da un anticorpo diretto al gm-csf speranze per un approccio

DA UN ANTICORPO DIRETTO AL GM-CSF
SPERANZE PER UN APPROCCIO TERAPEUTICO
INNOVATIVO DELLA SM
13 giugno 2015
È stato condotto uno studio multicentrico internazionale di fase 1b – i cui risultati sono stati
pubblicati online su Neurology: Neuroimmunology and Neuroinflammation - per determinare la
sicurezza, la farmacocinetica (PK) e l'immunogenicità dell’anticorpo monoclonale ricombinante
umano MOR103 diretto al fattore di crescita dei granulociti e dei macrofagi (GM-CSF) in pazienti
affetti da sclerosi multipla (SM) con attività clinica o RM. L’MOR103 è risultato generalmente ben
tollerato in pazienti con SM recidivante remittente (SMRR) o secondariamente progressiva (SMSP)
e non è stata riscontrata alcuna evidenza di immunogenicità.
«Nell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), un modello di SM ampiamente utilizzato, il
GM-CSF è necessario per l'induzione e il mantenimento della malattia» spiegano gli autori, guidati
da Cris S. Constantinescu, della Divisione di Neuroscienze Cliniche dell’Università di Nottingham
(UK). «Topi GM-CSF -/- sono resistenti all’EAE e un trattamento con anticorpi anti-GM-CSF in
topi wild-type impedisce l’insorgenza della malattia clinica, oltre a migliorare il punteggio della
patologia, quando somministrato a scopo terapeutico»
«È stato osservato che il GM-CSF prodotto da cellule T autoimmuni favorisce una funzione non
ridondante nella fase effettrice dell’EAE» proseguono i ricercatori. «Inoltre il GM-CSF è richiesto
per il reclutamento di cellule mieloidi periferiche nel sistema nervoso centrale (SNC). Di
conseguenza, anticorpi neutralizzanti diretti contro il GM-CSF potrebbero fornire un nuovo
approccio terapeutico alla SM».
«MOR103 è un’immunoglobulina umana (Ig) ricombinante ad alta affinità che blocca l'interazione
del GM-CSF con il suo recettore impedendo in tal modo la successiva trasduzione del segnale»
continuano Constantinescu e colleghi. «MOR103 è una IgG1 umana e, come per le altre IgG, ci si
aspetterebbe che attraversi solo a bassi livelli la barriera emato-encefalica. Tuttavia, quest’ultima
viene danneggiata dalle lesioni della SM, potendo condurre a una maggiore penetrazione delle
IgG».
Sulla base dei dati EAE – notano ancora gli autori - vi sono evidenze del fatto che il GM-CSF
svolga un ruolo sia a livello centrale (per esempio la produzione di cellule T encefalitogene che
infiltrano il SNC) sia a livello periferico (mobilizzazione nel midollo osseo e reclutamento di cellule
mieloidi periferiche verso il SNC). In ogni caso, nel modello di EAE, gli anticorpi monoclonali
anti-GM-CSF migliorano la condizione della malattia anche in mancanza di una chiara
delimitazione di un’azione centrale rispetto a una periferica del GM-CSF». Da notare, ancora, i
risultati positivi ottenuti relativi a tollerabilità ed efficacia in pazienti con artrite reumatoide che
indicano le potenzialità di MOR103 nel trattamento di malattie autoimmuni.
Nell’attuale studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 1b a dosi scalari
della durata di 20 settimane, soggetti adulti con SMRR o SMSP hanno ricevuto un'infusione IV di
placebo (n = 6) o MOR103 alla dose di 0,5 (n = 8), 1,0 (n = 8), o 2,0 (n = 9) mg/kg ogni 2 settimane
per 10 settimane. I pazienti dovevano avere al basale =/>10 lesioni gadolinio captanti alla RM
pesata in T1. L'obiettivo primario era rappresentato dalla sicurezza.
La maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAEs) sono stati di entità da
lieve a moderata. Il più frequente è risultato la nasofaringite. Le differenze tra gruppi nei numeri dei
TEAE sono apparsi piccoli. Non ci sono state interruzioni del trial correlate a TEAE né reazioni
correlate all'infusione né decessi. Nove pazienti hanno manifestato riacutizzazioni della SM: 3
pazienti nel gruppo placebo, 5 in quello 0,5 mg/kg, 1 in quello 1,0 mg/kg e 0 in quello 2,0 mg/kg di
MOR103.
Poche lesioni gadolinio-captanti in T1 e/o lesioni di nuova comparsa o più estese lesioni in T2,
indicative di infiammazione, sono state osservate in tutti i gruppi di trattamento. Non sono state
invece osservate variazioni significative in altre valutazioni cliniche o misurazioni laboratoristiche
di laboratorio e non sono stati rilevati anticorpi anti-MOR103. Valutazioni di PK hanno evidenziato
una linearità della dose con ridotto o assente accumulo di farmaco nel corso del tempo.
«Il trial dimostra che MOR103 è ben tollerato, senza preoccupazioni di eventi inattesi circa la
sicurezza nel trattamento della SM. Questi risultati sono coerenti con dati pregressi di safety
riportati per pazienti artrite reumatoide. Pertanto, l’uso di anticorpi anti-GM-CSF può offrire una
nuova strategia per venire incontro ai bisogni insoddisfatti nell’ambito delle terapia per la SM»
concludono gli autori.
Arturo Zenorini
Constantinescu CS, Asher A, Fryze W, et al. Randomized phase 1b trial of MOR103, a human
antibody to GM-CSF, in multiple sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2015;2:e117.