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G It Diabetol Metab 2011;31:155-159
Caso clinico
Diabetico di tipo 1 con frequenti
ipoglicemie: ordinaria
amministrazione?
Storia clinica
G. Guarino, S. Gentile
UO Malattie Metaboliche, della Nutrizione e Diabetologia,
Dipartimento di Internistica Clinica e Sperimentale,
Seconda Università di Napoli
Corrispondenza: dott.sa Giuseppina Guarino,
UO Malattie Metaboliche, della Nutrizione e Diabetologia,
II Policlinico di Napoli, Ed. 3, via Pansini 5,
80131 Napoli
e-mail: [email protected]
G It Diabetol Metab 2011;31:155-159
Pervenuto in Redazione il 21-07-2011
Accettato per la pubblicazione il 22-07-2011
Parole chiave: ipoglicemia, lipoipertrofia, iniezioni di
insulina
Key words: hypoglycaemia, lipohypertrophy, insulin
injection
Paziente maschio di 59 anni, diabetico dal 1976, in terapia
multiniettiva, con controllo glicemico buono, in carico al
medico di famiglia, torna a controllo specialistico in diabetologia dopo 2 anni per episodi di ipoglicemia non gravi ma
ripetuti e di cui non si riesce a identificare la ragione.
All’anamnesi patologica remota si rileva:
– paziente senza familiarità per diabete e malattie cardiovascolari, astemio, non fumatore;
– 1976: diagnosi di diabete mellito di tipo 1 dopo ricovero
in ospedale in emergenza per chetoacidosi;
– 2007: diagnosi di retinopatia diabetica non proliferante;
– 2004: riscontro di microalbuminuria (200 mg/l), di elevati
valori di pressione arteriosa e inizio di terapia con valsartan 160 mg/die.
Anamnesi patologica prossima
Dal 2009 riferisce episodi di ipoglicemia irregolari e imprevedibili, ma prevalentemente nelle fasi interprandiali tardive e
sempre nelle ore diurne. Le ipoglicemie sono sintomatiche e
non gravi ma spesso durature (più volte nell’arco di 2 ore) e
ripetute dopo una fase transitoria di risoluzione, per cui
necessitano di monitoraggio mediante stretto autocontrollo
glicemico (SMBG).
Nonostante che il paziente sia particolarmente diligente nel
rispettare le tabelle di equivalenza dei cibi, il suo diario glicemico mostra un’estrema variabilità, apparentemente non
spiegabile. Ha imparato a risolvere le ipoglicemie senza
eccedere nell’assunzione di carboidrati, rispettando la regola del 15 (Tab. 1).
Gli episodi dapprima avevano una frequenza di 2 o 3 al
mese, ma poi sono diventati via via sempre più frequenti, fino
a diventare quotidiani e, spesso, anche bi-quotidiani, provo-
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G. Guarino e S. Gentile
Tabella 1 Regola del 15, utilizzata per correggere
una ipoglicemia.
Procedura: si assumono 15 grammi di carboidrati a
rapido assorbimento (mezza lattina di bevanda zuccherata o tre bustine di zucchero) e si attende 15
minuti prima di misurare ancora la glicemia. Se questa non è tornata a valori normali si ripete (ma solo
per una seconda volta) il ciclo
cando paura e insicurezza nel paziente, soprattutto per
l’impossibilità di comprenderne la causa. Pratica con regolarità la terapia insulinica, ma è costretto ad assumere frequentemente carboidrati per il controllo delle ipoglicemie. La sua
qualità di vita è peggiorata drasticamente (Fig. 1).
Il medico curante ha fatto eseguire ecografia addome completo, Rx del torace e dosaggio dei marcatori sierici di neoplasia, tutti risultati nella norma, eccetto che per la presenza
di modesta steatosi epatica. Il valore dell’insulinemia, più
volte eseguito, non è risultato particolarmente elevato rispetto ai dosaggi di insulina praticati. Il rapporto insulina/glicemia
è risultato 0,25.
Segue da anni schema insulinico multiniettivo con 3 somministrazioni di insulina lispro ai pasti, più glargine in bed-time.
La dose totale di 60 UI/die è stata ridotta nell’ultimo mese
del 10% circa, senza però migliorare la situazione. Usa aghi
da 6 mm e 31G, che cambia sistematicamente dopo l’uso.
Esame obiettivo
All’esame obiettivo (EO) si rileva:
– normopeso (kg 77, h 174, BMI 25,49 kg/m2);
– PA 125/75 mmHg, attività cardiaca a 84 battiti/m, regolare,
con toni puri su tutti i focolai di ascoltazione e pause libere;
– torace nella norma, addome trattabile, indolente, fegato
appena debordante dall’arco costale, milza nella norma,
–
–
manovra di Giordano negativa, assenza di ottusità mobili
in addome e di globo vescicale;
riflessi OT achillei e rotulei ipoelicitabili, Babinsky assente, sensibilità vibratoria al diapason da 150 cicli leggermente ridotta ad alluci e malleoli, in modo simmetrico;
presenza all’addome, al terzo inferiore di avambracci e
cosce, in sede laterale, di bozze sottocutanee di consistenza duro-elastica, oblunghe, indolenti (Fig. 2), ricoperte da cute normocromica, recante in più punti i segni
puntiformi di ripetute iniezioni (Fig. 3); tali formazioni sono
più pronunciate alla coscia sinistra.
Ipotesi diagnostica
L’esame clinico suggerisce che gli episodi di ipoglicemia
dipendano da alterata farmacocinetica dell’insulina iniettata
in sedi di lipoipertrofia sottocutanea (LIp).
Esami praticati
Sebbene il sospetto diagnostico sia fortemente indirizzato
alla lipodistrofia, per escludere la presenza di masse neoplastiche pancreatiche ed extrapancreatiche secernenti insulina, vengono eseguiti:
– TC totalbody con dettagli per ipofisi, surreni, pancreas e
tiroide, che non evidenziano tumefazioni sospette per
neoplasie;
– dosaggio di insulina e peptide-C in fase sia pre- sia postprandiale: il peptide-C risulta indosabile, mentre i valori di
insulinemia variano da 10 mU/L a 25mU/L;
– dosaggi sierici di cortisolo basale, β-HCG, calcemia,
gastrina e prolattina (esclusione di MEN tipo 1), GH e
adrenalina risultano normali, mentre il glucagone sierico è
basso (5pm/L);
– test di funzione epatica e renale, che risultano normali;
– test cardiovascolari per neuropatia autonomica: ipotensione ortostatica, deap-breathing e laying-to-standing
normali in rapporto all’età.
Diagnosi
La diagnosi è stata “ipoglicemia da accumulo e alterato rilascio di insulina perché iniettata nelle zone lipoipertrofiche” ed
è stata posta in base ai rilievi dell’anamnesi, dell’esame
obiettivo, all’età del paziente e alla negatività dei dosaggi
ormonali. Il test del digiuno, o provocativi (soppressione del
C-peptide con insulina, del diazossido e di stimolo con glucagone) non erano eseguibili.
Figura 1 Diario glicemico dimostrativo di frequenti episodi
ipoglicemici in fase postprandiale tardiva. Glicemia media ±
DS 160,0 ± 84,6 mg/dl; HbA1c = 7%.
Evoluzione del caso
Il paziente è stato inserito in un ciclo di terapia educativa sulle
corrette tecniche di somministrazione dell’insulina e sulla
Diabetico di tipo 1 con frequenti ipoglicemie: ordinaria amministrazione?
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necessità di operare un’adeguata rotazione delle sedi di iniezione. È stato rivisto ambulatorialmente dopo tre mesi. Sono
stati osservati sia miglioramento delle condizioni generali e
della qualità di vita, sia una significativa riduzione degli episodi
ipoglicemici, fin quasi alla scomparsa, come risulta dalla tabella 2 e dalle figure 4 e 5. Dal loro esame va notato che, sebbene le dosi di insulina somministrate siano rimaste invariate,
media glicemica e deviazione standard delle glicemie, indice
MAGE (mean amplitude of glycemic excursion, ampiezza
media delle escursioni glicemiche) e valore dell’HbA1c sono
significativamente migliorati dopo il ciclo educativo.
Tabella 2 Valori di gliemia media e HbA1c (M ± DS)
alla diagnosi e dopo tre mesi dall’intervento educativo sulla tecnica di rotazione delle sedi di iniezione di insulina. Le differenze sono espresse
come ∆%.
Glicemia media
HbA1c
± DS
(%)
(mg/dl)
Dosata Stimata*
Alla diagnosi
160,7 ± 84,6
7,0
6,9
Dopo intervento
93 ± 17,1
5,3
5,0
∆%
–57,9
–24,3
–27,5
*Valori stimati in base alla referenza n. 17.
Figura 2 Noduli lipoipertrofici nelle sedi abituali di iniezione
dell’insulina.
Figura 3 Ingrandimento di un’area di cute (2 × 2 cm) sovrastante un nodulo lipoipertrofico, in cui sono chiaramente visibili i segni ravvicinati lasciati dalle iniezioni di insulina.
Figura 4 Diario glicemico dopo tre mesi dalla modifica
delle sedi di iniezione dell’insulina. Glicemia media ± DS =
93,2 ± 17,6 mg/dl; ∆% rispetto al periodo precedente –57,9;
HbA1c = 5,7%.
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G. Guarino e S. Gentile
Figura 5 MAGE (ampiezza media delle escursioni glicemiche) alla presentazione del caso e 4 mesi dopo intervento
programmato dall’equipe diabetologica ( ; *p < 0,01; l’indice MAGE è stato calcolato in base ai valori del diario glicemico degli ultimi 30 giorni).
Discussione
L’ipoglicemia è una delle complicanze della terapia insulinica,
tanto più frequente quanto più intensivo è il trattamento2,
sebbene sia di difficile quantificazione. Dati recenti ne indicherebbero una frequenza media stimata in circa 5-6 episodi al mese in una popolazione pediatrica3. Una frequenza
consistentemente più elevata e nell’adulto interferisce
pesantemente con la qualità di vita del paziente e deve far
sospettare una causa che va identificata e trattata.
Le cause di ipoglicemia sono molteplici e vengono schematicamente riportate nella figura 6.
Dall’insieme dei dati presenti nella storia di questo paziente
e dall’esame obiettivo risulta fortemente sospetta la presenza di noduli lipoipertrofici, perché è ben noto da tempo che
l’iniezione di insulina praticata nel loro contesto provoca
un’alterazione della farmacocinetica dell’insulina stessa,
determinandone l’accumulo e una dismissione rallentata e
imprevedibile, specie nelle fasi interprandiali. La negatività
dei dati ormonali, dell’esame TC, l’impossibilità di eseguire
test del digiuno protratto e l’assenza di condizioni anamnestiche indirizzanti verso altre cause di ipoglicemia ma,
soprattutto, ex juvantibus, il successo dell’intervento educativo hanno consentito di confermare la diagnosi presuntiva e
di evitare la maggior parte degli episodi ipoglicemici.
La frequenza di lesioni lipodistrofiche cutanee in pazienti diabetici insulino-trattati è difficile da quantificare, ma il riscontro di tali
alterazioni è un fenomeno tutt’altro che raro4. La genesi dei
noduli lipoipertrofici è legata alla pratica di mancata rotazione
dei siti di iniezione5-10, all’uso ripetuto di aghi11 ed è correlata
all’uso di preparati insulinici estrattivi dall’animale, ma anche di
insulina regolare12,13 e sono stati anche descritti casi di lipoipertrofia da analoghi insulinici su base immunoallergica14.
La presenza di lipoipertrofia è frequentemente associata ad
alterazione del compenso glicemico, rendendo difficile
Figura 6 Schematizzazione delle principali cause di ipoglicemia.
*Galattosemia, glicogenosi.
**Insufficienza epatica, renale, sepsi, iponutrizione cronica.
l’ottenimento dei target raccomandati. Il riscontro di noduli
lipodistrofici può essere oggi considerato un elemento indicativo di un inefficace/insufficiente approccio educativo al
trattamento insulinico15,16.
La risoluzione di questo caso indica che è possibile migliorare con facilità il compenso glicemico, in presenza di lipodistrofia cutanea. Quando le cause di ipoglicemia sono particolarmente difficili da identificare e i test di primo livello siano
negativi, il semplice esame delle sedi di iniezione dell’insulina
può fornirne la chiave interpretativa. Come questo caso
dimostra, l’aver intrapreso un corretto percorso educativo da
parte del team diabetologico ha portato alla scomparsa dei
frequenti episodi ipoglicemici e ha restituito al paziente una
qualità di vita decisamente migliore. L’autocontrollo glicemico e la registrazione sistematica dei valori glicemici rappresentano gli strumenti più idonei per affrontare questa frequente e misconosciuta problematica.
L’esame delle sedi di iniezione dell’insulina dovrebbe essere
sistematicamente eseguito almeno una volta all’anno in tutti
i pazienti insulino-trattati.
Diabetico di tipo 1 con frequenti ipoglicemie: ordinaria amministrazione?
Flow-chart diagnostico-terapeutica
Ripetuti episodi ipoglicemici, di frequenza crescente e di difficile spiegazione in paziente con diabete
mellito di tipo 1
Anamnesi
Esame
obiettivo
Esami
strumentali/
laboratorio
Diagnosi
differenziale
Terapia
Follow-up
DMT1 di lunga durata complicato da retinopatia non proliferante e associato a ipertensione arteriosa ben controllata
Valore accettabile di HbA1c nonostante le
frequenti ipoglicemie
Riscontro di voluminose tumefazioni lipoipertrofiche alle cosce e all’addome recanti
segni di ripetute iniezioni in aree ristrette di
cute
TC totalbody con dettaglio su ipofisi, tiroide, surreni, pancreas
Esami ormonali tutti negativi, tranne glucagone ridotto e C-peptide indosabile
Ipoglicemie endogene organiche e funzionali, ipoglicemie esogene da farmaci e da
alcol, errori congeniti del metabolismo,
defedamento, sepsi, iponutrizione cronica,
ipoglicemia factitia
Ciclo di terapia educazionale sulle tecniche
di corretta iniezione dell’insulina e sulla
rotazione delle sedi di iniezione
Clinico mediante valutazione di SMBG,
variabilità glicemica, MAGE
Bibliografia
1. Service FJ, Molnar GD, Rosevear JW, Ackerman E, Gatewood
LC, Taylor WF. Mean amplitude of glycemic excursions, a measure of diabetic instability. Diabetes 1970;19:644-55.
2. DCCT Group. Effect of intensive management on macrovascu-
159
lar events and risk factors in the Diabetes Control and
Complication Trial. Am J Cardiol 1995;75:895-903.
3. Tasker AP, Gibson L, Franklin V, Gregor P, Greene S. What is the
frequency of symptomatic mild hypoglycemia in type 1 diabetes
in the young? Assessment by novel mobile phone technology and
computer-based interviewing. Pediatr Diabetes 2007;8:15-20.
4. Gentile S, Agrusta M, Guarino G, Carbone L, Cavallaro, V,
Carucci I et al. Metabolic consequence of incorrect insulin administration tecniques in aging subjects with diabetes. Acta
Diabetol 2011;48:121-5. Epub 2010 Jan 21.
5. Young RI, Steel MJ, Duncan LJ. Insulin injection sites in diabetes: a neglected area? BMJ 1981;283:349-50.
6. Anonymous. Subcutaneous injection and absorption of insulin.
Lancet 1980;1(8176):1005-6.
7. Koivisto VA, Feling P. Alterations in insulin absorption and in
blood glucose control associated with varying insulin injection
sites in diabetic patients. Ann Int Med 1980;92:59-61.
8. Root HF, Irvine JW, Evans RD, Reiner L, Carpenter TM.
Absorption of insulin labeled with radioactive iodine in human
diabetes. JAMA 1994;124:84.
9. Shiazza L, Occella C, Bieidi D, Rampini F. Insulin lipohypertrophy. Am Acad Dermatol 1990;22:148-9.
10. Wallymahmed ME, Litter P, Clegg C. Nodules of fibrocollagenous
scat tissue induced by subcutaneous insulin injections: a cause of
poor diabetic control. Postgrad Med J 2004;80:732-3.
11. Diabetes UK. Annual review checklist. www.diebetes.org.
Uk/manage/annual.htm
12. Murao S, Hirata K, Ishida T, Takahara J. Lipoatrophy induced by
recombinant human insulin injection. Intern Med 1998;37:1031-3.
13. Ampudia-Blasco FJ, Hasbum B, Carmena R. A new case of
lipoathrophy with lispro insulin in pump therapy: is there any
insulin preparation free of complications? Diabetes Care 1997;
20:71-3.
14. Reeves WG, Allen BR, Tattersall RB. Insulin-induced lipoatrophy: evidence for autoimmune pathogenesis. Br Med J
1980;280:1500-3.
15. Mensing C, Boucher J, Cypress M, Weinger K, Mulcahy K,
Barta P et al. National standards for diabetes self-management
education. Task Force to Review and Revise the National
Standards for Diabetes Self-Management Education Programs.
Diabetes Care 2000;23:682-9.
16. Hambridge K. The management of lipohypertrophy in diabetes
care. Br J Nurs 2007;16:520-4.
17. Rohlfing CL, Wiedmeyer HM, Little RR, England JD, Tennill A,
Goldstein DE. Defining the relationship between plasma glucose and HBA1c. Diabetes Care 2005;25:275-78.