Presentazione di PowerPoint - Società Italiana di Pediatria

Diabete mellito di tipo 1
Epidemiologia in 2 realtà differenti
Gianni Bona, Antonella Perino
CLINICA PEDIATRICA DI NOVARA
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DEL
PIEMONTE ORIENTALE
“AMEDEO AVOGADRO”
[email protected]
Unp3
Epidemiologia
• L’incidenza del T1DM è altamente variabile nelle
diverse popolazioni (0,1-40/100.000/anno, Cina e
Finlandia), mediamente in Italia 9/100.000/anno
soggetti 0-14 aa
• In Sardegna l’incidenza è fra le più elevate del mondo,
seconda sola alla Finlandia
• L’incidenza è in rapido aumento in tutte le popolazioni,
è presumibile che nel 2010 l’incidenza sia del 40%
maggiore rispetto al 1997
• Tendenza ad esordi più precoci nei primi 5 anni di vita
Unp
Diapositiva 2
Unp2
in base allo studio collaborativo EURODIAB, vi è n aumento in incidenza di diabete tipo 1 del 3-4% all'anno, con un più spiccato aumento nelle
regioni del centro ed est Europa, e soprattutto la fascia di bambini più piccoli, 0 a 4 anni.
User name placeholder; 30/11/2004
Unp3
anche se T1DM è denominato pure diabete giovanile, perchè ritenuta una malattia del bambino, i recenti dati epidemiologici dicono che sia
altrettanto frequente nell'adulto, dove peraltro predomina il diabete tipo 2; circa il 10% degli adulti con diabete hanno autoanticorpi anti Beta
cellula e realizzano il LADA: Latent Autoimmune Diabetes of Adults
User name placeholder; 03/12/2004
T1D incidence in
Europe and in some
Mediterranean
countries
(0-14yrs)*
10
42
36
21
20 23
7
*Adapted from EURODIAB
10
8
6
22
13
19
High risk
Moderate risk
Low risk
26
13
13
7
10 15
6
12
12
8
19
11
14
12
15
7
9
8
10
12
8
9.8
9
7
6
7
5
8
39
6
12
7
6
6
9
18
15
8
5
Incidence of T1DM worldwide, in children 0-14 years old,
100,000 /year), from to 1990 at 1994. DIAMOND
Karvonen et al, 2000
By courtesy of J. Tuohmileto
36.8
36.5
Sardinia ITA
Finland
Sweden
27.5
24.0
Aberdeen GBR
8 counties NOR
Portalegre POR
N.Ireland GBR
Oxford GBR
21.2
21.1
19.7
17.8
17.3
Plymouth GBR
4 counties DNK
Leicestershire GBR
Algarve POR
5 regions NLD
Catalonia ESP
Pavia ITA
15.5
15.3
14.6
13.0
12.5
11.7
11.7
11.6
11.4
Eastern Sicily ITA
Antwerp BEL
Luxembourg
BadenBaden-Wuett.
Wuett. GER
11.0
11.0
10.5
Turin ITA
Estonia
0.0
This
Thisand
andfollowing
following
slides
slideshighlight
highlight
differences
differencesinin
incidence
incidence
worldwide
worldwide
5.0
10.0
15.0
20.0
25.0
30.0
35.0
DIAMOND, Nov. 2000
40.0
Unp19
Annual rate of increase of T1DM incidence 0-14
years (1989-1998)
The global incidence of T1D will increase by 40% over 1998-2010
3,6
Mainland Italy
3,0
WW
5,3
Centr-East.Europe
3,9
3,9
Centr-Western Europe
Atlantic Europe
3,4
2,9
2,8
Finland
Baltics
Sardinia
2,3
Balkans
2
Mediterranean Europe
Northern Europe
-0,2
-1
0
Eurodiab Study Group 2001
1
2
3
increase %
RIDI Study Group, unpublished
4
5
Onkamo et al. 1999
6
Diapositiva 5
Unp19
in questa diapositiva sono riassunte le precedenti, con in più le colonne azzurre e quella rossa che riguardano l'Italia peninsulare e la Sardegne,
d cuirisulta un rallentamento relativo dell'aumento di incidenza. WW è Western World, cioè il mondo occidentale, da cui risulta quell'aumento
del 3% di incidenza
User name placeholder; 03/12/2004
T1DM incidence is rising 3-5%/year
1.4 million patients in the U.S.
60
50
Rewers
Incidence /100,000/ yr
children age 0-14
Finland
40
Colorado
30
20
Germany
10
0
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Harjutsalo et al., Lancet 2008; 371: 1777-82
Harjutsalo et al., Lancet 2008; 371: 1777-82
The Sardinian Conscript Registry
Secular trend of T1DM in Sardinia
(1936-78 birth cohorts)
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
1978
1976
1974
1972
1970
1968
1966
1964
1962
1960
1958
1956
1954
1952
1950
1948
1946
1944
1942
1940
1938
0,00
1936
Prevalence (per 1000)
7,00
Birth cohorts
Male point prevalence at 18 years of age
Casu, Songini et al 2000.
EZIOPATOGENESI
Fathman, Nature Immunology
(9): 759-761 (2001)
Unp4
Genetica
• Geni di esposizione e di protezione della malattia:
• i più importanti sono collocati a livello del sistema
maggiore di istocompatibilità (MCH)
• HLA DR3 o DR4, od entrambi DR3/DR4: rischio
aumentato di malattia
• HLADR2: rischio ridotto di malattia
• Regione DQ: maggiore significatività del rischio genetico
di sviluppare malattia
• Le catene DQα, con presenza di arg in posizione 52, e
DQβ, con assenza di asp in posizione 57, sono connesse
ad aumentato rischio di T1DM
Diapositiva 11
Unp4
esistono geni di protezione e di esposizione al T1DM, che interferendo con fattori ambientali permettono l'insorgere di malattia.
la concordanza di malattia fra gemelli identici, cioè monozigoti è del 50%, mentre il rischio di malattia tra parenti di 1° grado è del 5%.
Il maggior determinante genetico di suscettibilità al diabete tioo 1 è legato al sistema maggiore di istocompatibilità (denominato IDDM1), ed
oltre il 90% dei soggetti affetti hanno aplotipi o DR3-DQ2, o DR4-DQ8, mentre questi aplotipi sono presenti solo nel 40% dei soggetti normali.
L'eterozigosi DR3-DR4 è presente nel 50% dei soggetti che sviluppano diabete sotto i 5 anni, ma solo nel 20-30% dei T1DM con esordio da
adulti, e nel 2-3% della popolazione normale.
User name placeholder; 30/11/2004
J. Noble
T1DM
Overall incidence = 1/300
HLA type
Risk
DR3
↑
DR4
↑
DR3/DR4
↑↑↑
DR2
↓
Incidence for DR3/DR4 (DQB1*0302) = 1/15
Familiarità
• Un gemello monozigote di T1DM ha un
rischio di sviluppare la malattia del 50%
• Un parente di 1° grado di T1DM: rischio
del 5%
• Un soggetto normale rischio del 0,3%
non bastano fattori genetici a
determinare la malattia
Cause ambientali
• Infezioni virali (rosolia, parotite, enterovirus, varicella,
rotavirus, coxsakie, citomegalovirus)
• fattori dietetici infantili (precoce esposizione a latte
vaccino, mancanza di allattamento al seno, glutine)
• Tossine: derivati di N-nitroso
• Vitamina D: in corso di gravidanza od in periodo
perinatale, una relativa carenza di vit. D si associa a
rischio aumentato di malattia
Studi prospettici su fattori favorenti
• Studi pediatrici prospettici DAISY –Denver,
Colorado e BABYDIAB –Monaco, Germania,
non hanno documentato l’importanza di
precoce esposizione al latte vaccino,
alimentazione al seno, infezioni e vaccinazioni
• Hanno entrambi suggerito che la precoce
introduzione del glutine possa aumentare il
rischio
Unp
Diapositiva 15
Unp11
non è noto come, potrebbe una aberrante risposta al glutine in un intestino immaturo portare all'inizio dell'autoimmunità.
User name placeholder; 02/12/2004
Hygiene hypothesis
• fattori ambientali possono inibire lo sviluppo
dell’autoimmunità
• Un eccesso di “pulito” porterebbe ad uno
squilibrio di immunoregolazione con difetto di
Th2 (e di malattie come asma) ed eccesso di
Th1 (con diabete)
Ipotesi di un insieme di fattori
favorenti l’insorgenza di T1DM
• Più che una singola causa ambientale, un
insieme di eventi condiziona la penetranza di
un difetto immunitario geneticamente
trasmesso durante i primi anni di vita, sia in
senso di favorire che di proteggere
dall’insorgere della malattia
• Ruolo delle infezioni età-dipendente
Natural History of Type 1 Diabetes
PUTATIVE
ENVIRONMENTAL
TRIGGER
BETA CELL MASS
CELLULAR (T CELL) AUTOIMMUNITY
HUMORAL AUTOANTIBODIES
(ICA, IAA, Anti-GAD65,
IA2Ab, etc.)
LOSS OF FIRST PHASE
INSULIN RESPONSE
(IVGTT)
GENETIC
PREDISPOSITI
ON
INSULITIS
BETA CELL
INJURY
TIME
GLUCOSE
INTOLERANCE
(OGTT)
“PRE”DIABETE
S
DIABETES
CLINICAL
ONSET
Unp13
Il danno Beta-cellulare
• E’ cellulomediato, da macrofagi, B e T-linfociti
• T-linfociti infiltranti, soprattutto CD8, sono
ritrovabili a livello delle insule pancreatiche nelle fasi
precoci di malattia
“insulite”
• Azione di “perforine” dirette contro le βcellule o
forse a meccanismo FAS mediato (FAS è espresso
sulla βcellula e FASL -recettore- sulle cellule
infiltranti), per apoptosi cellulare o mancato
spegnimento di eventi infiammatori a livello delle
βcellule
Diapositiva 19
Unp13
in soggetti deceduti in vicinanza all'esordio di diabete si documenta infiltrato insulare di T linfociti CD4, CD8, e linfociti B.Esiste su animale
documentato effetto inibitorio di anticorpi anti CD3, e trials di valutazione di anticorpi anti CD3 sono in corso
User name placeholder; 01/12/2004
Pancreatic Islets within Pancreas
T cell Recognition of Antigen on an APC
Antigen
Endocytosis
+
CD4
CD4+
TT cell
cell
T Cell
Receptor
APC
Peptide
MHC II
T cell Activation by an Activated APC
IL-1
IL-6
IL-12
IL-12 Receptor
CD28
“Signal 3”
B7
++
CD4
CD4
TT cell
cell
LPS
T Cell
Receptor
“Signal 2”
TLR4
“Signal 1”
Peptide
MHC II
Antigen Presenting Cell (APC)
Signal 1: Specificity
Signal 2: Activation
Signal 3:
Differentiation
Autoanticorpi
• Il T1DM è una malattia autoimmune con progressiva
distruzione del patrimonio βcellulare, mediata da T
linfociti, e può associarsi ad altre malattie autoimmuni
• Autoanticorpi ICA, IAA, GADA ed IA-2 sono presenti
nel diabetico all’esordio e compaiono prima della fase
clinica della malattia, come marcatori del processo
autoimmune
Unp21
Predizione di T1DM
• Parenti di 1° grado di T1DM, soggetti con iperglicemie
ripetute inspiegabili, chi è affetto da endocrinopatie
autoimmuni: a maggior rischio di sviluppare T1DM e
quindi potenzialmente indagabile
•
Ab di origine materna transplacentari scompaiono
entro 6-9° mese di vita
Diapositiva 24
Unp21
IAA sono i primi a comparire
GADA sono i più frequenti
IA-2 (insulinoma antigens), sono marker di aggressività di malattia
User name placeholder; 03/12/2004
Predizione di T1DM
• Ab anti-insula possono insorgere dopo il 9 mese di vita
fino al 3° anno di età (IAA, poi GADA) e, quando vi è
progressione a diabete manifesto, si esprimono IA-2
• è la contemporanea positività per più anticorpi a
costituire motivo di rischio di progressione a malattia
clinica
NUMERO TOTALE DI PAZIENTI < 15
ANNI CON ESORDIO DI T1DM IN
PIEMONTE NEGLI ANNI 1990-2004
NUMERO DI
PAZIENTI
400
350
300
250
200
150
100
50
0
0-4 y: 234
5-9 y: 324
10-14 y: 390
TASSI D’INCIDENZA/100.000 ANNI
PERSONA DI T1DM IN PIEMONTE NEGLI
ANNI 1990-2004
ETA’
0-4
5-9
MASCHI
(n=508)
8.7 (7.2-10.4)
FEMMINE
(n=440)
9.7 (8.1-11.6
TOTALE
(n=948)
9.2 (8.1-10.4)
13.4 (11.6-15.6) 11.9 (10.2-14.0) 12.7 (11.4-14.2)
10-14
15.6 (13.7-17.8) 13.0 (11.2-15.1)
0-14
12.6 (11.6-13.8) 11.6 (10.6-12.7) 12.1 (11.4-12.9)
14.3 (13.0-15.8)
TASSO D’INCIDENZA ANNUALE IN
PIEMONTE NEGLI ANNI
1990-2007
ANNI
07
06
05
04
03
01
02
00
99
98
97
96
95
94
93
92
91
90
19
18
17
16
TASSO
15
D’INCIDENZA
14
13
12
11
10
9
8
DMT1 IN PIEMONTE 1990-2008:
DISTRIBUZIONE PER SESSO
680
660
640
620
600
580
560
540
520
500
maschi
femmine
1249 casi (età media d’esordio:
8.01 anni)
NUOVE DIAGNOSI DI
PIEMONTE
DAL
2005
(PRIMI 6 MESI)
DMT1 IN
AL
2008
ETA’
MASCHI
162
FEMMINE
139
TOTALE
301
0-4
40 (24,6%)
33 (23,7%)
73 (24,2%)
5-9
64 (39,5%)
51 (36,6%)
115 (38,2%)
10-14
58 (35,8%)
55 (39,5%)
113 (37,5%)
PREVALENZA DI BAMBINI IMMIGRATI NELLA
POPOLAZIONE PEDIATRICA CON DIAGNOSI
DI DMT1 NEGLI ANNI 1990- 2008
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Italiani
Immigrati
% immigrati 10,3%
1990-94
1995-99
2000-04
2005-08
BAMBINI IMMIGRATI DAL MAROCCO E DA
ALTRI PAESI NEGLI ANNI 1990-2008 (1)
MAROCCO
MASCHI
35
FEMMINE
20
TOTALE
55
ALTRI PAESI
44
39
83
BAMBINI IMMIGRATI DAL MAROCCO E DA
ALTRI PAESI NEGLI ANNI 1990-2008 (2)
Marocco
(nato in Italia)
(nato in Marocco)
1 genitore
marocchino/italiano
33
17
5
Albania
Romania
Altri Paesi
15
11
57
…IN MAROCCO (Dati di A. Balafrej)
• 1990-2005: 658 esordi di DMT1
• 135 casi con età < 5 aa, 20,5%
Bambini < 5 aa ricoverati per DMT1
1990-1995
17,5%
INCIDENZA
MEDIA
ANNUALE
1,9/100000
1996-2000
20,5%
2001-2005
22,5%
INCIDENZA
MEDIA
ANNUALE
5,73/100000
CONCLUSIONI
• Fattori genetici agiscono probabilmente nel primo
anno di vita o in gravidanza
• Coinvolgimento di fattori ambientali
• La prevalenza di DMT1 in bambini immigrati è in
progressivo aumento nel corso degli anni
• L’immigrazione può influenzare l’epidemiologia del
DMT1 ed avere un impatto sempre più importante sul
Sistema Sanitario Nazionale