8°Giornata Onco-ematologica Varesina Le esperienze di eccelenza

8°Giornata Onco-ematologica Varesina
Le esperienze di eccelenza del DIPO di Varese
I linfomi Non-Hodgkin extranodali: esperienza
di Varese all’interno dello IELSG
Dr. C.Chini
UO Oncologia Ospedale di Circolo- Varese
Direttore Dr.ssa G. Pinotti
Nessuna humana investigazione si
può dimandare vera scienzia
s'essa non passa per le matematiche
dimostrazioni
L. Da Vinci (1452 – 1519)
INTERNATIONAL EXTRANODAL LYMPHOMA STUDY GROUP
SVIZZERA
Australia
Repubblica Ceca
Italia
Francia
Germania
Grecia
Spagna
UK
Argentina
Canada
Cina
Cuba
Danimarca
Korea
Perù
Portogallo
Puerto Rico
Romania
Russia
Svezia
Sudfrica
Olanda
Turchia
Ucraina
USA
Ascona, Switzerland, January 23-24, 1998
At least one quarter on Non-Hodgkin’s Lymphoma
arise from tissue other than lymph nodes and even
from sites whitch normally contain no lymphoid
tissuse
Since these tumours are widely distributed
throughout the body, it is difficult to find an
adequate series of any given sites
Many historical series were published before the
recognition of mucosa associated lymphoid tissue as
the origin of most extranodal lymphomas
Fatta
eccezione
per
l’intestino, nel quale il MALT
è presente in forma nativa
nelle placche del Peyer, in
tutte le altre sedi anatomiche
citate il sistema linfoide
compare a seguito di ripetuti
stimoli antigenici.
Principali sedi di LMNH extranodale
SEDE
Tratto gastroenterico
Cute
Osso
Tiroide
Polmone
SNC
Ghiandole salivari
Testicolo
Tiroide
Mammella
Orbita
Vascolare
INCIDENZA
41%
17%
12%
7%
7%
6%
5%
4%
1%
1%
ISTOTIPO PREVALENTE
MALT/DLBCL
SALT/DLBCL
DLBCL
DLBCL
BALT
DLBCL
follicolare/MALT
DLBCL
DLBCL
DLBCL
MALT
DLBCL/angioimmunoblastico
LINFOMI
PRIMITIVI
GASTRICI
Il tratto gastroenterico rappresenta il 4-20 % di tutti i LMNH ed il 30-40%
delle forme extranodali
STOMACO 50-60%
PICCOLO INTESTINO 30%
GROSSO INTESTINO 10%
TIPO ISTOLOGICO
FREQUENZA
Linfoma diffuso a grandi cell B
- con componente MALT
- senza componente MALT
59%
14%
45%
Linfoma extranodale della zona marginale
di tipo MALT
38%
Linfoma mantellare
1%
Linfoma follicolare
0.5%
Linfoma a cell T periferiche
1.5%
Koch P. et al; J Clin Oncol 2005
LINFOMA EXTRANODALE DELLA ZONA MARGINALE TIPO MALT
Paradigma del rapporto tra infiammazione cronica e
linfomagenesi
Raramente la neoplasia nasce dal MALT fisiologico
Di solito origina dal MALT acquisito
MALT’S FARM
MALT gastrico Hp
Infection
Orbita Clamidia Psyttaci
SALT Borrelia Burdorgferi
Intestinal camilobacter jejuni
BALT Mycobacterium Avium
Presente in più
del 90% dei casi
Isacson PG et al; Ann Oncol1995
Traslocazione (11:18) API2-MALT1
Traslocazione (14:18) IgHMALT1
Traslocazione (1:14) IgH-BCL10
Porta alla formazione del gene di
fusione API2-MALT1 che
determina alterazione delle
caspasi
Specifica dei linfomi MALT
presente ne 15% dei casi
Specifica dei linfomi MALT
ma presente nel 4% dei casi
Spesso si associa ad atre
alterazioni (tri 3, 12, 18)
Spesso si associa ad atre
alterazioni
Più frequentemente associata
ai linfomi extraintestinali
Porta alla deregolazione di
BCL10 e quindi alla
deregolazione di NFkB
È presente nelle forme NON
TRASFORMATE e nei casi che NON
MOSTRANO DISSEMINAZIONE
nodale o a distanza
Si associa a malattia in STADIO
AVANZATO
Conferisce RESISTENZA ALLA
TERAPIA ERADICANTE (anche nel
60% dei casi in stadio precoce)
Quando presente in genere non è
associata ad altre alterazioni
citogenetiche
CLINICA
Concetti generali
•Comportamento in genere INDOLENTE
•ASINTOMATICO o sintomi lievi e/o aspecifici
•Tendenza a restare localizzato
Sintomi più frequenti
•Epigastralgia (60%)
•Dispepsia (13%)
•Sazietà precoce (5%)
•Senso di replezione addominale (5%)
•Nausea e vomito (8%)
•Calo ponderale (15%)
Sintomi meno frequenti
•Astenia
•Sudorazione profusa
•Febbre
•Disfagia
Esame fisico
•Normale (55-60%)
•“Tendernes”s epigastrica (20-35%)
•Massa palpabila (17-25%)
DIAGNOSI
EGDS + Biopsia
rappresenta l’indagine di scelta per la diagnosi
BIOPSIA
Prelievi multipli di ogni regione dello stomaco (multifocalità della
malattia)+ ogni zona sospetta
Biospie profonde
Possibile effetto iceberg
In presenza di sospetto clinico, ma con biopsia negativa o dubbia: RIPETERE
L’ESAME
DIAGNOSI DI STADIO
STADIO
DEFINIZIONE
I
Tumore confinato al tratto gastrointestinale
II
Tumore che si estende nell’addome dalla sede primitiva
coinvolgimento linfonodale locale (LN perigastrici e mesenterici)
coinvolgimento linfonodale a distanza (Ln para-aortici/cavali)
penetrazione della sierosa con interessamento di organi adiacenti
II1
II2
Iie
IV
Malattia disseminata o coinvolginento linfonodale
sovradiaframmatico
“Lugano Staging System”: Rohatiner A. Ann Oncol 1994
STAGING
•ECO endoscoipia (l’infitrazione profonda di parete si associa ad una
maggior positività linfonodale)
•TC (collo torace e addome)
•Biopsia osteomidollare
•Laringoscopia indiretta (valutazione coinvolgimento anello
del Waldeyer)
•Stato dell’infezione Hp
•PET solo in caso di trasformazione
TRATTAMENTO
Primary low-grade
gastric malt lymphoma
G Pinotti, E Roggero, E Zucca, A
Pascarella, C Capella, E Pedrinis,
A Paterlini, A Venco, F Cavalli
We retrospectively analyzed a series of 63 patients (pts), 29
males, age 21-86, with primary low-grade gastric lymphoma
of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) diagnosed
between 1988 and 1994 in a geographic area (southern
Switzerland and northern Italy) with an uncommonly high
incidence of gastric lymphomas.
Chlorambucil versus observation after
anti-Helicobacter therapy in gastric
MALT lymphomas: results of the
international randomised LY03 trial
Barry W. Hancock1, Wendi Qian2, David Linch3, Jean-Charles Delchier4, Paul
Smith5, Ira Jakupovic5, Cathy Burton5, Robert Souhami5, Andrew Wotherspoon6,
Christiane Copie-Bergman7, Carlo Capella8, Catherine Traulle9, Michael Levy4,
Sergio Cortelazzo10, Andres J. M. Ferreri11, Achille Ambrosetti12, Graziella
Pinotti13, Giovanni Martinelli14, Umberto Vitolo15, Franco Cavalli16, Christian
Gisselbrecht17, Emanuele Zucca16
Chlorambucil Plus Rituximab Produces Better Event-Free Survival in
Comparison with Chlorambucil Alone in the Treatment of MALT
Lymphoma: 5-Year Analysis of the 2-Arms Part ofthe IELSG-19
Randomized Study
Emanuele Zucca, MD1, Annarita Conconi, MD2, Giovanni Martinelli, MD3, Maurizio Martelli, MD4*, Catherine Thieblemont,MD5, Peter W Johnson,
MD, FRCP6, Armando Lopez-Guillermo, MD7, Reda Bouabdallah, MD8*, Alessandra Tucci, MD9*,Umberto Vitolo, MD10, Bertrand Coiffier, MD,
PhD11, Liliana Devizzi, MD12*, Fabrice Jardin, MD, PhD13*, Catherine Sebban,MD14*, Graziella Pinotti, MD15*, Franck Morschhauser, MD, PhD16*,
Ruth Pettengell, FRACP, PhD17*, Andre Bosly, MD18,Emili Montserrat, MD7, Monica Bellei, MSc, PhD19*, Stefano A. Pileri, MD20, Christiane CopieBergman, MD, PhD21*, EliasCampo, MD22*, Andrew Jack, PhD, MB23, Luca Mazzucchelli, MD24* and Franco Cavalli, MD, FRCP1
all
Chl
armA
R.Chl
armB
n
227
113
114
Previuosly
untreated
204
100
104
Primary nn
gastric sites
133
65
68
Median
follow-up
60
6062
Best response
CR
PR
71%
19%
65%
22%
78%
16%
5-year EFS
59%
50%
68%
5-year OS
88%
88%
88%
Clinical activity of bortezomib in relapsed/refractory MALT lymphomas:
results of a phase II study of the International Extranodal Lymphoma
Study Group (IELSG)
A. Conconi1,*, G. Martinelli2, A. Lopez-Guillermo3, P. L. Zinzani4, A. J. M. Ferreri5, L. Rigacci6, L.
Devizzi7, U. Vitolo8, S Luminari9, F. Cavalli10 E. Zucca10
Response
All patients
(N = 29), n
(%)
Gastric
localizations
(N = 13), n
(%)
Non-gastric
localizations
(N = 16), n
(%)
Overall response
rate
14 (48)
8 (62)
6 (38)
Complete
remission
9 (31)
6 (46)
3 (19)
Partial remission
5 (17)
2 (15)
3 (19)
Stable disease
9 (31)
4 (31)
5 (31)
Progression of
disease
6 (21)
1 (8)
5 (31)
Long-term outcome following Helicobacter pylori eradication in a
retrospective study of 105 patients with localized gastric marginal zone Bcell lymphoma of MALT type
A. Stathis, C Chini, F Bertoni, I Proserpio, C Capella, L mazzucchelli, E pedrinis, F Cavalli, G Pinotti
and E. Zucca JUN 2009
105 pts
evaluable
All Hp+ pts
eradicated*
78 pts (74,3%)
histological remission
24 pts (22,8%)
no response
35 pts (44,9%)
persistent remission
3 pts
Lost at follow-up
other treatments
33 pts (42,3%)
score fluctuation
10 pts (12,8%)
histological relapse
6 pts
second spontaneous histological remission
1 pts
high grade MALT lymphoma
C. Chini ASH poster discussione 2008
IELSG 34 Everolimus inrelapsed marginal zone lymphomas
20
18
16
14
12
n. dg 10
8
6
4
2
Chini C et al; ASH 2008
anno dg
2006
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
1993
1992
1991
1990
0
PRIMARY DLBCL GASTRICO
Early stage gastric DLBCL: result of a randomized trial
comparing
chemotherapy alove versus chemotherapy plus involved field radiotherapy
(IELSG 4)
Martinelli G, Gigli F, Calabrese L, Ferrucci PF, Zucca E, Crosta C, Pruneri G Preda L, Gosparodowicz M,
Cvalli F, Moreno Gomez H. June 2009
54 pts 1998-2004
IFRT
CHT x6
R
Observ
Reduction in local relapse
No benefit in OS
LINFOMI
PRIMITIVI
CEREBRALI
………in pillole
Rappresentano il 4% delle neoplasie cerebrali
Rappresentano il 4-6% dei LMNH extranodali
Età media alla diagnosi 60 anni spesso con PS >2
Pochi dati biologici e molecolari vs controparte nodale
Outcome sfavorevole vs controparte nodale
Trattamento incerto
- 3 trial randomizzti
- qualche fase due single-arm
- due metanalisi
- qualche studio multicentrico retrospettivo
Ferreri AJM; Blood 2011