad alto rischio di infezione
Farmaco antivirale ideale dovrebbe:
•
essere in grado di inibire selettivamente le funzioni virali
senza danneggiare la cellula ospite
•
ridurre i sintomi della malattia senza modificare
l’infezione virale in modo da non ostacolare la risposta
immunitaria dell’ospite
Bersagli della terapia antivirale
In teoria qualsiasi stadio del ciclo replicativo virale può
essere considerato come bersaglio per la terapia
antivirale
In realtà è molto difficile sviluppare farmaci antivirali in
grado di distinguere i processi replicativi del virus da quelli
della cellula ospite.
Fasi del ciclo replicativo su cui può agire un farmaco antivirale
1) Attacco alla superficie cellulare, possibilmente mediante competizione con il
recettore
2) Uptake nelle vescicole intracellulari (endosomi)
3) Spogliazione del virus (perdita delle proteine del capside, fusione con
endosoma/lisosoma). Il compartimento endosomico/lisosomico è acido, per cui
questo può rappresentare un buon target di farmaci che inibiscono l’acidificazione.
4) Sintesi dei nuoovi genomi virali (i bersagli sono di solito le polimerasi virali)
5) Trascrizione degli mRNA virali
6) Processing del mRNA virale (poly A, metilazione, capping, splicing)
7) Traduzione
8) Modificazioni post-traduzionali delle proteine virali ( glicosilazione, fosforilazione,
proteolisi etc.). Alcune di queste modificazioni sono essenziali per la generazione di
progenie virale infettiva.
9) Assemblaggio delle nuove particelle virali
Fasi del ciclo replicativo su cui può agire un farmaco antivirale
UN FARMACO IDEALE
DOVREBBE:
Essere solubile in soluzione acquosa
Essere stabile nel sangue
Entrare nelle cellule facilmente
NON DOVREBBE ESSERE
tossico
carcinogeno
allergenico
mutageno
teratogeno
La tossicità di un farmaco in alcuni casi può essere accettata se
non esistono alternative, come ad esempio nella terapia della
rabbia o della febbre emorragica sintomatiche.
Naturalmente un buon farmaco deve essere molto più tossico sul
virus che sull’ospite. La selettività del trattamento si misura con
l’indice terapeutico del farmaco:
Indice terapeutico (I.T.): Dose minima di farmaco che è tossica per le cellule
Dose minima di farmaco che è tossica per il virus
Farmaci efficaci hanno un indice terapeutico di 100-1000.
CLASSIFICAZIONE FARMACI ANTIVIRALI
ANALOGHI DEI NUCLEOSIDI
ANALOGHI DEI NUCLEOTIDI
INIBITORI NON NUCLEOSIDICI della trascrittasi inversa
INIBITORI DELLA PROTEASI
ALTRI TIPI DI FARMACI ANTIVIRALI
ANALOGHI DEI NUCLEOSIDI
Rappresentano la maggior parte dei farmaci antivirali
Usati principalmente per gli herpesvirus e HIV
Meccanismo d’azione:
Inibiscono la replicazione dell’acido nucleico mediante
- Inibizione degli enzimi delle vie metaboliche delle purine e delle pirimidine
- Inibizione di polimerasi coinvolte nella replicazione dell’acido nucleico
- Incorporazione nell’acido nucleico bloccandone la ulteriore sintesi o
alterandone la funzione
ANALOGHI DEI NUCLEOSIDI
Possono inibire gli enzimi cellulari come pure gli enzimi codificati dal virus
L’uso clinico dipende dal rapporto terapeutico favorevole ovvero il beneficio
della inibizione virale deve compensare gli effetti negativi della tossicità del
farmaco
Nuovi analoghi nucleosidici sono quelli in grado di inibire specificamente
gli enzimi virali con inibizione minima degli enzimi corrispondenti della
cellula ospite
Problema:
Insorgenza varianti virali resistenti (a volte in tempi molto brevi)
La combinazione di farmaci può ritardare l’emergenza delle varianti
resistenti
Acyclovir/Acycloguanosina (Zovirax) è un analogo della guanosina che inbisce
fortemente numerosi herpesvirus ma esercita pochi effetti sugli altri virus a DNA o sulle
cellule ospite
Si usa per il trattamento delle infezioni da herpes simplex -1 e -2, e herpes-zoster (che
hanno TK propria). Meno efficace su Epstein-Barr e citmegalovirus (che non hanno TK
propria)
E’ fosforilato dalla TK virale (Acyclo-GMP) e poi dalle kinasi cellulari ad acyclo-GDP e
acyclo-GTP
Quando è incorporato nel DNA al posto di dGTP agisce come terminatore
Attivo solo contro il virus in fase di replicazione ma non quando è in latenza nei gangli
Valaciclovir possiede maggiore biodisponibilità orale. Dopo essere ingerito viene
trasformato rapidamente in acyclovir
Ganciclovir: derivato della metilguanina.
E’ attivo contro CMV, inbisce la DNA polimerasi virale e blocca l’allungamento
della catena di DNA virale. Non agisce nelle infezioni latenti
Azidothymidine (AZT, Retrovir, Zidovudine )
Analogo della timidina. Fosforilato dagli enzimi cellulari. E’ incorporato nel DNA di
neosintesi al posto del dTTP e agisce come terminatore.
La RT di HIV è 100 volte più sensibile della DNA polimerasi cellulare. Primo farmaco
antivirale per trattamento infezione da HIV (1987). Varianti virali insorgono a causa di
mutazioni nella RT virale.
E’ attivo anche contro infezione da EBV e HBV
ANALOGHI DEI NUCLEOTIDI
nuova classe di farmaci – differisce dagli analoghi dei nucleosidi per la
presenza di un gruppo fosfato
Es. CIDOFOVIR
Inibisce la DNA polimerasi virale e blocca allungamento catena del DNA
Questo gruppo di farmaci persiste nelle cellule per lunghi periodi
aumentandone la loro potenza terapeutica
CIDOFOVIR
•
Approvato nel 1996 per il trattamento della retinite da CMV
•
Indicato in pazienti AIDS
•
Indicato per trattamento infezioni erpetiche resistenti ad aciclovir
•
Attivo contro poxvirus (incluso Virus del mollusco contagioso)
•
Attivo contro BK virus, adenovirus
•
Promettente per trattamento gastroenteriti da adenovirus in pazienti
immunocompromessi
•
Usato per trattamento PML (causata da JCV) in pazienti AIDS in aggiunta a
terapia HAART
•Usato per trattamento (Marzo 2007) di eczema
vaccinatum in un bambino di 2 anni immunodepresso
(effetto collaterale inusuale della vaccinazione antivaiolosa in cui virus vaccinico vivo presente nel
vaccino può essere trasmesso dall’individuo vaccinato
tramite contatto ad un altro individuo
immunocompromesso). Può essere fatale. Il paziente è
stato dimesso dopo 48 giorni di ricovero.
INIBITORI NON NUCLEOTIDICI della trascrittasi inversa di HIV
Per essere attivi non è necessaria fosforilazione e non competono con i nucleosidi
trifosfati
Lega RT di HIV e inattiva il sito catalico dell’enzima.
Nevirapina approvato per terapia anti-HIV nel 1996. Mutanti virali insorgono
rapidamente.
INIBITORI PROTEASI (proteasi di HIV)
HIV aspartil-proteasi è diversa da enzimi proteolitici della cellula ospite.
L’azione della proteasi di HIV è cruciale per l’infettività virale.
Gli inibitori delle proteasi:
•Saquinavir (Invirase, Fortonase)
•Ritonavir (Norvir)
•Indinavir (Crixivan)
•Nelfinavir (Viracept)
Sono analoghi del substrato (competizione con substrato).
Inibiscono proteasi virale provocando produzione di particelle virali non
infettive
Saquinavir (Hoffman-La Roche) (primo inbitore delle proteasi anti-HIV -1995).
Molto costoso e poco biodisponibile
Indinavir (1996) (Merk), Ritonavir (1996) (Abbott). Migliore biodisponibilità
Usati spesso in combinazione con altri farmaci antiretrovirali: HAART
Highly active anti-retroviral
therapies (HAART)
• Cocktail di 3 farmaci (anti-HIV)
Esempio: zidovudine (AZT) , lamivudine
(3TC) (entrmbi analoghi nucleosidici
inibitori RT) e Indinavir (inibitore proteasi)
Inibitori dell’integrasi di HIV
• Raltegravir (Isentress® , MK-0518)
Può essere usato come parte del regime HAART in pazienti
resistenti ad altri farmaci (es. inibitori proteasi)
Inibitori sintesi RNA
• Ribavirina (Virazole®, Virazid®,
Viramid®)
•Agisce come analogo della guanosina e inibisce la
formazione del 5’ cap nel mRNA virale
• Introduce mutazioni nell’RNA virale rendendolo
incapace di moltiplicarsi
Inibisce RNA polimerasi del virus Influenzale
Inibisce la produzione di virus della poliomelite
RSV (aerosol)
Lassa fever (intravena)
Inibitori sintesi RNA
• Neplanocin A (dihydropropyl adenine, Vidarabine)
Inibitore di S-adenosil-omocisteina-idrolasi (catalizza scissione
S-adenosil-omociteina (AdoHcy) a omocisteina e adenosina
– reazioni di transmetilazione), e del 5’ capping del mRNA
virale
Attivo contro poxvirus, paramixovirus, rabdovirus, filovirus,
bunyavirus, arena virus e reovirus.
Interferisce anche con replicazione HIV inibendo la
transattivazione di Tat
Inibitori sintesi proteica
• Fomivirsen (oligonucleotide antisenso, 21
nucleotidi fosforotioato, ISIS 2922,
Vitravene®)
Iniezioni intraoculari per trattamento retinite
CMV: ibrida con mRNA di CMV IE protein
2 e ne blocca traduzione)
Inibitori delle modificazioni
proteiche
• Zanamivir (CG 167, Relenza®)
• Inibitore della neuraminidasi del virus
Influenzale
ALTRI TIPI DI FARMACI ANTIVIRALI
Amantadina: amina sintetica originariamente generata per bloccare acidificazione
delle vescicole endocitiche, ma può agire anche sulla maturazione dei virus nel
trans-Golgi (anch’esso acido). Agisce sulla maturazione delle glicoproteine del
virus dell’influenza A (non B) per cui la progenie virale risulta poco infettiva
Rimantadina: derivato dell’amantadina. Stesso spettro di attività. Meno tossico
ALTRI TIPI DI FARMACI ANTIVIRALI
Foscarnet (acido fosfonoformico): analogo del pirofosfato inorganico. Inibitore
DNA polimerasi virale nel sito di legame con il pirofosfato.
Inibisce selettivamente la DNA polimerasi di molti virus erpetici (CMV, HSV,
Varicella-Zoster, EBV) e con minore intensità le DNA polimerasi virali di e le
trascrittasi inverse di HBV e dei retrovirus.
Inibitori del legame al recettore o
dell’uptake in vescicole
intracellulari
PRO 542 tetramero di CD4 (domini D1 e
D2) solubile fuso geneticamente a una
immunoglobulina (regione costante catena
pesante e leggera di IgG2 umana).
Alta affinità per gp120 di HIV
Inibitori del legame al recettore o
dell’ uptake in vescicole
intracelluari
• AMD-3100
Blocca l’interazione tra
CXCR4 e la regione V3
di gp120 di HIV
Inibitori della fusione di HIV con
membrana cellulare
(interagiscono con gp41)
• Enfuvirtide (Fuzeon)
• Peptide di 36 aminoacidi che corrisponde
ai residui 127-162 di gp41 e blocca i suoi
cambiamenti conformazionali.
• In trials clinici si è osservata riduzione di 2
log di plasma viremia
• Approvato nel 2003 ma dati recenti
indicano bassa biodisponibilità e
insorgenza di mutanti resistenti
Inibitori della fusione con
membrana cellulare
• RFI-641 (tossico e bassa biodisponibilità)
• BMS-433771 (in fase sperimentale)
• Inibiscono fusione di RSV con membrana
cellulare
INTERFERONI
Uso clinico degli interferoni
• IFN-alpha, IFN-beta
• IFN-gamma
Uso terapeutico
• Hepatite B (cronica)
• Hepatite C
• Herpes zoster
• Papilloma virus
• Rhinovirus (prophylactic only)
•
•
•
•
Lepromatous leprosy
Leshmaniasis
Toxoplasmosis
Chronic granulomatous
disease (CGD)
Uso interferoni per terapia tumori
Tumore
• Hairy cell leukemia
% di remissione parziale o
totole
90
• Chronic myelocytic leukemia
90
• T cell lymphoma
53
• Kaposi's sarcoma
42
• Endocrine pancreatic
neoplasms
30
• Non-Hodgkin's lymphomas
25-35
Effetti collaterali uso clinico IFN
• Febbre
• Malesessere
• Fatica
• Dolori muscolari
• Tossicità per reni, fegato, midollo osseo, cuore
Il trattamento con INF può essere utile in alcune infezioni virali gravi
(rabbia, febbre emorragica, encefalite erpetica) e in qualche altra infezione
virale persistente (epatite B, epatite C, papillomi laringei, condilomi genitali,
herpes-zoster in malati affetti da linfomi, infezioni da citomegalovirus in trapianti
renali).
INFα ricombinante è efficace nel controllo dell’infezione da virus dell’epatite C
(sebbene siano frequenti le recidive dopo sospensione del trattamento)
Effetti collaterali tossici