Tramadol - Valeant

Transcript

Tramadol - Valeant

FOCUS
REVIEWS
MINERVA ANESTESIOL 2005;71:565-84
Tramadol
Focus on musculoskeletal and neuropathic pain
C. MATTIA, F. COLUZZI
In the light of the most recent acquisitions published in the international literature, this review
analyzes the pharmacologic features and modes
of use of tramadol, one of the most widely used,
on a worldwide scale, analgesic agents in acute
and chronic pain of moderate to severe intensity. The action of the 2 enantiomers of tramadol
- which exert different pharmacologic effects and of metabolite M1, is differentiated. The global activity of tramadol results from the sum of
their specific actions. Data of kinetics show a
very high oral bioavailability and the sustainedrelease (SR) formulations assure a 24-h coverage through the constant blood levels. Data
reported in the relevant literature show that tramadol is effective in the treatment of arthrosic
and neuropathic pain, with a value of Number
Needed to Treat (NNT) of 3.4, and in the mixed
nociceptive-neuropathic pain, especially in persistent or chronic pain. Moreover, tramadol maintains a good tolerability profile in the elderly
subjects and a good analgesic efficacy in the longterm treatments with reduced pharmacological
interactions and a low incidence of constipation.
These global features assured its inclusion into the
most recent guidelines on the management of
chronic pain. Furthermore, data from literature
showed that tramadol is devoid of immunosuppressive activity, has a poor tendency to tolerance and a minimum risk of addiction and abuse.
Key words: Tramadol - Pharmacological data Neuropathic pain - Musculoskeletal pain Guidelines.
Received February 4, 2005.
Accepted for publication April 7, 2005.
Address reprint requests to: Prof. C. Mattia, Dipartimento di
Scienze Anestesiologiche, Medicina Critica e Terapia del
Dolore, Università degli Studi La Sapienza, Viale del Policlinico,
155, 00198 Roma. E-mail: [email protected]
Vol. 71, N. 10
Department of Anaesthesiology
Intensive Care Medicine and Pain Therapy
University of Rome La Sapienza, Rome, Italy
C
linical medicine follows the evidence and
developments of research and approaches the daily relationship with each individual
patient basing on such developments in a
process of continuous adaptation, test and
update, both in the specialistic and general
practice.
Nowadays, the definition of pain proposed
by IASP in 1994,1 its classification into transient, acute and chronic pain 2-4 and the World
Health Organization (WHO) scale identifying the relationship between pain severity
and drugs to be administered,5 are part of
our common knowledge.
The effort which has been made and is
still being made at different levels, both
worldwide and in Italy, to improve pain treatment and, most of all, its assessment not only
for diagnostic but also for measurement purposes, is currently unquestioned.
However, the truth, which has been verified through epidemiological studies, the
analysis of analgesics consumption and
patients’ opinion, is that pain is not yet sufficiently recognized and treated,6-9 resulting in
huge costs borne by the patients, their families and the community, due to inadequate
management and treatment of pain.10-12
MINERVA ANESTESIOLOGICA
565
MATTIA
TRAMADOL
In this context, non-malignant chronic pain
represents a further issue, since in its most
common forms it is often related to the
advanced age, thus being considered as
ineluctable (arthrosis-induced musculoskeletal
pain) or it represents a particularly hard challenge, considering the poor responsivity to
the traditional and most diffuse treatments
(neuropathic pain).
The safety of analgesics is essential for clinicians, since in the above-mentioned types
of pain they often deal with elderly patients
who are receiving several concomitant treatments or they must prescribe combination
therapies.
Pharmacologic clinical research enables to
investigate specific aspects concerning the
proper use of the different molecules available for the treatment of chronic pain, thus
identifying the most suitable dosages and
combinations, responsive patients or, conversely, those who are at risk of adverse
effects.13, 14
Therefore, the knowledge of the available products, not only in pharmacodynamic
and pharmacokinetic terms, but also concerning clinical (type of pain better responding to a given treatment, type of patient,
concomitant diseases) and practical aspects
(doses and posology, treatment duration,
possible combinations), is fundamental in
order to apply to the daily practice, in a way
which is safe and advantageous for the
patient, the advancement of research and
the recommendations spread by the various scientific societies during the last 10
years.
Duhmke et al. have recently published a
review of the available literature concerning
the use of tramadol in the neuropathic pain.15
By considering this literature and the conclusions it came to, which emphasizes how
tramadol may be effective in the treatment of
neuropathic pain, we decided to examine
and review, in the light of the most recent
acquisitions, the pharmacologic features and
the mode of use of this drug, which has
become in few years one of the most commonly used agents worldwide for the treatment of both acute and chronic mild to moderate pain.
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Tramadol: pharmacologic features
Tramadol is a central analgesic belonging
to the second step of the WHO scale 16-18
which, unlike conventional opioids, exerts
its analgesic activity through a dual mechanism of action, resulting in the inhibition of
both perception and pain transmission.
In fact, it exerts both a weak agonistic
effect on µ-type opioid receptors and a
marked effect on the serotoninergic and
noradrenergic systems (norepinephrine and
serotonin re-uptake inhibition, resulting in
the increase of their concentration at the
synaptic level).17, 19
Such a dual activity (opioid and non-opioid) may explain both its effectiveness in
some types of pain which are traditionally
considered as being poorly responsive to
opiates, such as neuropathic pain, and its
better tolerability profile compared with conventional opioids. In fact, at therapeutic doses, tramadol has poor or null effects at the respiratory and cardiovascular level and on
intestinal motility.17, 20
Pharmacology of tramadol
Tramadol is a racemic mixture consisting of
2 enantiomers exerting different pharmacologic actions. The main activity of enantiomer
(–) is the inhibition of norepinephrine reuptake, while enantiomer (+) both interacts with
µ opioid receptors and increases serotonin
synaptic concentrations via a mechanism similar to the one occurring at the noradrenergic
level.19
The overall activity of tramadol originates
from the sum of the specific actions of enantiomers and of metabolite M1. This latter is
characterized by its greater affinity with the
µ receptor, thus, it is the main responsible
for opiate activity (Table I).21
Therefore, tramadol interacts at different
levels of the nociceptive system in both the
supraspinal and spinal areas and, by adding
these specific activities to the conventional
mechanism of action of opiates, it affects
the 2 most important anti-nociceptive pathways physiologically acting in the human
body.22, 23
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TRAMADOL
MATTIA
TABLE I.—Affinity between tramadol, 2 enantiomers and the active metabolite M1 and opiate receptors and inhibition of serotonin and norepinephrine re-uptake. Modified from Grond et al.23
Affinity with opiate receptors
(Ki µmol/L)
Product
δ
µ
(±) tramadol
(+) tramadol
(–) tramadol
(+) M1
Morphine
Imipramine
2.1
1.3
24.8
0.0034
0.00034
3.7
Re-uptake inhibition
κ
57.6
62.4
213
Norepinephrine
42.7
54.0
53.5
0.092
12.7
Serotonin
0.78
2.51
0.43
0.57
1.8
0.9
0.53
2.35
Inactive
0.0066
Inactive
0.021
Ki: constant of inhibition.
TABLE II.—Tramadol main kinetic parameters depending on patient’s age and hepatic and renal failure.
Young healthy
volunteers
tmax (h)
Cmax (µ/L)
AUC (µ/L . h)
t1/2β (h)
TC (L/h)
Elderly healthy
volunteers
i.v.
(n=10)
p.o.
(n=10)
p.o. (n=12
65-75 years)
p.o. (n=8
>75 years)
Patients with
renal failure
i.v.
(n=10)
—
5 409
3 709
5.2
28.8
1.9
5 290
2 488
5.1
42.6
2.0
5 324
2 508
6.1
47.6
2.1
5 415
3 854
7.0
29.5
—
5 894
7 832
10.8
16.8
Patients with
hepatic failure
p.o.
(n=12)
1.9
5 433
7 848
13.3
16.3
AUC: area under the plasma drug concentration vs time curve. TC: total clearance. Cmax: maximum plasma concentration. t1/2β: elimination half-life. tmax: time necessary to reach the maximum plasma concentration.
Pharmacokinetics of tramadol
TABLE III.—Tramadol SR main kinetic data.
After oral administration, tramadol is rapidly absorbed, reaching its peak blood level
after approximately 2 h. Its elimination halflife is slightly above 6 h for ready-to-use formulations (IR, Table I).
Tramadol has a low plasma protein binding and it is widely metabolized in the liver.16,
17, 20-23 As mentioned above, its main metabolite M1 is pharmacologically active.
Dosage adjustments are required in patients
with renal and/or hepatic failure and in very
old patients (Table II).
Recently, our team has reported a case of
tramadol-induced respiratory depression in a
patient with renal chronic failure to whom,
due to a therapeutic mistake, a daily dose of
400 mg of tramadol i.v. had been administered for 2 days.24
From a clinical point of view, IR formulations may be used in the treatment of
acute pain (for example traumatic pain) and
as a rescue medication in the case of inci-
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Tramadol SR
Drug release
Onset of drug activity
Tmax
Cmax
Bioavailability
13-25% after 30 min
55-75% after 4 h
≥ 80% after 8 h
4h
4.9 h
141± 40 ng/mL
70% (mean value)
dental pain in patients suffering from chronic pain.
Sustained-release formulations (SR) are
characterized by constant blood concentrations, the possibility of taking the drug every
12 h, a complete release of the active ingredient over 12 h and a kinetic which is not
affected by food intake (Table III). The steady
state is reached after 48 h, with a marked
reduction in blood levels’ fluctuations
decreasing from 121% with IR formulations to
66% with SR formulations.21
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TRAMADOL
Bioequivalence between IR and SR formulations has been demonstrated.21
The gradual release of the active drug
induces relatively stable tramadol plasma levels, included in the analgesic efficacy range,
thus avoiding concentration peaks which
could cause adverse effects or falls below
active concentrations. Therefore, it allows for
a continuous analgesic control with a simple posology, which is fundamental in clinics in order to obtain patient’s compliance
in long-term therapies.
In medium-long term treatments, which
are necessary in the case of non-malignant
chronic pain, also pharmacologic features
responsible for the therapeutic safety acquire
a remarkable value through the patient’s long
life expectancy. With this regard, it is worth
outlining some recent experimental data
which may affect the clinical practice directly.
It has been demonstrated that opioid receptors are present in the joints and that opioid
peripheral receptors may inhibit nociception
during phlogosis. Thus, opioid analgesics
may induce analgesia in patients suffering
from osteoarticular pain by exerting their
activity also at the periphery.25-27
The effects of tramadol (150 mg/day for 7
days, 10 patients) and of its active metabolite
M1 versus paracetamol (1 500 mg/day for 7
days, 10 patients), have been studied in
patients with arthrosis.28
The results show that both drugs exert a
significant analgesic effect, but synovial concentrations of some inflammatory mediators
which are also responsible for the onset of
pain (substance P and interleukin 6, IL-6),
decreased only after treatment with tramadol,
while paracetamol did not have any significant effect.
Therefore, tramadol may exert a modulating activity on phlogistic mediators. In fact, it
may be useful to remind that substance P,
which is released from the afferent fibers
supplying the joints, exerts pro-inflammatory and pro-algesic effects and sensitizes the
afferent articular fibers, which, in turn, determines a further release of substance P.
Moreover, it may activate directly immune
cells and synovial cells, inducing both chemo-
568
taxis of monocytes/macrophages and production of prostaglandins and of several
cytokines including IL-6.
The study also included a kinetic evaluation which demonstrated that both tramadol
and M1 reach the synovial fluid (T/M1 ratio
in the plasma and in the synovial fluid of
14.7±4.6 and 9.3±3.9 respectively).
Tramadol in musculoskeletal pain
Nowadays opioids are considered the
mainstay in the treatment of oncologic chronic pain and are prescribed according to the
recommendations given by WHO, which suggests a progressive use depending on pain
severity.5
Recently, this approach has been extended to the treatment of non-malignant chronic pain.16-18
In case of medium to severe pain (VAS>5),
the use of weak opioids, such as tramadol, is
necessary in order to obtain a satisfactory
control of pain, since in this case paracetamol
and non-steroidal anti-inflammatory drugs
are ineffective.29 Moreover, in arthrosis, pain
is the main symptom and it has a multifactorial etiopathogenesis, which is only partially
inflammatory.
Currently, there are no available therapies
to cure arthrosis, therefore, all treatments are
symptomatic.
This therapeutic approach is recommended by the European League Against Rheumatism 30 and by the American College of
Rheumatology 31 which share the same progression of the WHO analgesic scale, which
is, paracetamol as first-use analgesic, subsequently NSAIDs/COXIBs and lastly opioids in
patients non-responsive to previous treatments.
In the case of tramadol, there is a number
of the evidence of the effectiveness in therapy of musculoskeletal pain, especially in
low back pain and arthrosis resulting from
methodologically correct studies 32-58 (Table
IV 32, 34-37, 39, 42, 43, 50-58).
Among the most important studies which
have been carried out since 1995, 13 studies
have been selected, namely 2 open-label
Ottobre 2005
TRAMADOL
MATTIA
TABLE IV.—Italian and international studies carried out on tramadol from 1990 to date in presence of musculoskeletal pain.
Comparison
Type of
study
(Author,
year)
Diagnosis
(no. patients)
Tramadol
(mg/day)
PMS
(Lora Aprile,
2004) 50
DB-CO
(Bodalia,
2003) 51
DB
(Adler,
2002) 52
Moderate to severe SR tablets
pain (361)
100-150-200
mg (100-400)
Arthrosis (134)
IR tablets
50 mg (150)
O (WilderSmith,
2001) 39
Arthrosis (90)
DB
(Schnitzer,
2000) 32
DB
(Raber,
1999) 37
DB
(Petrone,
1999) 43
Arthrosis (279)
Results
Different dosage
or formulation
of tramadol
(mg/day)
Different
drug
(mg/day)
Length
—
—
4 weeks
Tablets 150200 OD
(150-200)
IR tablets 50 Tramadol OD
mg (150-400)
(150-400)
—
Efficacy
Full control of pain Well tolerated by
in 71% of patients 87% of patients
5 to 8 days Good and similar
analgesia
—
4 weeks
A good/excellent
control of pain in
65% of patients
who completed
the study
T resulted in a higher analgesic effect at rest and a
higher antinociceptive activity
T effective in LPB
SR tablet 100
—
Dihydrocodeine (120)
NSAIDs
4 weeks
Chronic low back
pain (380)
IR tablets
50 mg
(200-400)
—
Placebo
7 weeks
Chronic low back
pain (247)
SR tablets
100 mg
(200)
IR tablets
50 mg
Titration to
200 mg in
10 days
IR tablets
50 mg
(200)
Titration to
150 mg in
13 days
Titration to
200 mg in
16 days
—
—
9 days
A good and similar analgesia
—
4 weeks
A good and similar efficacy
Placebo
8 weeks
T allows a clearcut saving of
NSAIDs by maintaining the same
level of analgesia
Moderate and similar analgesia
Musculoskeletal
pain (169)
DB
Arthrosis (236)
(Schnitzer
TJ, 1999) 34
IR tablets
50 mg (200)
+ Naproxen
(0-1000)
DB-CO
(Pavelka,
1998) 53
Arthrosis (60)
IR tablets
50 mg
(164 mean
dose)
—
Diclofenac
(87 mean
dose)
4 weeks
DB
(Ruoff,
1999) 42
Chronic articular
pain (465)
IR tablets
50 mg
(250)
—
2 weeks
—
DB-CO
(Muller,
1998) 54
DB
(Roth,
1998) 35
Refractory chronic
back pain (55)
IR tablets
50 mg (300)
No titration
Titration:
4 days
Titration:
10 days
—
1 week
Arthrosis
IR tablets
50 mg (200)
Paracetamol/
codeine
(3 000/180)
Placebo
2 weeks
The addition of T
to NSAID improves the control of
pain at rest and the
overall results of
therapy
—
Tolerability
Both formulations
have been well
tolerated
Both formulations
have been well
tolerated
T interferes to a
lesser extent with
intestinal function
Most frequent side
events: nausea,
vertigo, somnolence, headache
A better tolerability of T SR, in particular nausea
A lower incidence
of nausea and vomiting with the
slowest 2 titrations
10% of patients
receiving the combination reported
adverse events
Most frequent adverse effect with
T, but no difference in the rate of
discontinuations
The slow titration
reduces the adverse effects, typical
for the initial therapy
Satisfactory and
similar tolerability
The most frequent
adverse events
have been the
gastrointernational
ones
Continued Table I
Vol. 71, N. 10
569
MATTIA
TRAMADOL
Table IV continued.
Comparison
Type of
study
(Author,
year)
DB
(Sorge
1997) 36
DB-CO
(Bird,
1995) 55
DB
(Rauck,
1994) 56
DB
(Jensen,
1994) 57
O
(Bhatia,
1992) 58
Diagnosis
(no. patients)
Tramadol
(mg/day)
Different dosage
or formulation
of tramadol
(mg/day)
Chronic low back
pain (205)
SR tablets
100 mg (200)
Arthrosis (40)
Results
Different
drug
(mg/day)
Length
IR tablets
50 mg (200)
—
3 weeks
IR tablets
50 mg (200)
—
Pentazocine
(200)
2 weeks
Chronic musculoskeletal (LPB, arthrosis) and neuropathic pain (390)
Arthrosis (264)
IR tablets
50 mg
(244 mean
dose)
IR tablets
100 mg
—
4 weeks
Both drugs are
safe in elderly
patients
2 weeks
T more effective
Low back pain
(60)
IR tablets
50 mg
(200-300)
Paracetamol/
codeine
(1 407/141
mean dose
Dextropropoxyphene
(300)
Pentazocine
(200-300)
4 weeks
T clearly more effective
Dextropropoxyphene better tolerated
T clearly better tolerated
—
—
Efficacy
Tolerability
A good and similar Both formulations
analgesia
have been well tolerated
T clearly more ef- T clearly better tofective
lerated
O: open-label. DB: double blind. CO: cross-over. PMS: post-marketing surveillance.
studies and 11 controlled trials, almost always
with a double-blind design and with adequately numerosity of the sample. The comparisons were made both versus placebo and
versus the reference drugs of the first and
second step of WHO scale (NSAIDs, paracetamol/codeine).
In particular, tramadol also allows for an
effective and safe long-term treatment of nonmalignant pain in the elderly (also >80 years
old) according to the guidelines concerning
both analgesic therapy and pharmacoeconomics. In fact, a marked decrease in pain,
falls, loss of weight, behavioral symptoms,
depression, psychotropic (from 71% to 50%)
and consumption of analgesic agents (highdose paracetamol from 43% to 14%, dextropropoxyphene from 50% to 14%), along with
an increase in activity level 38 have been
demonstrated.
Tramadol in low back pain
Low back pain is a very common symptom,
its prevalence during the life is of approximately 90% and it becomes chronic in 5-10%
of acute cases.32
The treatment should imply pain reduc-
570
tion and the recovery of mobility and of the
proper muscular tone.
In a double-blind study carried out on 380
patients, tramadol (200-400 mg/day for 7
weeks) has turned out to be effective in
patients with chronic low back pain (affecting subjects for at least 3 months), by exerting its action both on pain and on muscular
tension. In particular, the number of dropouts due to ineffectiveness is markedly lower compared with the placebo (20.7% for tramadol and 51.3% for the placebo).32
In a second cross-over double-blind study
performed on 55 patients, tramadol (300 mg/
day) and the combination paracetamol/
codeine (3 000/180 mg/day) have given comparable results in terms of effectiveness and
tolerability in patients with refractory chronic low back pain after 4 weeks of treatment.54
Another double-blind study carried out on
390 elderly patients (72 years old on average), confirms this result, though during therapy a more marked pain relief was observed
with tramadol (7.4 versus 6.7 after 3 weeks).56
The authors have also calculated therapeutically equivalent doses: 50 mg of tramadol
correspond to 300 mg/30 mg of paracetamol/codeine.
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TRAMADOL
MATTIA
In 2 trials, both with a double-blind design,
the short-medium term effectiveness and tolerability of IR and SR formulations were compared (50 mg IR 4 times/day or 100 mg SR 2
times/day), in patients with moderate to
severe chronic low back pain. 36, 37 Regardless
of the formulation employed, tramadol was
found to be effective.
This is an important datum for physicians,
since in medium-long term treatments a limited number of administrations assures a better patient’s compliance.
A further very interesting result from the
clinical point of view is that approximately
80% of patients reported mild or no pain in
some daily activities after treatment with tramadol, both IR and SR. In particular, the functional score has been calculated on the basis
of the level of pain related with specific activities, such as putting on a jacket or the shoes,
climbing up and down at least 8 steps.37
Besides demonstrating the analgesic efficacy,
this datum confirms what has been observed
by other authors concerning the increase in
physical exercise and autonomy in elderly
patients treated with tramadol.38
Moreover, tramadol is well-tolerated. With
the SR formulation, a lower incidence of some
adverse effects, such as nausea and headache,
has been observed.37
Tramadol in osteoarthrosis
In arthrosis, the purpose of the treatment
is to improve symptoms and, first of all,
pain.29-31 In fact, arthrosis is a degenerative
articular disease and pain has a mechanical
origin, only occasionally an inflammatory
component may be observed, while a mixed
pathogenesis may appear in the advanced
stages due to bone deformations.
Compared with the drugs in the first WHO
scale step (paracetamol, NSAIDs/COXIBs),
tramadol turns out to be a more effective
analgesic or a valuable alternative, according to the doses employed and the characteristics of the patients included into the studies.33, 53, 59
In fact, tramadol at a very low dose (100160 mg/day) was shown to be more effective
than paracetamol (3 g/day) 33 and to have
Vol. 71, N. 10
equal effectiveness compared with diclofenac
(mean dose 87 mg/day).53 Globally, both
drugs showed a good tolerability since in
most cases the severity of the side effects
was assessed as mild or medium and the
number of withdrawals was statistically not
different between the 2 drugs. However, a
highest incidence of adverse events has been
reported for tramadol.
The combination of tramadol and NSAIDs
turned out to be particularly effective in
patients only responsive to high doses of
NSAIDs or with incidental pain.60
In fact, tramadol, at the dose of 200
mg/day, has been shown to allow for a significant reduction of naproxen dose (1 000
mg/day) in naproxen-responder patients versus the placebo, assuring the same antalgic
efficacy in patients suffering from pain
induced by gonarthrosis.34
Moreover, combined therapy with tramadol
(250 mg/day) and NSAIDs in patients undergoing a stable therapy allowed for a significantly better control of incidental pain versus
the placebo (p=0.066).35
A spare of NSAIDs may be particularly
advantageous in the light of the well known
adverse events, affecting different organs
(gastrointestinal, renal, cardiovascular and
reproductive systems), which are related both
to the dose and duration of the treatment
and to patient’s age, thus being more common in the elderly.34
In patients with arthrosis, long-term treatments are often required and SR formulations may be particularly suitable as they
favor the regular intake of the analgesic. In
fact, most clinicians agree that reducing the
number of administrations from 3-4 times/day
to 2 times/day allows to increase patient’s
compliance especially in the elderly.39, 51
To this regard, a very interesting study has
been carried out by Wilder-Smith,39 which,
though performed with an open-label design,
associated the clinical assessment of analgesic efficacy with a clinical-pharmacologic
evaluation concerning the orocecal transit
and the duration of colonic transit. In particular, the 2 analgesics belonging to the second
step of the WHO scale have been compared
in the SR formulation. Compared with dihy-
571
MATTIA
TRAMADOL
TABLE V.—Prejudices in the use of treatment. Modified from Roth.64
Problem
True
False
Abuse
Subjects with history of abuse may be at risk, while
patients with chronic pain use central analgesics legitimately
Treatment with opioids leads to
abuse
Physical dependence
Physical dependence is not abuse; withdrawal symptoms
are not a problem if treatment is gradually discontinued.
Abuse is a synonym for psychic dependence
Physical dependence is equivalent to abuse
Tolerance
Opioid dosage generally becomes stable over time,
except for those cases in which the underlying disease
worsens
Tolerance limits opioids efficacy
Improper use
The risk of an improper use may be reduced by filling in
a correct documentation (case report, prescriptions, etc.)
and monitoring the patient over time
The drug prescription could find
its way into “bad hands”
Respiratory depression and side-effects
Respiratory depression rarely occurs if adequate doses
are administered; the other side-effects may be prevented
or treated; many of them decrease over time
The risk of respiratory depression
or of other side-effects is unacceptable
Dosage schedule
Central analgesics should be prescribed according to a
precise dosage schedule assuring a 24-h coverage in order
to assure continuous antalgic coverage; thus, lower doses
of the analgesic agent are required
Prescription of opioids as needed
induces an adequate analgesic
effect
drocodeine SR, tramadol SR (mean dose 200
mg/day), has given better results both in
terms of antinociceptive activity (pain at rest
and sleep) and of preservation of the intestinal function (increased colonic transit time,
p=0.04). Thus, this result implies a lower risk
of constipation.
In conclusion, nowadays analgesic treatment in arthrosis should be based on a few
key-concepts, since these are widely agreed
by all those clinicians who deal with this disease every day.30, 31, 40, 61-63
According to a fundamental rule, both the
combination of different NSAIDs and exceeding the maximum recommended dosage are
definitely not recommended. In fact, both
these therapeutic options expose the patients
to remarkable adverse effects.
Conversely, combination therapy with
complementary and synergic drugs, with a
different mode of action allows both lower
doses, therefore safer, and a higher overall
effectiveness thanks to the possibility of controlling the components of pain.40
In the literature, the usefulness of the different opioids in the treatment of articular
pain is now documented. However, some
prejudices, most of all concerning the fear
of drug abuse and tolerance, have limited
572
and are still limiting their use. Therefore, the
administration of an adequate antalgic therapy should not be denied on the basis of
wrong beliefs or which are not based on scientific data (Table V).64
It is known that in Italy opiophobia is diffuse and therefore opioids consumption is
limited compared with most European countries.65
Tramadol in neuropathic pain
According to the IASP definition, neuropathic pain “is started or caused by a lesion
or by a primary dysfunction affecting the nervous system”.1 More recently, the idea has
been introduced of considering neuropathic
pain as the consequence of a lesion affecting
peripheral nerves and/or the nervous pathways, which manifests with sensory signs
and symptoms, such as paresthesias, hyperalgesia and allodynia.66
Neuropathic pain is frequently observed
in the clinical practice, since it affects patients
with different clinical conditions (Table VI).66
Tramadol is one of the first-choice drugs in
neuropathic pain.66 Its effectiveness has been
widely demonstrated in several controlled
Ottobre 2005
TRAMADOL
MATTIA
TABLE VI.—Peripheral and central neuropathic pain.
Modified from Dworkin.66
Peripheral neuropathic pain
— Diabetic neuropathy
— Post-herpetic neuralgia
— Radiculopathy
— Post-traumatic neuralgias
— Chemotherapy-induced polyneuropathy
— Phantom limb pain
— Complex regional syndrome
— HIV-induced sensory neuropathy
— Alcoholic polyneuropathy
Central neuropathic pain
— Compressive myelopathy due to narrow canal
stenosis
— Post-traumatic spinal pain
— Post-stroke pain
— Post-ischemic, radiation, multiple sclerosis-induced, Parkinson’s-induced, HIV-induced myelopathy
clinical trials 67-75 (Table IV) and it has been
confirmed by recent literature reviews, as it
has already been mentioned in the introduction to this paper.15 In particular, the
opinion expressed by the reviewers of the
Cochrane Library is the following: “All the
three studies including a comparison
between tramadol and the placebo have
demonstrated a significant reduction of the
neuropathic pain with tramadol. The number
of patients who must be treated in order to
obtain one patient with at least 50% pain
relief is 3.5”.
In addition, a significant therapeutic effect
of tramadol on paresthesias, allodynia and
brush-induced pain has been demonstrated.
The reviewers conclude that “Tramadol is
an effective therapy in neuropathic pain”.
The value of NNT, as defined by Cook and
Sackett, the number of patients who must be
treated in order to obtain one patient with
at least 50% pain relief) calculated by Sindrup
& Jensen was of 3.4 for tramadol and of 3.24.1 for gabapentin, a drug at present widely
used in the clinical practice.69, 72, 76
With the use of tramadol, the analgesic
response appears enough rapidly, even after
14 days in patients suffering from severe/very
severe pain, and most of all it is maintained
over time (6 months) with the administrations of stable doses 68, 72 (Table VII 67, 68, 70-75).
Vol. 71, N. 10
With this regard, it is worth reminding that the
most commonly used mean doses were of
300-400 mg/day.67, 68, 73
Not only quality of life parameters but also
consumption of rescue medications showed
a positive pattern.
The hypothesis supported by most authors
is that the effectiveness of tramadol in neuropathic pain is related to its dual mechanism of action, namely to its serotoninergic
activity.66, 69-72
The most substantial data have been collected from patients suffering from diabetic
neuropathy and post-herpetic neuralgia,
which are the most common types of neuropathic pain observed in the clinical practice.
They often affect elderly patients receiving
several concomitant treatment, thus, besides
being effective through its simultaneous
antalgic and adjuvant activity, tramadol provides some advantages, such as the very
reduced risk of drug interactions and its simple posology (no dose adjustment is required
up to 75 years old and the SR formulations
allow for administration b.i.d.).16
Tolerability and therapeutic safety
of tramadol
Tramadol has been widely investigated
also for its profile of tolerability and therapeutic safety.44-49 The gastrointestinal symptoms, such as nausea and vomiting, are relatively frequent, especially at the beginning
of therapy, and may be reduced by increasing gradually the dose at the beginning of
treatment, that it is by starting with low doses until the effective dosage is reached within 5 to 15 days depending on the patient’s
susceptibility.29, 42-43
The incidence of adverse events depends
also on the mode of administration. After the
administration by parenteral route, relatively
high plasma concentrations are rapidly
reached, especially when the injection has
been quickly done.
Several long-term clinical studies have
proven that the frequency of constipation
and nausea is lower with tramadol than with
morphine.21
573
MATTIA
TRAMADOL
TABLE VII.—Main international studies carried out on tramadol from 1990 so far in the presence of neuropathic pain.
Comparison
Type of
study
(Author,
year)
Results
Diagnosis
(no. patients)
Tramadol
(mg/day)
Different dosage
or formulation
of tramadol
(mg/day)
Different
drug
(mg/day)
Length
DB
(Boureau,
2003) 67
Post-herpetic neuropathy (127)
—
Placebo
6 weeks
T significantly mo- A good and simire effective than
lar tolerability
placebo
O
(Harati,
2000) 68
Diabetic neuropathy (85, follow-up
of study in DC)
SR tablets
100 mg
(275 mean
dose)
IR tablets
50 mg
(50-400)
—
—
24 weeks
DB-CO
(Sindrup,
1999) 71
Polyneuropathy
(45)
SR tablets
100 mg
(200-400)
—
Placebo
4 weeks
T has maintained
over the time the
good analgesic effect, estimated at
initial therapy
T has reduced pain
and allodynia
DB-CO
(Sindrup,
1999) 70
DB
(Harati,
1998) 73
Polyneuropathy
(34)
SR tablet
100 mg
(200-400)
IR tablets
50 mg
(210 mean
dose)
IR tablets
50 mg
(150)
—
Placebo
4 weeks
—
Placebo
6 weeks
—
Paracetamol
(4 000)+
codeine (240)
6 weeks
IR tablets
50 mg
(250-290
mean dose)
±levomepromazine (100)
—
Chlormipramine (100)
±levomepromazine (100)
6 weeks
Diabetic neuropathy (131)
SB
Lesion of brachial
(Waikakul S, plexus (154)
1998) 74
O
(Gobel H,
1997) 75
Post-herpetic
neuropathy (35)
Efficacy
Tolerability
Adverse reactions
did not occur due
to the long-term
treatment
The most frequent
adverse reactions
have been fatigue
and dry mouth
Remarkable impro- Not evaluated
vement of pain
T significantly mo- The most frequent
re effective than
adverse reactions
placebo
have been the gastrointestinal ones
T is more rapidly The most frequent
effective in the
adverse reactions
first 3 weeks of
have been the gastherapy
trointestinal ones
in both groups
T is an effective
A similar tolerabialternative to
lity was observed
chlormipramine
in the 2 groups of
treatment
O: open-label. DB: double blind. CO: cross-over. SB: single blind.
The investigated schedules are based on
subsequent increases, corresponding to the
lowest effective dose (50 mg), the proposal
which combines best the therapeutic requirements with the practical use is the one that
has been recently suggested by Pavelka.29
• Start of therapy - Tramadol IR formulation:
— 1st up to 3rd day: 50 mg (20 drops) once
a day;
— 4th up to 6th day: 50 mg twice a day;
— 7th up to 9th day: 50 mg 3 times a day;
• Maintenance - Tramadol SR formulation
from the 10th day on: 100 mg of SR twice a
day.
574
Versus the traditional non-opioid and opioid analgesics, tramadol offers some advantages, because it does not cause organ damages and does not induce severe side effects.4450 It is worth to remark that tramadol, at therapeutic doses, exerts poor or null effects on
the respiratory, immune, cardiovascular system and on intestinal motility.16, 20, 39, 76, 77
The interference of opioids with the
immune system is a topic that has been largely discussed.78-81 The most recent studies
demonstrate differences among the different
products. Tramadol exerts no immunodepressive activity either in animals or in
humans.
Ottobre 2005
TRAMADOL
MATTIA
TABLE VIII.—Cumulative incidence of the most frequent adverse effects (%) in 550 patients, of which 375 were
over 65 years old. Modified from Dalgin.48
Tramadol
Paracetamol/codeine
Side effect
Vertigo
Nausea
Constipation
Headache
Somnolence
After 7 days
After 30 days
After 7 days
After 30 days
26
24
24
18
16
31
34
38
26
24
26
29
51
16
24
34
38
69
23
34
In fact, tramadol (100 mg i.m.) has not
changed important function parameters of
the immune systems (lymphoproliferation
induced by phytohemagglutinin and NK
activity) in patients who underwent a surgery
for a uterine carcinoma,82 other than morphine (10 mg i.m.).
Therefore, tramadol may be particularly
advantageous in patients for whom the
immunosuppressive action is contraindicated,
such as elderly, diabetic patients, patients
with reduced immune defenses due to specific diseases and/or therapies.
The low incidence of constipation in general and in subjects over 65 years old, in particular,35, 45, 50 should be reported. Indeed, it
is well known that this adverse effect, particularly frequent in elderly, is poorly tolerated
and is a common cause of discontinuation,
even spontaneous, of otherwise effective
therapies.
A further indication which comes from
the analysis of medium- and long-term studies (from 6 to 24 weeks) is the stability of
the effective dosage. In fact, it was not necessary to increase the dose neither in
patients with musculoskeletal pain nor in
those with neuropathic pain, after the initial
period of titration.32, 34, 67, 68, 73-75 This proves
the scarce tendency of tramadol to induce
tolerance.
Finally, tramadol maintains a good profile
of tolerability in very old patients (mean age
85 years) and in long-term treatments. In fact,
therapies at 3 months did not reveal any significant adverse effects or an increase in their
frequency.16, 38, 48
The comparative analysis between tramadol (from 100 up to 400 mg/day) and
paracetamol/codeine (from 600 mg/60 mg
Vol. 71, N. 10
to 2400 mg/640 mg each day) has revealed a
satisfactory tolerability with the onset of similar symptoms. However, the combination
has shown a generally higher incidence of
adverse effects (in particular constipation and
somnolence) either at the beginning of the
therapy or over the time (Table VIII).48
The main warning in its use is the dosage
adjustment in patients over 75 years old, in
the event of liver and renal failure.
As for the risk of drug interactions is concerned, tramadol does not cause particular
problems due to its low plasma proteins binding.16, 20-22
Finally, it may be useful to remind that tramadol exerts no antipyretic activity. Thus it
does not mask any possible infective neoplastic and/or phlogistic processes which, as
it is known, may be clinically oligo-symptomatic in the elderly and are the cause of poor
changes of body temperature.
Abuse and dependence
A recent experimental study performed in
rats 83 has proven that tramadol, other than
morphine, poorly interacts with the endorphin system. At the molecular level it does
support the low potential of abuse of tramadol found out in humans.16-20
In the United States, tramadol has been
sold since 1995 and it is freely prescribed
thanks to its low potential of abuse, whereas in Italy it has been included into Table V,
with a non-repeatable medical prescription.
The USA approval of tramadol was subjected to the development of an unpublished
program of drug surveillance that also included the report on abuses from MedWatch system. The results of three-year analysis con-
575
MATTIA
TRAMADOL
firmed the low potential of abuse of tramadol:
about 1 case out of 100 000 patients, of whom
97% was already drug-dependent.84-88
The USA data confirm other studies carried out either by the WHO Commission on
the Abuse of Substances with a central action
or by SWAT monitoring (Substance Warning
System) that is a system of early alarm to
detect any changes in the manner of abuse of
chemical substances in Germany. The data
concerning the period between 1976 and
1990 reached the conclusion that the frequency of abuse of tramadol was very low
and that the product did not draw the attention of drug-addicts.
Conclusions
Tramadol is an analgesic agent with currently peculiar pharmacologic properties,
whose dual mode of action opioid and nonopioid causes the analgesic action and assures
both the missing immunosuppressive activity and the minimal risk of dependence and
abuse.16, 20, 84-88
From the critical review of international
literature about tramadol in the treatment of
musculoskeletal and neuropathic pain with a
specific interest into chronic pain, a profile of
good analgesic efficacy and tolerability
appears, that assure its inclusion into the
most recent guidelines.30, 31, 61, 62
Tramadol appears to be advantageous in
the arthrosic pain, in the neuropathic pain
and in the mixed nociceptive-neuropathic
pain. All situations in which paracetamol or
NSAIDs/COXIBs are contraindicated, nontolerated or in which it is necessary to reduce
their dosage, should also be kept in mind.
The kinetic features (a good absorption, a
low protein binding, no interference of age
on kinetic parameters up to 75 years old)
and the availability of either IR or SR formulations allow a tailor-made analgesic therapy
with a progressive increase in dosage which
enables to detect the appropriate dose and
assures an optimal tolerability.29, 42, 43
In particular, tramadol SR can be administered according to a fixed schedule, because
it assures steady blood levels and therefore it
576
improves the long-term analgesia and increases compliance with the dosage schedule by
the patient.63
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Tramadolo. Focus nel dolore muscoloscheletrico e neuropatico
I
n medicina, la clinica segue le evidenze e gli sviluppi della ricerca e modella la realtà quotidiana del
rapporto con il singolo paziente a questi sviluppi, in
un processo di adeguamento, verifica e aggiornamento continuo, a livello sia specialistico che di medicina di base.
Fa parte ormai del patrimonio comune la definizione di dolore proposta dalla IASP nel 1994 1, la sua
classificazione in transitorio, acuto e cronico 2-4, la scala dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
578
con l’identificazione del rapporto fra gravità del dolore e farmaci da utilizzare 5.
Attualmente è indubbio lo sforzo che a vari livelli, sia nel mondo che in Italia, è stato fatto ed è tuttora in corso per favorire un migliore trattamento del
dolore e, prima ancora, della sua valutazione in termini non solo diagnostici, ma anche di misurazione.
Tuttavia la realtà, verificata attraverso studi epidemiologici, analisi del consumo di analgesici e l’opinione degli stessi pazienti, è che il dolore sia ancora
Ottobre 2005
TRAMADOL
MATTIA
insufficientemente riconosciuto e trattato 6-9, cosicché
costi enormi gravano su malati, famiglie e comunità
a causa dell’insufficiente gestione e trattamento del
dolore 10-12.
In questo contesto il dolore cronico non da cancro
rappresenta un problema nel problema, perché, nelle sue forme più frequenti, viene spesso ascritto all’età
e, in quanto tale, considerato ineluttabile (dolore
muscoloscheletrico da artrosi) o rappresenta un banco di prova particolarmente arduo data la scarsa
responsività ai trattamenti tradizionali e più diffusi
(dolore neuropatico).
Per il terapeuta è essenziale poter gestire in sicurezza gli analgesici, perché, nei tipi di dolore prima
ricordati, si ha spesso di fronte un malato anziano
politrattato o si deve ricorrere a terapie associative.
La ricerca clinica in ambito farmacologico offre
la possibilità di approfondire specifici aspetti inerenti l’uso appropriato delle diverse molecole di cui
si dispone nella lotta contro il dolore cronico, identificando posologie e associazioni opportune, pazienti responsivi o, viceversa, a rischio di effetti indesiderati 13, 14.
In pratica, la conoscenza delle molecole disponibili, non solo in termini di farmacodinamica e cinetica, ma anche degli aspetti più clinici (tipo di dolore che meglio risponde a quel trattamento, paziente,
patologie concomitanti) e pratici (quali dosaggi e
quale posologia, per quanto tempo, quali le associazioni possibili) è la base per trasferire nella pratica
quotidiana in modo sicuro e vantaggioso per il paziente, i progressi della ricerca e le raccomandazioni che
le varie società scientifiche hanno promulgato negli
ultimi 10 anni.
Recentemente Duhmke et al. hanno pubblicato
una revisione della letteratura disponibile sull’uso
del tramadolo nel dolore neuropatico 15. Prendendo
spunto da questa e dalla sua conclusione, che evidenzia come il tramadolo possa essere efficace nel
trattamento del dolore neuropatico, si è deciso di
analizzare e rivedere, alla luce delle più recenti acquisizioni, le caratteristiche farmacologiche e le modalità
d’uso di questo farmaco, che è divenuto in pochi
anni una delle molecole più utilizzate a livello mondiale nella terapia del dolore, sia acuto che cronico,
di intensità da moderata a grave.
Tramadolo: caratteristiche farmacologiche
Tramadolo è un analgesico centrale che appartiene al secondo gradino della scala OMS 16-18 e che, a
differenza degli oppioidi classici, esplica la propria attività analgesica attraverso un duplice meccanismo
d’azione con conseguente inibizione sia della percezione che della trasmissione del dolore.
Possiede, infatti, sia un debole effetto agonista sui
recettori per gli oppioidi di tipo µ che una marcata
azione sui sistemi serotoninergico e noradrenergico
Vol. 71, N. 10
(inibizione della ricaptazione di noradrenalina e serotonina, con conseguente aumento della loro concentrazione a livello sinaptico 17, 19).
Questa duplice attività, oppioide e non oppioide,
può spiegare la sua efficacia in alcuni tipi di dolore
tradizionalmente considerati poco responsivi agli
oppiacei, come il dolore neuropatico, e il migliore
profilo di tollerabilità rispetto agli oppioidi classici.
Infatti, a dosi terapeutiche, tramadolo ha scarsi o nulli effetti a livello respiratorio, cardiovascolare e sulla
motilità intestinale 17, 20.
Farmacologia di tramadolo
Tramadolo è un miscela racemica costituita da 2
enantiomeri che esplicano effetti farmacologici diversi. L’attività principale dell’enantiomero (–) è l’inibizione della ricaptazione di noradrenalina, mentre l’enantiomero (+) interagisce con i recettori µ e aumenta le concentrazioni sinaptiche di serotonina con meccanismo analogo a quello attivo a livello noradrenergico 19.
L’attività complessiva di tramadolo deriva dalla
somma delle specifiche azioni degli enantiomeri e
del metabolita M1; quest’ultimo si caratterizza per la
maggiore affinità al recettore µ e risulta, quindi, il
principale responsabile dell’attività oppiacea in senso stretto (Tabella I) 21.
Tramadolo, dunque, interagisce a diversi livelli del
sistema nocicettivo in sede sia sovraspinale che spinale e, unendo al classico meccanismo d’azione degli
oppiacei queste specifiche attività, è attivo sui 2 più
importanti sistemi di controllo antinocicettivo fisiologicamente operanti nell’organismo umano 22, 23.
Farmacocinetica di tramadolo
Dopo somministrazione per os, tramadolo è rapidamente assorbito, raggiungendo il picco di concentrazione ematica dopo circa 2 h, l’emivita di eliminazione è di poco superiore alle 6 h per le formulazioni pronte (IR, Tabella I).
Tramadolo ha un basso legame con le proteine
plasmatiche ed è ampiamente metabolizzato a livello epatico 16, 17, 20-23. Il metabolita principale M1,
come già accennato, è farmacologicamente attivo.
Aggiustamenti posologici sono richiesti nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica e nel paziente
anziano (Tabella II).
Recentemente il nostro gruppo ha segnalato un
caso di depressione respiratoria da tramadolo, in un
paziente insufficiente renale cronico, nel quale, per
un errore terapeutico, era stata somministrata per 2
giorni una dose quotidiana di 400 mg e.v. di tramadolo 24.
Da un punto di vista clinico, le formulazioni IR
possono essere utilizzate nel dolore acuto (per esempio traumatico) e come rescue medication in caso di
dolore incidente nei pazienti con dolore cronico.
Le formulazioni a rilascio prolungato (SR) si carat-
579
MATTIA
TRAMADOL
terizzano per concentrazioni ematiche costanti, possibilità di assunzione ogni 12 h, completo rilascio del
principio attivo nell’arco di 12 h e cinetica non influenzata dall’assunzione di cibo (Tabella III). Lo steady state viene raggiunto dopo 48 h, con una netta riduzione delle fluttuazioni dei livelli ematici, che diminuiscono dal 121% delle formulazioni IR al 66% delle
formulazioni SR 21.
È stata dimostrata la bioequivalenza fra formulazioni IR e SR 21.
Il rilascio graduale del principio attivo determina
livelli plasmatici di tramadolo relativamente stabili e
compresi nel range di efficacia analgesica, evitando
picchi di concentrazione in grado di causare effetti
indesiderati o cadute al di sotto delle concentrazioni
attive. Pertanto permette un controllo analgesico continuo a fronte di una posologia semplice, requisito
che, in clinica, è fondamentale per ottenere la compliance del paziente nelle terapie a lungo termine.
Nei trattamenti a medio-lungo termine necessari nei
casi di dolore cronico non da cancro, anche le caratteristiche farmacologiche responsabili della sicurezza terapeutica acquisiscono grande valore in funzione della lunga aspettativa di vita del paziente. A questo proposito vale la pena di sottolineare alcuni recenti dati sperimentali che possono avere un diretto riverbero nella clinica.
È stato dimostrato che esistono recettori per gli
oppioidi a livello articolare e che i recettori periferici per gli oppioidi possono inibire la nocicezione in
corso di flogosi, quindi gli analgesici oppioidi possono
indurre analgesia nei pazienti con dolore osteoarticolare agendo anche perifericamente 25-27.
In pazienti artrosici sono stati studiati gli effetti di
tramadolo (150 mg/die per 7 giorni, 10 pazienti) e del
suo metabolita attivo M1 versus paracetamolo (1 500
mg/die per 7 giorni, 10 pazienti) 28.
I risultati dimostrano che entrambi i farmaci determinano un significativo effetto analgesico, ma le concentrazioni sinoviali di alcuni mediatori infiammatori responsabili anche di dolore (sostanza P e interleuchina 6, IL-6), sono diminuite solo dopo tramadolo,
mentre paracetamolo non ha avuto effetti significativi.
Tramadolo può, quindi, esercitare un’attività modulatoria sui mediatori flogistici. Infatti, può essere utile ricordare che la sostanza P, rilasciata dalle fibre
afferenti che innervano le articolazioni, esercita effetti pro-infiammatori e pro-algici e sensibilizza le fibre
afferenti articolari, cosa che, a sua volta, determina un
ulteriore rilascio di sostanza P. Inoltre può attivare
direttamente le cellule immunitarie e i sinovociti,
inducendo sia chemiotassi di monociti/macrofagi che
produzione di prostaglandine e di diverse citochine
fra cui IL-6.
Lo studio ha compreso anche una valutazione
cinetica che ha dimostrato che sia tramadolo che M1
raggiungono il liquido sinoviale (rapportoT/M1 nel
plasma e nel liquido sinoviale rispettivamente di
14,7±4,6 e 9,3±3,9).
580
Tramadolo
nel dolore muscoloscheletrico
Nel trattamento del dolore cronico da cancro, gli
oppioidi sono ormai considerati insostituibili e vengono prescritti secondo quanto raccomandato
dall’OMS, che indica un utilizzo progressivo in relazione alla gravità del dolore 5.
Più recente è l’allargamento di questo approccio al
trattamento del dolore cronico non da cancro 16-18.
In caso di dolore medio-grave (VAS>5) è necessario l’utilizzo di oppioidi deboli, quali tramadolo,
perché si ottenga un sufficiente controllo del dolore, infatti paracetamolo e anti-infiammatori non steroidei risultano in questi casi inefficaci 29. Nell’artrosi,
inoltre, il dolore è il sintomo principale e ha un’eziopatogenesi multifattoriale, solo in parte infiammatoria.
Attualmente non sono disponibili terapie in grado
di curare l’artrosi, per cui tutti i trattamenti sono sintomatici.
Questo approccio terapeutico è raccomandato
dall’European League Against Rheumatism 30 e
dall’American College of Rheumatology 31 che condividono la stessa progressione della scala analgesica OMS, paracetamolo come analgesico di primo
impiego, successivamente FANS/COXIBs e, quindi, nei
pazienti non responsivi ai trattamenti precedenti, gli
oppioidi.
Per tramadolo le evidenze di efficacia nel dolore
muscoloscheletrico, in particolare nella lombalgia e
nell’artrosi, sono numerose e nascono da studi condotti secondo una corretta metodologia 32-58 (Tabella
IV 32, 34-37, 39, 42, 43, 50-58).
Selezionando gli studi più importanti condotti dal
1995 a oggi, sono stati identificati 13 lavori; si tratta di
2 studi in aperto e di 11 trials controllati, quasi sempre
in doppio cieco e con adeguata numerosità del campione. I confronti sono stati eseguiti sia verso placebo
che verso le molecole di riferimento del 1° e 2° gradino OMS (FANS, paracetamolo/ codeina).
Tramadolo consente anche un trattamento efficace e sicuro nel lungo termine del dolore non da cancro nell’anziano (anche ultraottantenne) nel rispetto
delle linee-guida sia di terapia antalgica che di farmacoeconomia. È stata, infatti, dimostrata la netta
riduzione di dolore, cadute, perdita di peso, sintomi
comportamentali, depressione, consumo di farmaci
psicotropi (dal 71% al 50%) e analgesici (paracetamolo
ad alte dosi dal 43% al 14%, destropropossifene dal
50% al 14%) e l’aumento del livello di attività 38.
Tramadolo nel low back pain
La lombalgia è un sintomo molto frequente; la sua
prevalenza nell’arco della vita è circa del 90% e si
cronicizza nel 5-10% dei casi acuti 32.
Il trattamento dovrebbe prevedere la riduzione del
dolore e il recupero della mobilità e del giusto tono
muscolare.
Ottobre 2005
TRAMADOL
MATTIA
In uno studio condotto in doppio cieco su 380
pazienti, tramadolo (200-400 mg/die per 7 settimane)
è risultato efficace nei pazienti con lombalgia cronica (presente da almeno 3 mesi), agendo sia sul dolore che sulla tensione muscolare; in particolare, il
numero di drop-out per inefficacia risulta nettamente inferiore rispetto al placebo (20,7% per tramadolo
e 51,3% per placebo) 32.
In un secondo lavoro condotto in doppio cieco
cross-over su 55 pazienti, tramadolo (300 mg/die) e
l’associazione paracetamolo/codeina (3 000/180
mg/die) determinano dopo 4 settimane di trattamento
risultati paragonabili in termini di efficacia e tollerabilità in pazienti con lombalgia cronica refrattaria 54.
Un altro studio, condotto in doppio cieco su 390
pazienti anziani (età media 72 anni), conferma tale
risultato, anche se, nel corso della terapia, è stato
ottenuto un sollievo dal dolore più evidente con tramadolo (7,4 versus 6,7 dopo 3 settimane) 56. Gli Autori
hanno anche calcolato le dosi terapeuticamente equivalenti: 50 mg di tramadolo corrispondono a 300
mg/30 mg di paracetamolo/codeina.
In 2 trial, entrambi condotti in doppio cieco, sono
state confrontate efficacia e tollerabilità delle formulazioni IR e SR (50 mg IR 4 volte/die o 100 mg SR 2
volte/die) a breve-medio termine, in pazienti con
dolore lombare cronico d’intensità da moderata a
grave 36, 37. Indipendentemente dalla formulazione
utilizzata, tramadolo è risultato efficace.
Per il medico questo è un dato importante perché
nelle terapie a medio-lungo termine un numero di
somministrazioni limitato è garanzia di maggiore compliance da parte del paziente.
Un altro risultato molto interessante, dal punto di
vista clinico, è che circa l’80% dei pazienti ha riferito
dopo terapia con tramadolo, sia IR che SR, dolore
assente o lieve in alcune attività quotidiane: in particolare, il punteggio funzionale è stato calcolato sul
livello di dolore associato a specifiche attività, quali
infilare la giacca o le scarpe, salire e scendere almeno 8 gradini 37. Oltre a dimostrare l’efficacia analgesica, questo dato concorda con quanto riportato da
altri Autori circa l’aumento dell’attività fisica e dell’autonomia nei pazienti anziani in terapia con tramadolo 38.
Tramadolo è risultato anche ben tollerato; con la
formulazione SR è stata talora osservata una minor
incidenza di alcuni effetti indesiderati, quali nausea e
cefalea 37.
Tramadolo nell’osteoartrosi
Nell’artrosi, lo scopo della terapia è il miglioramento sintomatologico e, in primis, del dolore 29-31.
L’artrosi è, infatti, una malattia articolare su base degenerativa e il dolore è di tipo meccanico, solo saltuariamente è presente una componente infiammatoria,
mentre una patogenesi mista può comparire, a seguito delle deformazioni ossee, nelle fasi avanzate.
Rispetto ai farmaci del primo gradino OMS (para-
Vol. 71, N. 10
cetamolo, FANS/COXIBs), tramadolo risulta essere
un analgesico più efficace o una valida alternativa,
secondo le dosi studiate e le caratteristiche dei pazienti ammessi agli studi 33, 53, 59.
Infatti, tramadolo a dosaggio piuttosto contenuto
(100-160 mg/die) è risultato più efficace di paracetamolo (3 g/die) 33 e di pari efficacia rispetto a diclofenac (dose media 87 mg/die) 53. Complessivamente
la tollerabilità può essere giudicata buona per entrambi i farmaci dato che la gravità degli effetti collaterali è stata giudicata lieve o media nella maggior parte
dei casi e il numero di sospensioni non è risultato statisticamente diverso fra i 2 farmaci. Peraltro, per tramadolo è stata registrata una maggiore frequenza di
eventi avversi.
L’associazione fra tramadolo e FANS è risultata particolarmente utile nei pazienti responsivi solo a dosi
elevate di FANS o in caso di dolore incidente 60.
È stato, infatti, dimostrato che tramadolo alla dose
di 200 mg/die permette una riduzione significativa
del dosaggio di naprossene (1 000 mg/die) nei pazienti naprossene-responder rispetto al placebo, garantendo la stessa efficacia antalgica in pazienti con dolore cronico secondario a gonartrosi 34.
Ancora, l’associazione di tramadolo (250 mg/die)
in pazienti in terapia stabile con FANS ha permesso
un controllo del dolore incidente significativamente
superiore rispetto al placebo (p=0,066) 35.
Un risparmio di FANS può essere particolarmente
vantaggioso alla luce dei noti eventi avversi a carico
di vari organi (apparato gastrointestinale, renale, cardiovascolare, riproduttivo) correlati sia a dose che
durata del trattamento, oltre che all’età del paziente
e, quindi, più frequenti negli anziani 34.
Nei pazienti artrosici sono spesso necessari trattamenti a lungo termine e le formulazioni SR possono
risultare particolarmente appropriate perché favoriscono l’assunzione regolare dell’analgesico. È, infatti, condiviso dalla maggior parte dei clinici che ridurre la frequenza di somministrazione da 3-4 volte/die
a 2 volte/die aumenta la compliance del paziente, in
particolare di quelli anziani 39, 51.
A questo proposito, uno studio molto interessante è quello di Wilder-Smith 39, che, seppur condotto
in aperto, ha associato alla valutazione clinica dell’efficacia analgesica quella clinico-farmacologica inerente il transito oro-cecale e i tempi di transito colico. Nello specifico, sono stati paragonati i 2 analgesici del secondo gradino OMS in formulazione SR.
Rispetto a diidrocodeina SR, tramadolo SR (dose
media di 200 mg/die), ha permesso di ottenere migliori risultati in termini sia di attività antinocicettiva (dolore a riposo e sonno) che di rispetto della funzione
intestinale (aumento del tempo di transito nel colon,
p=0,04). Quest’ultimo risultato si traduce, quindi, in
un minor rischio di stipsi.
In conclusione, alcuni concetti-base devono oggi
guidare la terapia analgesica nell’artrosi perché ampiamente condivisi da tutti coloro che quotidianamente
si occupano di tale patologia 30, 31, 40, 61-63.
581
MATTIA
TRAMADOL
Una regola fondamentale ricorda che sono del tutto sconsigliati sia l’associazione fra diversi FANS che
il superamento del dosaggio massimo raccomandato;
infatti entrambe queste condotte terapeutiche espongono i pazienti a importanti effetti indesiderati.
Viceversa, la terapia associativa che utilizza farmaci complementari e sinergici, con diverso meccanismo d’azione, consente sia dosaggi minori e, quindi, più sicuri, che maggiore efficacia complessiva grazie alla possibilità di controllare le diverse componenti
del dolore 40.
In letteratura è ormai documentata l’utilità dei
diversi oppioidi nel trattamento del dolore articolare;
tuttavia, alcuni pregiudizi inerenti soprattutto la paura dell’abuso e della tolleranza ne hanno limitato e tuttora ne limitano l’utilizzo. Pertanto un’adeguata terapia antalgica non deve essere negata sulla base di
convinzioni errate o basate su dati non scientifici
(Tabella V) 64.
È noto che, in Italia, l’oppiofobia è diffusa e conseguentemente il consumo di oppioidi è modesto
rispetto alla maggior parte dei Paesi europei 65.
Tramadolo nel dolore neuropatico
Secondo la definizione della IASP, il dolore neuropatico «è iniziato o causato da una lesione o da
una disfunzione primitiva del sistema nervoso» 1. Più
recente è il concetto di considerare il dolore neuropatico come conseguente a una lesione a carico dei
nervi periferici e/o delle vie nervose, che si presenta con segni e sintomi sensoriali, quali parestesie,
iperalgesia e allodinia 66.
Il dolore neuropatico è di frequente riscontro nella pratica clinica dato che ne soffrono pazienti affetti da svariate condizioni cliniche (Tabella VI) 66.
Tramadolo è uno dei farmaci di prima scelta nel
dolore neuropatico 66; la sua efficacia è stata dimostrata in modo consistente in diversi studi clinici controllati 67-75 (Tabella IV) e confermata da recenti revisioni della letteratura, come accennato nelle premesse di questo articolo 15. In particolare, l’opinione
espressa dai revisori della Cochrane Library è la
seguente: «Tutti e tre gli studi in cui è stato effettuato un confronto fra tramadolo e placebo hanno dimostrato una significativa riduzione del dolore neuropatico con tramadolo. Il numero di pazienti che è
necessario trattare per ottenere un paziente con almeno il 50% di sollievo dal dolore è di 3,5».
È stato, inoltre, dimostrato un significativo effetto
terapeutico di tramadolo su parestesie, allodinia e
dolore evocato dallo sfioramento.
I revisori concludono che «Tramadolo è una terapia efficace nel dolore neuropatico».
Il valore di Number Needed to Treat (NNT, come
definito da Cook and Sackett: il numero di pazienti
che è necessario trattare per ottenere un paziente
con almeno il 50% di sollievo dal dolore) calcolato da
582
Sindrup e Jensen è stato di 3,4 per tramadolo e di
3,2-4,1 per gabapentin, farmaco oggi ampiamente
utilizzato in clinica 69, 72, 76.
Utilizzando tramadolo la risposta analgesica compare in tempi abbastanza rapidi, già dopo 14 giorni in
pazienti con dolore grave/molto grave e, soprattutto,
si mantiene nel tempo (6 mesi) a fronte di dosaggi stabili 68, 72 (Tabella VII 67, 68, 70-74). A tal proposito, si può
ricordare che le dosi medie più spesso utilizzate sono
risultate di 300-400 mg/die 67, 68, 73.
Anche il consumo di rescue medication, oltre che
i parametri di qualità di vita, hanno presentato un
andamento favorevole.
L’ipotesi sostenuta dalla maggior parte degli Autori
è che l’efficacia di tramadolo nel dolore neuropatico
sia da ascriversi al doppio meccanismo d’azione e, nello specifico, all’attività serotoninergica 66, 69-72.
I dati più consistenti sono stati raccolti in pazienti affetti da neuropatia diabetica e nevralgia post-herpetica, i tipi di dolore neuropatico più frequenti in clinica. Spesso si tratta di pazienti anziani in polifarmacoterapia, per cui tramadolo, oltre che risultare
efficace data la contemporanea attività antalgica e
adiuvante, presenta alcuni vantaggi, quali lo scarso
rischio di interazioni farmacologiche e la posologia
semplice (nessun adeguamento posologico fino a 75
anni d’età e formulazioni SR che permettono la somministrazione 2 volte al giorno 16).
Tollerabilità e sicurezza terapeutica
di tramadolo
Tramadolo è stato ampiamente indagato anche
per quanto riguarda il profilo di tollerabilità e sicurezza
terapeutica 44-49. I sintomi gastrointestinali, quali nausea e vomito, sono relativamente frequenti, soprattutto
ad inizio terapia, e possono essere ridotti aumentando gradualmente la dose a inizio trattamento, cioè
partendo da dosi basse fino a raggiungere il dosaggio efficace nell’arco di 5-15 giorni in relazione alla
sensibilità del paziente 29, 42, 43.
L’incidenza degli eventi avversi dipende anche
dalle modalità di somministrazione: dopo somministrazione per via parenterale, si ottengono inizialmente concentrazioni plasmatiche relativamente elevate, soprattutto quando l’iniezione è eseguita rapidamente.
Diversi studi clinici a lungo termine hanno dimostrato che la frequenza di stipsi e di nausea è minore con tramadolo rispetto a morfina 21.
Gli schemi studiati si basano su incrementi successivi corrispondenti alla dose minima efficace (50
mg); la proposta che meglio coniuga le esigenze terapeutiche con la praticità è quella recentemente proposta da Pavelka 29:
• Inizio terapia - Tramadolo formulazione IR:
— 1°-3° giorno: 50 mg (20 gocce) 1 volta al giorno;
Ottobre 2005
TRAMADOL
MATTIA
— 4°-6° giorno: 50 mg 2 volte al giorno;
— 7°-9° giorno: 50 mg 3 volte al giorno.
• Mantenimento - Tramadolo formulazione SR:
dal 10° giorno: 100 mg SR 2 volte al giorno.
Rispetto agli analgesici non oppioidi e oppioidi
tradizionali, tramadolo gode di alcuni vantaggi dato
che non causa danni d’organo e non induce gravi
effetti collaterali 44-50. Val la pena ricordare che tramadolo a dosi terapeutiche ha scarsi o nulli effetti
sul sistema respiratorio, immunitario, cardiovascolare e sulla motilità intestinale 16, 20, 39, 76, 77.
L’interferenza degli oppioidi con il sistema immunitario è un argomento ampiamente dibattuto 78-81; gli
studi più recenti dimostrano differenze fra le diverse
molecole. Tramadolo non presenta attività immunodepressiva né nell’animale né nell’uomo.
Infatti, in pazienti sottoposte a intervento chirurgico
per carcinoma uterino 82, tramadolo (100 mg i.m.)
non ha modificato alcuni importanti parametri di funzione del sistema immunitario (linfoproliferazione
indotta da fitoemoagglutinina e attività NK), diversamente da morfina (10 mg i.m.).
Tramadolo può, quindi, essere particolarmente
vantaggioso nei pazienti in cui l’azione immunosoppressiva sia controindicata, quali anziani, diabetici,
pazienti con ridotte difese immunitarie a causa di
specifiche patologie e/o terapie.
Da segnalare anche la bassa incidenza di stipsi in
generale e nei soggetti ultrasessantacinquenni in particolare 35, 45, 50. È noto, infatti, che questo effetto
collaterale, particolarmente frequente negli anziani, è
mal tollerato e causa comune di sospensione, anche
spontanea, di terapie peraltro efficaci.
Un ulteriore dato che si ricava dall’analisi degli
studi a medio e lungo termine (da 6 a 24 settimane)
è la stabilità del dosaggio efficace, infatti né nei
pazienti con dolore muscoloscheletrico né in quelli
con dolore neuropatico è stato necessario incrementare la dose, dopo il periodo iniziale di titolazione 32, 34, 67, 68, 73-75. Ciò dimostra la scarsa tendenza di tramadolo di indurre tolleranza.
Infine, tramadolo mantiene un buon profilo di tollerabilità nel paziente anziano (età media 85 anni) e
nei trattamenti a lungo termine, infatti terapie a 3
mesi non hanno evidenziato effetti indesiderati significativi o aumento della loro frequenza 16, 38, 48.
L’analisi comparativa fra tramadolo (da 100 a 400
mg/die) e paracetamolo/codeina (da 600 mg/60 mg
a 2 400 mg/640 mg al giorno) ha evidenziato una tollerabilità soddisfacente, con comparsa di sintomi simili; tuttavia, l’associazione ha presentato un’incidenza
di effetti collaterali (in particolare stipsi e sonnolenza) sia iniziale che nel tempo, tendenzialmente maggiore (Tabella VIII) 48.
La principale avvertenza d’uso è l’adeguamento
posologico nei pazienti di età superiore ai 75 anni, in
caso di insufficienza epatica e renale.
Anche per quanto riguarda il rischio di interazioni farmacologiche, tramadolo non crea particolari
Vol. 71, N. 10
problemi dato il basso legame con le proteine plasmatiche 16, 20-22.
Infine può essere utile ricordare che tramadolo
non possiede attività antipiretica, quindi non maschera eventuali processi infettivi, neoplastici e/o flogistici
che, come noto, nell’anziano, possono essere clinicamente oligosintomatici e causa solo di modeste
alterazioni della temperatura corporea.
Abuso e dipendenza
Un recente studio sperimentale condotto su ratti 83,
ha dimostrato che tramadolo, diversamente da morfina interagisce poco con il sistema endorfinico; ciò
supporta, a livello molecolare, il basso potenziale di
abuso di tramadolo riscontrato nell’uomo 16-20.
Negli Stati Uniti, tramadolo, commercializzato dal
1995, è a prescrizione libera dato il basso potenziale
d’abuso, mentre in Italia è stato inserito in Tabella V,
ricetta medica non ripetibile.
L’approvazione americana di tramadolo fu subordinata allo sviluppo di un inedito programma di farmacovigilanza, che comprendeva anche i rapporti
sull’abuso provenienti dal sistema MedWatch. I risultati di 3 anni di analisi confermarono il basso potenziale d’abuso di tramadolo: circa 1 caso per 100 000
pazienti, di cui il 97% era già tossico-dipendente 84-88.
I dati statunitensi confermano altri studi sia della
commissione OMS sull’abuso di sostanze ad azione
centrale sia del monitoraggio SWAT (Substance
Warning System) che è un sistema di allarme precoce per individuare cambiamenti delle modalità di
abuso di sostanze chimiche in Germania. I dati relativi al periodo 1976-1990 conclusero che la frequenza di abuso del tramadolo era molto bassa e che la
molecola non richiamava l’attenzione dei tossicodipendenti.
Conclusioni
Tramadolo è un analgesico con proprietà farmacologiche attualmente uniche, il cui doppio meccanismo d’azione oppioide e non oppioide determina
l’azione analgesica e giustifica sia l’assente attività
immunosoppressiva che il minimo rischio di dipendenza e abuso 16, 20, 84-88.
Dalla revisione critica della letteratura internazionale inerente tramadolo nel trattamento del dolore
muscoloscheletrico e neuropatico con specifico riferimento al dolore cronico emerge un profilo di buona efficacia analgesica e tollerabilità, che ne giustificano l’inserimento nelle linee-guida più recenti 30,
31, 61, 62.
Tramadolo risulta vantaggioso nel dolore artrosico,
nel dolore neuropatico e nel dolore misto nocicettivo-neuropatico. Vanno, inoltre, ricordate tutte le situazioni in cui paracetamolo o FANS/COXIBs siano controindicati, non tollerati o in cui è necessario ridurne
i dosaggi.
583
MATTIA
TRAMADOL
Le caratteristiche cinetiche (buon assorbimento,
basso legame proteico, nessuna interferenza dell’età
sui parametri cinetici fino a 75 anni) e la disponibilità
di formulazioni sia IR che SR consentono la personalizzazione della terapia antalgica, con un graduale aumento del dosaggio che permette di identificare la dose corretta e garantisce una tollerabilità ottimale 29, 42, 43.
In particolare tramadolo SR si presta alla somministrazione secondo uno schema fisso perché, garantendo livelli ematici costanti, migliora l’analgesia a
lungo termine e aumenta l’osservanza posologica da
parte del paziente 63.
Riassunto
In questa review vengono analizzate, alla luce delle più recenti acquisizioni pubblicate a livello internazionale, le caratteristiche farmacologiche e le modalità d’uso di tramadolo, analgesico tra i più utilizzati
a livello mondiale nella terapia del dolore, sia acuto
che cronico, di intensità da moderata a grave.
Viene analizzata l’azione dei 2 enantiomeri costitutivi di tramadolo, che esplicano effetti farmacologici
diversi, e del metabolita M1. L’attività complessiva di
584
tramadolo deriva dall’insieme delle loro specifiche
azioni.
I dati di cinetica indicano una biodisponibilità orale molto elevata e le formulazioni SR garantiscono,
grazie a livelli ematici costanti, una copertura per tutto l’arco delle 24 h.
I dati riportati in letteratura indicano che tramadolo
risulta efficace nel dolore artrosico, nel dolore neuropatico, con un valore di NNT di 3,4, e nel dolore
misto nocicettivo-neuropatico, in particolare nel dolore persistente o cronico.
Mantiene, inoltre, un buon profilo di tollerabilità
nel paziente anziano di età superiore a 80 anni e di
buona efficacia analgesica nei trattamenti a lungo
termine, con ridotte interazioni farmacologiche e
scarsa tendenza alla stipsi, caratteristiche complessive che ne giustificano l’inserimento nelle più
recenti linee-guida sul trattamento del dolore cronico.
Vengono, inoltre, riportati i dati di letteratura che
indicano per tramadolo l’assenza di attività immunodepressiva, la scarsa tendenza a indurre tolleranza e
il minimo rischio di dipendenza e abuso.
Parole chiave: Tramadolo, meccanismo d’azione Dolore neuropatico - Dolore muscoloscheletrico Linee guida.
Ottobre 2005

Tramadol - Valeant

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