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Forame ovale pervio e coagulopatie
Quali correlazioni?
Gaetano Carolla
U.O. Medicina Interna ad Indirizzo Angiologico ed
Emocoagulativo
Ospedale Maggiore Parma
Prevalenza del forame ovale pervio
Soggetti normali 10-38%
Ictus ischemico criptogenetico 39-60%
(Studio PICSS Homma et al., Circulation 2002; Lechat et al., NEJM 1988;
Webster et al. Lancet 1988)
“Paradoxical embolism is usually a presumed diagnosis
incidental PFOS are common”
Criptogenetic Stroke with PFO
#
Paradoxical embolism
David et al,Curr Opin Cardiol 2008
Forale ovale pervio e coagulopatie
PFO 27% pz
Prevalenza e dimensioni simili in femmine e maschi
Prevalenza PFO declinava progressivamente con eta': dal 34% fino a 30
aa al 25% tra 30 e 80 al 20% sopra gli 80 aa
Tra i pz con PFO: dimensione media incrementava progressivamente con
eta': 3.4mm all'eta' di 10 aa, 5.8mm sopra i 90 aa (questo trend puo'
riflettere una selezione nelle dimensioni, dal momento che i difetti piu'
larghi rimangono pervi mentre i piu' piccoli tendono a chiudersi
spontaneamente)
Magen et al,Mayo Clin Proc 1984
Prevalenza PFO piu' alta in pz con ictus criptogenetico,
particolarmente in quelli sotto i 55 anni di eta', nei quali il PFO e'
piu' verosimilmente implicato dal punto di vita ezio-patogenetico
Circa il 40% degli ictus ischemici negli adulti sotto i 55 anni di eta'
sono criptogenetici
PFO-ASA study: studio prospettico
581pz con ictus criptogenetico (eta' media 42 anni):37% PFO,
9% +aneurisma setto interatriale (Lamy et al, Stroke 2002)
Criteri TOAST ictus criptogenetico:
Non attribuibile al alcuna causa,con iter diagnostico completo
secondo le linee guida vigenti, e non per l'esistenza di una
doppia eziologia, e devono preferibilmente essere soddisfatti
anche i criteri neuroradiologici, compatibili con l'attribuzione
dell'evento ischemico ad una genesi cardioembolica
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Probabilita' a priori di embolia paradossa nello stroke:
1) Hystory: sedentary period,Valsalva at onset, absence of
common stroke risk factors
2) Anatomy: atrial sept aneurysm, large PFO size
3) physiology: shunt at rest, many bubble cross on contrast
injection, spontaneous doppler flow
4) neuroimaging and laboratory testing: embolic stroke
topography, ipercoagulable state
Eventi ischemici cerebrali che giustificano l'avvio dell'iter
diagnostico PFO:
Defict neurologico focale acuto con durata dei sintomi<24 h o>24h
e TC o RMN cerebrale positiva per lesione cerebrale congrua
con i sintomi: le lesioni ischemiche dovrebbero avere le
caratteristiche radiologiche TOAST per cardioembolia
Deficit neurologico focale acuto con durata dei sntomi<24h o TC
RMN encefalo negativa (definizione TIA WHO: “improvvisa
comparsa di segni e/o sintomi riferibili a deficit focale o
cerebrale o visivo, attribuibile ad insufficiente apporto di
sangue,di durata <24h): in questa situazione indispensabile
diagnosi di neurologo con competenze vascolari
Trombofilia: predisposizione allo sviluppo di trombosi per
anomalie congenite o acquisite della coagulazione
Screening trombofilia: insieme di esami che servono per
valutare questa predisposizione
Definiamo utile un esame quando puo' modificare la nostra
condotta clinica
Transitori
Persistenti
Ereditari
Acquisiti
Misti o con ruolo
incerto
Deficit di AT III
Prot. C
Prot. S
FV Leiden
Protrombina
Eta'
Neoplasie
Ab antifosfolipidi
Storia di TEV
Iper Hcy
Elevati: F VIII
FIX
FXI
TAFI
Immobilizzazione
Chirurgia o traumi
maggiori
Gravidanza e
puerperio
APCR senza FV
Leiden
Contraccettivi orali
o terapia ormonale
sostitutiva
Esami di I° livello:
Antitrombina
Prot. C
Prot. S
Resistenza alla PC attivata (V Leiden)
Mut. G20210A (protrombina)
Omocisteinemia
Lupus anticagulant ricerca Ab antifosfolipidi, anticardiolipina, antibeta2GPI
Mutazione fattore V Leiden
-definizione:il fattore V e' uno dei peptidi coinvolti nella cascata
coagulativa del sangue
-cofattore fatt. X per attivare enzima protrombina a trombina, il
quale spezza la molecola di fibrinogeno a fibrina, che
polimerizza in una grossa rete, che compone la maggior parte di
un coagulo.
Il suo effetto procoagulante e' normalmente inibito dalla prot. C
attivata (anticoagulante naturale) che limita estensione coagulo
attraverso il taglio del fattore V attivato a livello di una molecola
di arginina rendendolo inattivo
Una variazione del gene (polimorfismo) comporta la sostituzione
dell'arginina con un altro aminoacido, la glutamina, l aquale
impdisce il taglio da part della prot. C attivata.
Variante genetica autosomica dominante
In Italia eterozigosi: 2-3%. Omozigosi 1:5000
Eterozigoti:rischio 8 volte superiore di sviluppare una TVP
Omozigoti: rischio pari ad 80 volte
Forame ovale e coagulopatie
Forame ovale e coaguloptie
Rischio favorito in presenza di altre condizioni predisponenti qali la
gravidanza, l'assunzione di contraccettivi orali (rischio
aumentato di 30 volte negli eterozigoti e di alcune centinaia
negli omozigoti), gli interventi chirurgici.
In gravidanza una condizione genetica di eterozigosi per il FV e'
considerata predisponente all'aborto spontaneo,alla eclampsia,
ai difetti placentari, alla sindrome HELLP (emolisi, elevazione
enzimi epatici, piastrinopenia).
Prevalenza alterazioni trombofiliche in pz con
trombosi venosa
Difetto AT
Prevalenza
Difetto AT III
1%
Difetto prot. C
3%
Difetto prot. S
1-2%
Mut. FV Leiden
15-20%
Mut. protrombina
6%
Iperomocisteinemia
10%
Aumento FVIII
25%
LAC
5%
Rischio relativo e prevalenza dei difetti trombofilici
Difetti trombofilici
RR
prevalenza(%)
FVL eterozigote
3-5
4
FVL omozigote
10
0.05
Mut. FII eterozigote
2-4
1.5
Mut. FV+FII
5
0.05
Deficit ATIII (tipo 1)
10-20
0.02
Deficit prot. C
5-15
0.3
Deficit prot. S
incerta
0.1
Prevalenza delle alterazioni trombofiliche nei pz
con trombosi venosa (2)
Eterozigosi per il fatt. V presente nel 18% OR 4.4
Eterozigosi per PT20210A presente nel 7% OR 2.8
Omozigosi per il V OR 11.4
Omozigosi per PT20210A OR 6.7
Doppia eterozigosi OR 3.4
La protrombina o fatt. II della coagulazione e' una proteina che
svolge un ruolo fondamentale nella cascata coagulativa in
quanto la sua attivazione in trombina porta alla trasformazione
del fibrinogeno in fibrina e quindi alla formazione del coagulo
Alterazioni nella struttura dei geni portano ad anomalie nel
funzionamento delle proteine da essi codificate.
Nel caso specifico il gene che codifica per tale proteina puo'
essere mutato in quanto presenta in posizione 20210 della sua
sequenza la guanina al posto dell'adenina
Tale mutazione e' associata ad elevati livelli di attivita' di
protrombina funzionale nel plasma che provocano
ipercoagulabilita' del sangue con aumentato rischio di
trombosi,specie di tipo venoso.
Tale mutazione puo' essere congenita, cioe' ereditata da uno o
entrambi i genitori
Eterozigosi 2-3% della popolazione generale, omozigosi forma
piu' rara
Diversi studi hanno evidenziato che i soggetti eterozigoti per la
mutazione del fattore II della coagulazione hanno un rischio
aumentato di 3-5volte di sviluppare una trombosi venosa
rispetto ai soggetti normali.
Soggetti eterozigoti: rschio aumentato di 5 volte per ictus
ischemico, di 5 volte per IMA in donne giovani e d 1,5 volte
per gli uomini,di 7 volte nei diabetici, di 10 volte per
trombosi vene cerebrali e di 149 volte in donne che
assumono contraccettivi orali.
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Condizione clinica associata alla predisposizione a trombosi
arteriose e venose, e ad aborti spontanei ricorrenti,caratterizzata
da piastrinopenia e presenza in circolo di particolari anticorpi
detti antifosfolipidi.
Puo ' insorgere in maniera isolata o affliggere pz con patologie
autoimmuni sistemiche (forma secondaria).E' ad esempio
piuttosto diffusa in pz con lupus eritematoso sistemico (circa 3050% dei casi)
Anticorpi antifosfolipidi: gruppo eterogeneo di anticorpi diretto
contro molecole cariche negativamente e verso combinazione di
fosfolipidi e proteine plasmatiche.
Tre classi: anticardiolipina, anti-beta2gliproteina I e lupus
anticoagulant. Il LAC agisce come inibitore della coagulazione
(allungamento del tempo di coagulazione nei test
emocoagulativi fosfolipidedipendenti), ma paradossalmente in
vivo favorisce uno spostamento dell'equilibrio coagulativo in
senso protrombotico
Prevalenza anticorpi antifosfolipidi nella popolazione sana:1-5%
maggiore prevalenza negli anziani
Non e' ancora chiaro se tali soggetti correlino con un maggiore
rischio di sviluppare eventi trombotici o complicanze della
gravidanza
Si ritiene comunque che il riscontro accidentale di anticorpi
antifosfolipidi a basso tipolo comporti un rischio minimo di
trombosi,mentre le probabilita' aumentano se tali anticorpi sono
presenti a titolo elevato.
E' noto che nei soggetti positivi agli aPL che hanno avuto
trombosi,il rischio di recidiva e' superiore a quello dei soggetti
negativi; lo stesso vale per gli aborti.
Altri studi: dal 50 al 70% dei pz con LES e positivita' aPL presenta
una sindrome trombotica durante un follow-up di 20 anni
Principale manifestazione di tipo arterioso: ictus ischemico, spesso
preceduto da TIA (altre volte infarto del miocardio, occlusione di
arterie viscerali o periferiche)
Principale manifestazione di tipo venoso: trombosi venosa
profonda (talvolta trombosi vene cerebrali, renali o epatiche o
embolia polmonare)
Trombosi venose associate a sindrome da aPL piu' frequenti e
meno gravi rispetto a quelle arteriose
Peculiari le complicanze della gravidanza:aborti spontanei
ricorenti, ritardi della crescita fetale,e parti prematuri riconducibili
a preeclampia e eclampsia severe, o a grave insufficienza
placentare
Diagnosi: almeno 1 criterio clinico e 1 laboratoristico,
indipendentemente dall'intervallo temporale esistente fra
l'evento clinico e il dato di laboratorio.
Trombosi vascolari
Positivita' ab anticardiolipina e antiB2GPI
in 2 o piu' occasioni a istanza di almento 6
settimane misurata con 1 test ELISA
standardizzato
Patologia ostetrica
Positivita' per LAC diagnosticata in
accordo ai criteri SSC-ISTH, in 2 o piu'
occasioni a distanza di almeno 6
settimane:
prolung. di almeno 1 test della
coagulazione fosfolip. dipendente (test
screening), evidenza di attivita' inibitoria
(test conferma). Esclusione altre
coagulopatie
Terapia sindrome APA
Nei pz con sindrome APA che vanno incontro a un episodio di
trombosi profilassi antitrombotica con le seguenti modalita':
-nei pz con un primo episodio di TVP/EP: INR target 2.5 e durata
almeno 6 mesi; lungo termine in caso di episodio spontaneo
-nei pz con prima trombosi arteriosa: considerare aspirina (325
mg/die) nei TIA e negli stroke non cardioembolici senza storia di
trombosi venosa; TAO con INR target 2.5 a lungo termine negli
altri casi
-nei pz con trombosi ricorrenti: INR target 2.5 a lungo termine
(target 3.5 o associazione TAO target 2.5+ASA se la recidiva e'
avvenuta in corso di TAO a INR target 2.5 ben condottA)
Proteina S (anticoagullante fisiologico della coagulazione):sintesi
patica vit. K dipendente, cofattore enzimatico prot. C attivata
nella degradazione proteolitica del fatt. V e VIII
Diminuzione livelli o alterata funzionalita': diminuzione
degradazione fatt. Va e fatt. VIII e quindi aumento eventi
trombotici
Tre tipi di deficit ereditario
Tipo: I diminuzione totale proteina S (deficit quantitativo)
Tipo: II livelli proteina S libera e totali sono normali (deficit
qualitativo)
Tipo: III diminuzione livelli prot. S libera e normali livelli prot. S
totali (deficit qualitativo)
Deficit acquisito: trattamento farmacologico con warfarin, terapia
ormonale sostitutiva,gravidanza, patologie epatiche, infezioni
croniche (HIV)
Prevalenza deficit parziale prot. S nella popolazione generale
0.16-0.21%
Associazione piu' controversa rispetto a deficit di proteina C
Proteina C
Sintesi epatica e vit. K dipendente
Cofattore prot. S
Principali bersagli: fatt. Va e fatt. VIII a
Stimola la fibrinolisi, proteggendo il t-PA dall'azione inibitrice del
PAI
La prot. C e' attivata in presenza di trombina, trombomodulina e
calcio, ed inattiva a sua volta il fatt. V e VIII
Deficit prot. C
Tipo1 sia funzionale che antigenico
Tipo 2 deficit solo funzionale (numerose varianti)
Acquisito: epatopatia, stato settico,CID, ARDS, alcuni
chemioterapici
Deficit prot. C
Rischio di trombosi venosa aumenta di 7 volte negli
eterozigoti
Porpora fulminans in omozigoti o doppi eterozigoti
Necrosi cutanea all'inizio della terapia con TAO
Deficit AT III
Sintesi epatica
Gene sul braccio lungo del cromosoma 1
Principali bersagli: trombina e fatt. Xa, ma anche fatt. IXa, XI a e
XIIa
Meccanismo d'azione: forma complessi irreversibili con le
molecole bersaglio. La presenza di eparina aumenta
notevolmente la velocita' di reazione
Rischio di trombosi venosa profonda piu' elevato rispetto ai deficit
di prot. C e S, soprattutto in gravidanza.
Forame ovale ervio e coagulopatie
Deficit ereditario (autosomico dominante nella gran parte dei casi)
Tipo I: carenza quantitativa dell'enzima
Tipo II: carenza difetto funzionale
Deficit acquisito: ridotta produzione in caso di cirrosi (o
insufficienza epatica cronica), perdita nella sindrome nefrosica,
elevato consumo in corso di TVP o TVS,embolia polmonare,
CID, dopo intervento chirurgico)
L'attivita' di AT III si riduce in presenza di aumentati livelli di
estrogeni (terapia contraccettiva, gravidanza)
Omocisteina:
Amminoacido essenziale
Derivato intermedio via metabolica metionina
Nel momento in cui viene attivato ad S-adenosil-metionina cede
dei gruppi metili ad una serie di riceventi, tra cui creatina, ormoni
steroidei,basi puriniche di RNA e DNA, venendo trasformato in
omocisteina.
Cause di iperomocisteinemia:
Errori congeniti metabolismo in particolare allo stato omozigote
1) Deficit di cistationin beta sintasi
2)deficit di 5-10 metilentetraidrofolatoreduttasi (MHTFR) (gene
braccio corto cromosoma 1). Molto frequente (genotipo
omozigotico 8-15% popolazione,fino al 65% nel genotipo
eterozigote. Questa mutazione emerge come fattore di rischio
cardiovascolare SOLO in soggetti con baso status di folati.
3)deficit di metionin-sintetasi, da deficit di vit. B12
Condizioni patologiche:
-psoriasi
-tumori
-metotrexate,ossido nitroso, anticonvulsivanti che interferiscono
con il metabolismo dei folati, contraccettivi orali (inrerferenza
con aminoacidi solforati)
Meccanismo d'azione lesivo:
-azione diretta sull'endotelio e sulla parete vasale con marcato
effetto aterogeno
-azione sulle piastrine, con aumento della adesivita' e
aggregabilita' piastrinica
-azione sui fattori della coagulazione e sulle lipoproteine (riduzione
attivita' AT III,riduzione attivazione prot. C, attivazione fatt. VII,
riduzione attivita' PTA, ossidazione delle LDL)
Fattore di rischio cardiovascolare:
Aumento concentrazione pasmatica omocisteina a digiuno in
metanalisi 27 studi (199%) associato ad incremento rischio IMA
Danno e rischio vascolare graduali e continui e non esiste quindi
cut-off discriminante rischio-non rischio
Rischio di ictus 2.5 volte il normale e di 7 volte il normale di
arteriopatie periferiche
Rischio aumentato di 2.6 volte il normale di trombosi venosa agli
arti (soprattutto in persone giovani, di eta'<40aa,donne)
Terapia: apporto di almeno 0.4mg/die folato (meglio 1-2mg/die per
os); se non sufficiente vit. B6(10-25mg/die) e vit. B12 (1 mg/die)
Elevati livelli fattore VIII
Importante cofattore nell'attivazione del fattore X dal complesso
tenasi
Elevati livelli di fattore VIII sono potenzialmente protrombotici ,
aumentando la stabilita' del complesso tenasi o conferendo una
relativa resistenza alla degradazione da parte di APC
Leiden Thrombophilia Study: aumentati livelli di fattore VIII sono
associati a trombosi venosa
Livelli fattore VIII dipendenti da gruppo sanguigno: riscontrati
claster familiari di elevat livelli di fattore VIII, presumibile
associazione genetica (meccanismi?)
Higher prevalence of prot. C deficiency among 25 patients with
PFO compared with 195 without PFO
(Di Tullio, Circulation 1994)
Mut. gene protrombina e fatt. V Leiden:
125 pz con stroke di cui 36 pz con PFO, 149 controlli: maggiore
prevalenza nei pz con PFO della mut. eterozigote del fatt. II (4
vs 1) (Pezzini, Stroke 2003)
Fatt II but not fatt V Leiden is a risk factor in patients with PFO and
otherwise unexplained cerebral ischemia (Lichy, Cerebrovasc
Disease 2003)
-Prevalence of subject carrying at least 1 prothrombotic genotype
was higher in the group of PFO patients (mut. II e fatt. V
Leiden)(Botto, Stroke 2007)
Pezzini et al. Stroke 2003
.
Pezzini et al., Stroke 2003
Botto et al., Stroke 2007
Mutazione del gene G20210A della protrombina e fatt. V Leiden:
-distribuzione uguale nei pz con stroke e PFO+ e PFO- del fatt. V
Leiden e della mut. del fatt. II (Florez J Cerebrovascular Disease
2003; Nabavi J Neurol Sci 1998)
-57 pz con PFO e 104 controlli:associazione di mut. Fatt. V Leiden
e prot. C ed embolia paradossa non statisticamente significativa
(Karttunen Blood Coagul Fybrinolys 2003)
Trombofilia e PFO
-Studio Yamis (The Young Adult Myocardial Infarction and
Ischaemic Stroke): thrombophilia was non significantly
associated with ischaemic stroke in pz with PFO (Sastry, J Am
Coll Card 2006)
-Anticorpi antifosfolipidi, iperomocisteinemia e disfibrinogenemia
associati a PFO 34 pz (Dodge Catheter Cardiovasc Inter 2004)
-Associazione PFO e trombofilia aumenta il rischio di recidive
prechiusura (valutazione restrospettica), ma non influisce sul
rischio di recidive post-chiusura (Donti, Am J Cardiology 2004)
Yamis Study, JACC 2006
I pz con pervieta' del forame ovale e trombofilia possono avere un
aumentato rischio di eventi ischemici cerebrali.
72 pz consecutivi (eta' media 42+/-13 anni) sottoposti a chiusura
transcatetere del PFO a causa di ictus ischemico (51%) o TIA
(49%).
Alterazioni trombofiliche in 20 pz (28%).
Shunt di ampie dimensioni dx/sx in 44 pz (61%) e aneurisma del
setto interatriale in 39 pz (54%)
(from Giardini A et al, Am J Cardiol 2004; 94: 1015)
Dopo il primo evento,18 dei 20 pz con stato trombofilico,
ricevevano una tp anticoagulante orale.
Prima della chiusura, i pz con alterazioni trombofiliche avevano
anche piu' alta percentuale di ricorrenze rispetto a quelli che
non l'avevano (p<0.001), nonostante un simile follow-up
(p=0.14) e indipendentemente dall'entita' dello shunt (p=0.59),
della presenza di aneurisma del setto interatriale (p=0.98) e
della prevalenza di fattori di rischio cardiovascolari (p=0.44).
(from Giardini A et al, Am J Cardiol 2004; 94: 1015)
Forame ovale pervio ecoagulopatie
La procedura effettuata con successo in tutti i pz.
5 pz (8%) con shunt residuo a 6 mesi.
A 20+/-11 mesi dopo la chiusura, 3 eventi ricorrenti (4%) e la
frequenza di recidive simile in chi aveva o non aveva alterazioni
trombofiliche (p=0.25).
In pz con ictus criptogenetico, l'associazione PFO+trombofilia
aumenta significativamente il rischio di recidive.
La chiusura del PFO e' efficace nel prevenire le recidive in chi e'
pz con trombofilia.
Ictus PFO e TVP
Nei pz con stroke criptogenetico e PFO e' stata riscontrata una
TVP clinicamente evidente soltanto nel 14% dei pz ma una
flebografia ha riscontrato TVP pelviche nel 57% dei pz
(Stollberger Ann Int Med 1993)
Pelvis Study (Paradoxical emboli from large veins in ischaemic
stroke): nei pz con stroke criptogenetico e' stata riscontrata con
piu' frequenza rispetto ai pz con stroke di origine determinata
(20% vs 4%)
(Cramer Stroke, 2004)
Ictus forame ovale e neoplasie
Non e' stata evidenziata una associazione tra neoplasie, stroke e
PFO
Studio retrospettico su 1274 pz con stroke:”The frequency of
ischaemic stroke in tumor patient is similar to that in non cancer
population”
Stefan J Neurooncol 2009
Sospetto PFO casistica U. O. Angiologia e Mal.
Coagulazione “Golinelli” Bologna:
-periodo settembre 2003-febbraio 2009
-690 pz (388M,302F), eta' media 46 anni (ds 13)
-screening per PFO con doppler transcranico
-indagini per trombofilia in 302 pz
Patologia
PFO
Si'
Ischemia
crebrale
No
Totale
185
(50.5%)
181
366
Emicrania con
aura
64
(67%)
32
96
altro
60
(28%)
154
214
totale
309
367
676
Indagini per trombofilia
pT,pTT,fibrinogeno,AT III
Anticorpi antiB2GPI
Prot. C,prot. S
Dosaggio omocisteina
APCR
ed eventuale mut. MHTFR
Mut. FVL (se APCR alterata)
Mut. Protrombina
Fatt. VIII (dosaggio cromogenico)
LAC
Anticorpi anticardiolipina
Casistica Ist. Golinelli
Ischemia cerebrale
Trombofilia
PFO
Si'
No
Totale
Si'
39
(33%)
81
120
No
42
(43%)
66
98
Totale
81
147
218
Casistica Ist. Golinelli
Ischemia cerebrale
Aumento fatt. VIII 10
Iperomocisteinemia 32
Antifosfolipidi 16
Mut. Protrombina 18
Mut. FVL 12
Riduz. Prot. S 2
Piastrinosi 1
2 alterazioni 8 pz
3 alterazioni 3 pz
Aumento fatt. VIII 10 pz
Iperomocisteinemia 32 pz
Antifosfolipidi 16 pz
Mutazione protrombina 18 pz
Mutazione fatt. V Leiden 12 pz
Riduzione prot. S 2 pz
Piastrinosi 1 pz
2 alterazioni 8 pz
3 alterazioni 3 pz
Probabilita' a priori di embolia paradossa nello stroke:
1) hystory: sedentary period, Valsalva at onset, absence of
common stroke risk factors
2) anatomy: atrial septal aneurysm, large PFO size
3) physiology: shunt at rest, many bubbles cross on contrast
injection, spontaneous doppler flow
4) neuroimaging and laboratory testing: embolic stroke topografy,
hypercoagulable state
David et al,Curr Opin Cardiol 2008
Eziopatogenesi dell'embolia paradossa:
1) embolizzazione paradossa dal sistema venoso periferico
(Ranoux, Stroke 2003)
2) embolizzazione da trombi che si formano all'interno del
setto atriale (Silver, Arch Pathol Lab Med 1978)
3) formazione di trombi come risultato di un'aritmia atriale
transitoria (Berthet, Storke 2000)
Ictus PFO e TVP:
Nei pz con stroke criptogenetico e PFO e' stata riscontrata una
TVP clinicamente soltanto nel 14% dei pz ma una flebografia ha
riscontrato TVP pelviche nel 57% (Stollberger, Ann Int Med
1993)
PELVIS Study (Paradoxical Emboli From Large Veins in Ischemic
Stroke): nei pz con stroke criptogenetico e' stata riscontrata con
piu' frequenza una TVP pelvica rispetto ai pz con stroke di
origine determinata (20% vs 4%)
Cramer, Stroke 2004
Ictus neoplasie e PFO:
Non e' stata evidenziata una associazione tra stroke e neoplasie e
neoplasie e PFO
Studio retrospettico su 1274 pz con stroke:”the frequency of
ischemic stroke in cancer population is similar to that in
non cancer poplulation”
Stefan,J neuroncol 2009
Quali sono i pz in cui richiediamo lo screening:
Soggetti sintomatici per patologia trombotica:
-con uno o piu' eventi di TEV idiopatico
-comparsa dell'evento in eta' giovanile (<50aa)
-con trombosi venose superficiali recidivanti su vena sana
-trombosi in sedi non usuali
Soggetti asintomatici con familiarita' positiva per eventi
tromboembolici ricorrenti
Familiari di I° grado di soggetti portatori di trombofilia
eredofamiliare
Necrosi cutanea indotta da anticoagulanti orali
Porpora fulminante neonatale
Donne con pregressa patologia della gravidanza
-aborti ricorrenti
-morte endouterina fetale
-ritardo di crescita fetale
-preeclampsia,HELLP syndrome,abruptio placentae
Qual'e' il valore aggiunto della trombofilia nella terapia del TEV?
Fase iniziale: tp anticoagulante per almeno 3 mesi.
La presenza di trombofilia non modifica il trattamento
Fase secondaria: prevenzione delle recidive
La tp anticoagulante riduce il rischio di recidiva del 90%, ma
comporta un rischio di emorragia maggiore di 1-2%/anno
Occorre pertanto discriminare i pz che potrebbero sospendere il
trattamento
Valutazione del rischio di ricorrenza individuale
(stratificazione di pz a basso/alto rischio)
Fattori da valutare
Tipo di evento idiopatico vs provocato
Sede della trombosi prossimale vs distale
TEV non provocato vs non provocato:
Rischio di recidiva
Non provocato: 1 anno 10%; 5 anni 30%
Provocato: basso rischio di recidiva, breve periodo di TAO
Prandoni Haematologica 2007
Sede della TVP: rischio di recidiva
TVP distali: basso rischio incidenza per anno 2% (DOTAVK)
Durata breve del trattamento
Eichinger SJ Thromb Haemost 2009
Rischio di TEV nei familiari
(Rossi, Thrombosis and Haemostasis 2011)
Rossi et al, Thromb and Haemost 2011
Familiari asintomatici con trombofilia rischio TEV:
Se nel probando la diagnosi e' stata fatta in seguito a TEV il rischio
nei familiari portatori dell'alterazione e' stimata a:
1.6/1000 individui all'anno
Se probando senza TEV:
0.6/1000 individui all'anno
Rischio aumentato di 9 volte in soggetti con deficit di AT e 5.5 volte
in soggetti con difetti multipli
La maggior parte degli eventi registrati nello studio era secondaria
ad eventi transitori
Nei pz in cui potremmo sospendere
l'anticoagulazione, la presenza di
un'alterazione trombofilica puo' aumentare il
rischio di recidiva?
E quindi modificare la nostra gestione?
Thrombophilia is non associated with risk of VTE
recurrence
(Christiansen et al, JAMA 2005; N 474 HR 1.3)
Thrombophilia defects are non associated with a
higher risk of recurrent VTE (Kearon et al, Blood
2008)
Trombofilia e rischio di recidiva
Trombofilia e rischio di recidiva
Prevalence of thrombophilia and relatives risk
estimates for various clinical manifestations
S. Middeldorp Hematology Am Soc Hematol 2011
Rischio di recidiva in difetti combinati o omozigoti
Rischio>4 in omozigoti di FV Leiden
(Lindmarker Tand H 1999) RR 2.65 (Segal, Jama 2009)
Segnalate piu' frequenti recidive in difetti combinati FV+FII RR 2.6
(De Stefano,NEJM 1999)
Sono pero' condizioni rare=<3% dei casi con I° TEV
Palareti et al, circulation 2003
Foram ovale pervio e coagulopatie
E' ancora utile lo screening trombofilia in soggetti con I° TEV
idiopatico?
La bassa incidenza di alterazioni trombofiliche nelle recidive
ha indotto molti clinici a considerare lo screening di scarsa
utilita' in questi pz con un rapporto costo/efficacia non
giustificato.
Tuttavia la presenza o l'assenza di un'alterazione trombofilica
puo' contribuire alla valutazione totale del rischio
individuale del pz (eta', sesso, obesita',presenza di
varici,presentazione dell'evento) ed essere d'aiuto nella
decisione di proseguire o sospendere l'anticoagulante orale
Forame oval pervio e coagulopatie
La possibilita' di individuare nei familiari la presenza di
un'alterazione trombofilica puo' consentire in questi soggetti di
attuare misure di profilassi nelle condizioni a rischio tali da
ridurre l'incidenza di eventi tromboembolici anche in quelle
situazioni che normalmente non lo richiederebbero,cio' e' vero
soprattutto se il probando con TEV,la storia familiare da sola
puo' non essere sufficiente
TEV e gravidanza
Nelle donne gravide l'embolia polmonare rappresenta la prima
causa di morte
Le donne gravide hanno un rischio di TEV 5 volte superiore
rispetto a donne non gravide di pari eta'
Rischio ancora piu' alto nel puerperio con una maggiore incidenza
di embolia polmonare
Trombofilia e patologia della gravidanza
Trombofilia e patologia della gravidanza
Screening trombofilia e patologia della gravidanza
Il rischio assoluto di TEV in relazione alla presenza di trombofilia e'
basso, stimato 0.8% e non giutifica uno screening di massa
La presenza di un'altrazione trombofilica e' da ricercare in donne
con precedente TEV e in quelle con storia familiare positiva per
TEV o con presenza di alterazione trombofilica
Estroprogestinici e trombofilia
Incidenza stimata in donne giovani<40aa: TVP 2:10000/anno,
decessi per TEP 2:100000/anno
Il contraccettivo orale aumenta il rischio relativo di 4 volte
LA presenza di alterazione trombofilica aumenta il rischio relativo
in misura variabile
FVL 15.6
Doppia eterozigosi 7.8
Deficit di AT 12.6
(O.WU Thromb Haemost 2008)
Deficit prot. C 6.3
Il rischio assoluto e' comunque basso
Deficit prot S 4.8
pari a 1.5-4.8 eventix1000 donne/anno per il FVL
Contraccettivi orali e rischio di TEV
Lo screening trombofilia “generalizzato” per la prevenzione del
TEV prima della prescrizione del contraccettivo orale presntqa
un alto costo eonomico e una bassa efficiacia di prevenzione
del TEV
Uno screening trombofilia negatio potrebbe comunque generare
una falsa sicurezza
Uno screening trombofilia positivo puo' avere riperussioni
psicologiche negative sulla donna e indurre all'uso di mtodi
contraccettivi alternativi meno efficaci con amento gravidanze
indesiderate
Lo screening puo' essere indicato in presenza di storia familiare
positiva per TEV, con altrazione trombofilica documentata,in
assenza di questa perde di efficacia
Alla donna con trombofilia occorre spiegare che
Il rischio non e' uguale per tutte le trombofilie
Il rischio non e' uguale per tutte le donne, fattori individuali
possono aumentar il rischio (sedentarieta', obesita')
Il rischio non e' uguale per tutti gli estroprogestinici
Il rischio non e' uguale per le diverse vie di somministrazione
Il rischio non e' sempre uguale aumenta in presenza di fattori di
rischio (immobilizzazione prolungata, interventi chirurgici)
Il rischio non e' sempre uguale nel tempo e' piu' alto nei primi 3-6
mesi
Indagini per trombofilia:chi indagare?
(Consensus Siset, 2004)
Soggetti con storia documentata di TEV o TFS (consenso 1 in
assenza di neoplasia o di chirurgia ad alto rischio) o di
patologia gravidica (consenso 1)
Soggetti con storia documentata di trombosi arteriosa
(limitatamente al dosaggio omocisteina basale e alla
ricerca LAC/ACA (consenso 2)
Indagini per trombofilia:chi indagare?
(Consensus Siset;2004)
-familiari di primo grado di soggetti diagnosticati portatori di
tormbofilia ereditaria (consenso 1 in caso di familiari di soggetti
sintomatici)
-donne asintomatiche con storia familiare positiva per TEV
ricorrenti prima della prescrizione di estroprogestinici o di
trattamento sostitutivo ormonale o prima della programmazione
della prima gravidanza (senza la ricerca di LAC/ANA) (consenso
1)
Forame ovale pervio e coaulopatie
Pz con evento ischemico cerebrale/sistemico criptogenetico
Nei pz di eta' inferiore/uguale a 55 aa con diagnosi di evento
ischemico cerebrale e/o sistemico criptogenetico, e' giustificato
l'avvio dell'iter diagnostico
Nei pz di eta'>55aa e diagnosi di evento ischemico cerebrale e/o
sistemico criptogenetico, l'avvio dell'iter diagnostico dovra' esser
valutato caso per caso (pz alto rischio cardiovascolare
preferibilmente esclusi)
Diagnosi di evento ischemico cerebrale criptogenetico formulata
da un neurologo, preferibilmente con competenze vascolari, se
disponibile
Pz asintomatici
Riscontro occasionale di ASA o piccolo shunt a livello della fossa
ovale non giustifica l'avvio dell'iter diagnostico finalizzato a
quantizzare l'entita' dello shunt dx/sx e l'anatomia del FOP, ne'
l'esecuzione di RMN/TC cerebrale per ricerca di lesioni
asintomatiche
Riscontro occasionale lesioni aspecifiche sostanza bianca alla
RMN cerebrale,non giustifica l'avvio dell'iter diagnostico
Riscontro occasionale forame ovale pervio e/o ASA, sulla base
delle attuali conoscenze, non costituisce fattore di rischio per
eventi ischemici cerebrali e/o sistemici durante la gravidanza
Pz emicranici
Nei pz emicranici con o senza aura, in assenza di sintomatologia
neurologica focale di verosimile genesi vascolare, non e'
giustificato l'avvio dell'iter diagnostico, anche in presenza di
piccole lesioni multiple della sostanza bianca alla RM cerebrale
Nei pz emicranici e' giustificato l'avvio dell'iter diagnostico, solo in
presenza di evento ischemico cerebrale criptogenetico o ictus
emicranico
Subacquei
Lo svolgimento di attivita' subacquea di per se non giustifica l'avvio
dell'iter diagnostico
In caso di episodi ripetuti di incidente/infortunio da
decompressione “immeritato”, e' giustificata la ricerca di shunt
dx-sx e del substrato anatomico che lo sottende
Immeritato: incidente occorso nonostante la procedura di
decompressione sia stata entro i limiti attualmente accettati e
qualora coesistano<3 fattori di rischio seguenti: immersioni
ripetitive sia entro 24h che per piu' giorni ripetitivi; profondita'
massima>30m, intervallo si superficie tra 2 immersioni
successive<2h; sforzo fisico eseguito durante o dopo
immersione, sesnsazione disagio per il freddo, alcool o droghe,
disidratazione (Ht>47)
Indagini diagnostiche I livello
Nei pz di eta' </= a 55 aa (o>55aa sulla base del giudizio del
clinico) e diagnosi di evento ischemico cerebrale e/o sistemico
criptogenetico l'esecuzione di screening per trombofilia
congenita o acquisita non e' indicato di routine
La valutazione diagnostica di routine del pz con storia di evento
ischemico criptogenetico, dovrebbre comprendere solamente la
ricerca di situazioni che possano influenzare il tipo di
trattamento: LAC, anticorpi antifosfolipidi, omocisteina
In caso di storia personale o familiare di TVP/EP o TVS recidivanti
(con esclusione di varicoflebiti),e' invece indicata l'esecuzione di
screening per trombofilia
Indagini diagnostiche di II livello
Nei pz con shunt dx/sx>10 bolle al TDC, e' indicata l'esecuzione
dell'ecocardiografia transesofagea
Nei subacquei con attivita' di tipo lavorativo o anche di tipo
ricreativo non passbili di musire restrittive (istruttori, subacquei
che non intendano sospendere o limitare l'attivita') e shunt dx/sx
di entita' almeno moderata (DTC ltre 10 bolle in condizioni
basali/stimolazione o emogasanalisi con pressione parziale
dell'ossigeno in arteria inferiore a valore normale per eta'), e'
indicata l'esecuzione di ecocardiografia transesofagea.
Terapia
Pz con primo evento ischemico cerebrale/sistemico criptogenetico:
Nei pz di qualsiasi eta' che vanno incontro ad un primo evento
ischemico e' indicata come prima tp quella antiaggregante
Nei pz di eta' inferiore o uguale a 55 aa che presentano uno o piu'
fattori di rischio anatomo/clinici e vanno incontro ad un primo
evento ischemico e' possibile il trattamento di chisurua
trascatetere del forame ovale come alternativa alla tp medica
Fattori di rischio anatomici:
a) ASA; b) shnt dx/sx ampio sopprattutto basale; c) diametro
FOP>4mm; d) lunghezza FOP>10mm; e)valvoladi Eustachio
ridondante o rete di Chiari; lesione ischemica cerebrale alla
TC/RM compatibile con cardioembolia (criteri TOAST)
Fattori di rischio clinici:
a) lesioni multiple alla TC o RM con caratteristiche
cardioemboliche; b) eventi clinici ricorrenti; c) evento associato
a manovra di Valsalva; d)viaggio prolungato recent o
immobilizzazione; e) evento ischemico al risveglio (spcie se
associato a OSAS); f) storia di TVP o EP; g) TVP/EP e embolia
sistemica simultanee
Pz con secondo evento ischemico
In prima istanza nuovo work-up diagnostico
Nei pz di eta' inferiore/uguale a 55 aa (o >55aa a giudizio clinico),
recidiva verificatasi in corso di tp antiaggregante, nuovo work-up
diagnostico negativo e shnt dx/sx>10 bolle al DTC, e'
proponibile trattamento di chiusura transcatetere come
alternativa alla terapia anticoagulante cronica, che
generalmente viene consigliata in questi casi ( pur in assenza di
evidenze certe superiorita' TAO vs antiaggregante)
Nei pz di eta' inferiore/uguale 55 aa (o >55aa a guiudizio clinico),
recidiva di evento ischemico verificatasi in corso di terapia
anticoagulante ben condotta (INR 2-3), nuovo work-up
diagnostico negativo e shunt dx/sx>10 bolle al TDC, e' indicato
trattamento chiusura transcatetetere
Pz con storia di trombosi venosa profonda e/o embolia
polmonare
Nei pz con storia di TVP e/o TEP idiopatica, in presenza o meno di
trombofilia, qualora il clinico ritenga indicata una terapia
anticoagulante cronica, non e' vi e' indicazione a chiusura
transcatetere
Pz con positivita' ai LAC o sindrome APA
Nei pz con positivita' dei LAC o sindroma APA che abbiano
presentato uno o piu episodi di ischemia cerebrale/sistemica
anche in assenza di storia di TVP/EP, qualora il clinico ritenga
indicata una terapia anticoagulante cronica, non vi e' indicazione
a chiusura transcatetere.
Iter diagnostico terapeutico nei pz con ictus cerebrale e sospetto
PFO
a) chi esaminare:
tutti i soggetti con ischemia cerebrale prima dei 55 aa, se non vi
sono altre cause evidenti
b)quali esami effettuare:
Primo filtro:TDC criterio di positivita' >10HITS
Tutti i soggetti con TDC positivo: ecocardio TEE
studio completo per trombofilia
Forame ovale ervio e coagulopatie
c)Come trattare (prima di eventuale chiusura PFO)
-coumadin se dimostrata trombofilia, aneurisma setto interatriale, o
recidive in corso di tp antiaggregante
-ASA (70-160 mg/die) negli altri casi
d) Chi sottoporre a chiusura del PFO?
d1-chiusura transncatetere come prima scelta
Storia clinica di tromboembolismo venoso
Recidiva durante TAO, o controindicazioni alla TAO
Concomitanza tra evento ischemico e manovra di Valsalva
d2-chiusura transcatetere come alternativa alla TAO
Aneurisma del setto inteatriale associato aPFO
Trombofilia congenita o acquisita
Eventi ischemici multipli (specie se recidive in corso di tp
antiaggregante)
Shunt dx-sx ampio (TDC:>10HITS basali o >25HITS dopo
Valsalva)
Come trattare dopo chiusura del PFO
Soggetti con trombofilia congenita o acquisita
Coumadin per 6 mesi, ASA per altri 6 mesi
Negli altri casi doppio antiaggregante
(ASA+ticlopidina) per 3 mesi, ASA per altri 9 mesi
Follow-up
Tutti i soggetti con TDC positivo-indipendentemente dal
trattamento effettuato-vengono contattati dopo 3,6,12 mesi,
quindi annualmente
I soggetti sottoposti a chiusura del PFO:eco TEE+PDC a i mese
Raccomandazioni da SPREAD
a) Antiaggreganti piastrinici:
PFO isolato, primo evento tromboembolico,non evidenza di TVP
b) TAO:
PFO isolato,pregressi eventi tromboembolici,assenza di eziologie
alternative,alterazioni trombofiliche
c) Chiusura transcatetere
pz<45aa,ampio shunt dx-sx,ASA,criteri positivi per embolia
paradossa,eventi cerebrali multipli,recidive in corso di TAO,
controindicazioni alla TAO
Conclusioni (1)
Rischio di recidiva ischemica significativamente aumentato
nei pz con PFO e trombofilia, specie se>di 1 difetto
trombofilico
In tutti i pz con primo episodio di ischemia cerebrale ed
eta'<55aa va eseguito screening completo per trombofilia
Conclusioni (2)
Per lo screning della trombofilia congenita o acquisita vanno
eseguite in tutti i pz le seguenti indagini:
a) LAC
b) Ab atifosfolipidi (anticardiolipina e anti-beta2gliproteina1)
-c) Omocisteina
-d) markers tumorali a giudizio del clinico:
Uomini: CEA, alfa1 feto/proteina, CA 19-9,PSA, CYFRA, betaHCG, NSE
Donne: CEA; alfa 1feto/proteina, CA 125, CA 15-3, CA 199,CYFRA,NSE
Conclusioni (3)
In caso di storia personale o familiare di TVP/EP o TVS
recidivanti (con esclusione delle varicoflebiti) aggiungere
alle indagini precedenti la seguente lista dei test da
eseguire a distanza di almeno 1 mese dall'evento acuto:
a) dosaggio dell'antitrombina
b) dosaggio della prot. C (non testare se terapia
anticoagulante con cumarinici in corso)
c) dosaggio della prot. S (non testare se terapia
anticoagulante con cumarinici in corso)
d)rierca mutazione G20210A protrombina (fatt. II)
e) ricerca mutazione fatt. V Leiden

- FiasParma

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