Biofenoli di Mela nel rischio cardiovascolare Resveratrolo spring più

’L INTEGRATORE NUTRIZIONALE
Poste Italiane SpA. Spedizione in abbonamento postale DL 353/2003 (conv. in L. 2702/2004 N° 46) Art 1, comma 1 DCB Milano - ISSN 1127-6320 EURO 20.00
16 (3) 2013 Lug/Set
3/2013
La rivista è online
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Berberis aristata
Biofenoli di Mela
nel rischio cardiovascolare
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Resveratrolo spring
più biodisponibile
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2013 - 16(3)
Resveratrolo spring form*
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9-14
Per aumentare la biodisponibilità
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L’ INTEGRATORE NUTRIZIONALE
Bernard Fioretti1, Cinzia Pagano2, Michele Sisani2,
Roberto Spogli2, Giuseppe Palmiotto3, Luana Perioli2,4
1Consulente
Scientifico, Spello (PG), [email protected] - www.bernardfioretti.it
& Tefarm, Spin-Off Un. di Perugia, Pontefelcino (PG) - www.prolabintefarm.com
3Direttore scientifico, Nutraceutica, Monterenzio (Bo)
4Dipartimento di Chimica e Tecnologia del Farmaco, Un. di Perugia
2Prolabin
Parole chiave
Resveratrolo
Solubilità
Velocità di solubilizzazione
Biodisponibilità
Spring form
Riassunto
Recenti lavori e studi clinici hanno esteso le conoscenze sull’uso del resveratrolo nel trattamento di varie patologie umane e disordini metabolici. Queste applicazioni nel campo della salute
umana sono però limitate dalla bassa
biodisponibilità del resveratrolo. In base alla bassa solubilità in acqua e alla
alta permeabilità di membrana, il resveratrolo è collocato nella classe II del Sistema di Classificazione Biofarmaceutico (BCS), con la biodisponibilità limitata dalla velocità di dissoluzione.
E’ stata pertanto sviluppata una nuova
forma di resveratrolo di origine naturale, supportata su idrossido di magnesio (Resveratrolo-inorganico) con migliorate proprietà biofarmaceutiche,
da utilizzare nella formulazione di integratori alimentari, specialmente per
incrementare la biodisponibilità del
polifenolo. La natura liquid-like e le
piccole dimensioni delle particelle del
Resveratrolo-inorganico conferiscono
una migliorata velocità di dissoluzione
in test che mimano l’ambiente gastrico
rispetto al resveratrolo da Polygonum
cuspidatum (98%). L’incremento fino
a dieci volte della solubilità apparente del Resveratrolo-inorganico migliora la biodisponibilità del resveratrolo.
Il Resveratrolo-inorganico mostra inoltre vantaggi da un punto di vista industriale, come migliorata stabilità, scorrevolezza e compressibilità.
Spring form Resveratrol*
For increased bioavailability
Summary
Recent research articles and clinical trials have widened our knowledge on the use of
resveratrol to treat various human pathological and metabolic disorders. However, these applications on human health are limited to the low bioavailability of resveratrol. On
the basis of its low water solubility and high membrane permeability, resveratrol is labeled in class II of the Biopharmaceutics Classification System (BCS) and its bioavailability is limited by dissolution rate.
Here we describe a new natural resveratrol form supported on magnesium hydroxide (Inorganic-resveratrol) that shows improved biopharmaceutical properties in the use onfood supplements, especially that of increasing resveratrol bioavailability. The liquid-like nature and reduced size of the particles of inorganic-resveratrol offer an improved
dissolution rate in tests simulating the gastric environment, in comparison with resveratrol from Polygonum cuspidatum (98%). The apparent solubility of inorganic-resveratrol, which increases by as much as ten times, is thought to improve bioavailability of
resveratrol. The inorganic-resveratrol also displays industrial manufacturing advantages,
such as stability, flowability and compressibility.
INTRODUZIONE
Il resveratrolo (trans-3,5,4’-triidrossistilbene) è un polifenolo a struttura
stilbenica, inizialmente isolato dalla
radice dell’elleboro bianco (Veratrum
grandiflorum O. Loes) e più tardi dalla radice del Polygonum cuspidatum,
pianta usata nella medicina tradizionale cinese e giapponese.
La popolarità del resveratrolo nasce
nel 1992 quando viene ipotizzato essere la causa degli effetti cardioprotettivi del vino rosso (paradosso francese)
(1), e aumenta nel 1997 quando viene dimostrato che nel topo è in grado
di prevenire il carcinoma colon-rettale (1).
I composti a base di resveratrolo presentano attività antiossidanti, antinfiammatorie, antivirali, cardioprotettive, neuroprotettive, anticancro, antiangiogenetiche (1-3). In soggetti umani sani obesi è stato recentemente
osservato che il trattamento con transresveratrolo riduce i livelli di glucosio,
di trigliceridi e dei marker dell’infiammazione con un effetto simile a quello indotto dalla restrizione calorica (4).
*Revifast™ Sviluppato da Fioretti Bernard, Spello
(PG) e Prolabin & Tefarm, Pontefelcino (PG).
Distribuito da Nutraceutica, Monterenzio (BO)
[email protected] (www.nutraceutica.it)
9
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Il meccanismo d’azione del resveratrolo non è ancora stato completamente
definito e, per questo motivo, di recente sono stati condotti molti studi volti
a individuare e a comprendere gli aspetti che ancora risultano poco chiari. L’induzione dello stato di restrizione calorica, che si pensa stia alla base
dei molteplici effetti del resveratrolo,
è stata associata all’aumento dei livelli di adenosina monofosfato ciclico
(cAMP) conseguenti all’inibizione da
parte del resveratrolo della fosfodiesterasi di tipo IV (PDE4) (Fig 1). L’aumento del cAMP attiva la proteina chinasi A (PKA) e lo scambiatore proteico
Epac che in parallelo attivano la proteina chinasi attivata dall’AMP (AMPK).
L’attività della AMPK insieme a quella
della PKA incrementa la funzionalità e
l’espressione di Sirtuina1 (SIRT1) che
in ultima analisi regola il rendimento
energetico mitocondriale e il riordino
del metabolismo lipidico (5).
La biodisponibilità
del resveratrolo nell’uomo
Il resveratrolo è scarsamente biodisponibile a causa del ridotto assorbimen-
to legato principalmente alla sua bassa solubilità (6) e al rapido metabolismo caratterizzato da conversione in
composti glucuronati e solfatati, generalmente inattivi e con elevata clearance renale (1,7). Una recente revisione della letteratura sottolinea come
l’incremento della biodisponibilità del
resveratrolo sia un elemento necessario al fine di valutare il reale potenziale farmacologico e salutistico di questo noto polifenolo (8). In base al Sistema di Classificazione Biofarmaceutico
(BCS) (9,10), il resveratrolo appartiene
alla classe 2, ovvero fa parte di quelle molecole caratterizzate da una bassa solubilità in acqua (circa 30 mg/L),
ma dotate di un’alta permeabilità di
membrana (logP~3.1) (11). Nell’uomo, in seguito a somministrazione orale, il resveratrolo viene rilevato nel
plasma dopo circa mezz’ora, indicando che il suo assorbimento inizia già a
livello gastrico e raggiunge un picco di
concentrazione plasmatico sub-micromolare. Tale picco è molto variabile e
difficilmente relazionabile alla dose
impiegata. Ad esempio, somministrando una dose di 25 mg di resveratrolo
Figura 1 Meccanismo d’azione del resveratrolo come mimetico di uno stato di restrizione calorica
Berberis a
ristata
10
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si ottiene una concentrazione plasmatica di 10 ng/mL (12,13) mentre, incrementando la dose anche di 20 volte (500 mg/die) la concentrazione plasmatica aumenta solo di 7 volte (72.6
ng/mL) (14). Variabilità nell’assorbimento del resveratrolo sono state anche dimostrate da clinical trials basati
sulla somministrazione di 150 mg/die
di resveratrolo per un periodo prolungato. E’ stato osservato come la stessa
dose di attivo fosse in grado di produrre diverse concentrazioni plasmatiche,
231 ng/mL (4) e 63.8 ng/mL (15).
Questa variabilità, in alcuni casi, è stata associata a vari fattori, come il diverso tipo di resveratrolo utilizzato (di
origine sintetica o naturale), possibili
interazioni con i carrier utilizzati per
veicolarlo o differenze interindividuali nel metabolismo dell’attivo, etc (13).
Tenendo conto di questi fattori che
possono entrare in gioco nel condizionare i profili farmacocinetici del resveratrolo, si è creata l’esigenza di sviluppare nuovi approcci formulativi per
migliorare la sua biodisponibilità e per
consentirne un corretto e completo espletamento delle sue proprietà salutistiche. Tra le diverse strategie utilizzate
per aumentare la biodisponibilità del
resveratrolo sono state sviluppate nuove formulazioni in grado di aumentare la sua solubilità apparente, ad esempio tramite l’utilizzo di veicoli lipofili
(16) o attraverso processi di complessazione con ciclodestrine, nanopreparazione o solubilizzazione micellare
con acidi biliari (11).
E’ stato dimostrato che l’aumento della solubilità apparente produce un miglioramento della biodisponibilità del
resveratrolo (6,16) in quanto, in seguito al contatto con i fluidi biologici, si
genera un gradiente di concentrazione favorevole all’assorbimento, che si
ipotizza avvenga per trasporto passivo
(17). Inoltre, in base a studi in vitro ci
si aspetta che l’incremento della solubilità apparente consenta una parziale
saturazione dei meccanismi che stanno alla base del metabolismo di primo
passaggio (essenzialmente di coniugazione) con un conseguente incremento della biodisponibilità di resveratrolo
(17). Tuttavia, molte delle strategie formulative per l’aumento della solubilità apparente di attivi poco solubili non
sono idonee per l’applicazione nel settore degli integratori alimentari.
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Sulla base di quanto sopra detto è stato sviluppato un nuovo ingrediente a
base di resveratrolo da utilizzare nella
formulazione di integratori alimentari. Il nuovo ingrediente è costituito da
resveratrolo naturale (Polygonum cuspidatum, 98%) supportato su idrossido di magnesio (in seguito riferito come ‘Resveratrolo-inorganico’).
E’ stato eseguito uno studio comparativo tra il Resveratrolo-inorganico
e quello da Polygonum cuspidatum
(98%) analizzando le proprietà biofarmaceutiche (solubilità, velocità di
solubilizzazione) che potrebbero risolvere, o comunque migliorare, la biodisponibilità del resveratrolo.
MATERIALI e METODI
Resveratrolo-inorganico
Il resveratrolo naturale (98% da
Polygonum cuspidatum) supportato
su idrossidi di magnesio (resveratroloinorganico) (Revifast™ sviluppato da
Fioretti Bernard, Spello (PG) e Prolabin & Tefarm, Pontefelcino (PG) e distribuito da Nutraceutica, Monterenzio (BO), [email protected] (www.
nutraceutica.it), si basa, in qualche
misura, sugli ‘insegnamenti’ di un brevetto italiano (18). Dal punto di vista
quantitativo il resveratrolo-inorganico
ha un contenuto ponderale di resveratrolo pari al 30%.
L’analisi granulometrica del Resveratrolo-inorganico e del resveratrolo è
stata eseguita mediante l’utilizzo di
AccusizerTM C770 (Particle Sizing Systems. Inc. Santa Barbara, CA).
Misure di tap density eseguite sulla
polvere di Resveratrolo-inorganico e
sul solo resveratrolo sono in accordo a
quanto previsto dalla Farmacopea Ufficiale Italiana (FU XII Ed). In un cilindro graduato da 250 mL vengono posti
100 g di campione e si legge il V0 (volume di polvere non compresso o iniziale). Il cilindro contenente la polvere
viene poi posto su un apposito apparecchio (conforme alla FU XII Ed) sottoposto a 10, 500 e 1250 cadute per
determinare i corrispondenti volumi
V10, V500, e V1250 (che corrisponde
a Vf, volume compresso finale).
Con i valori di V0 e Vf si calcolano l’indice di comprimibilità e l’indice di
Hausner (Eq 1 e 2).
RISULTATI
e DISCUSSIONE
Indice V0-Vf
Eq 1
di comprimibilità =100X V0
Indice di Hausner =
V0
Vf
Analisi granulometrica
Eq 2
L’analisi granulometrica della polvere
del Resveratrolo-inorganico mostra una distribuzione dimensionale omogenea con un diametro medio di 2.1 μm
(Fig 2A) rispetto al resveratrolo di partenza, che è costituito invece da particelle con dimensioni meno omogenee con un diametro medio di 30.6 μm
(Fig 2B).
Resveratrolo-inorganico è stato sottoposto a test di dissoluzione in vitro con
metodo FU, XII Ed, e i profili ottenuti
sono stati comparati con quelli relativi al resveratrolo da solo. Il test è stato
condotto in condizioni di sovra-saturazione (132 mg di resveratrolo o 440
mg di Resveratrolo-inorganico contenente la stessa quantità di attivo), ovvero non sink, per simulare il più possibile quanto si verifica realmente nello stomaco quando l’attivo somministrato entra in contatto con i fluidi
gastrici. La concentrazione di resveratrolo nei campioni prelevati in tempi
prestabiliti è determinata spettrofotometricamente (lmax= 310 nm).
L’analisi diffrattometrica (OUT) è stata effettuata con un diffrattometro PW
1710 (Philips, Lelyweg, Netherland).
L’analisi termica differenziale (DSC)
dei campioni è stata effettuata con
Mettler-Toledo DSC1 STAR e system
thermal analyzer. Il peso dei campioni
analizzati era di 5 mg circa. La raccolta dei dati è stata effettuata nel range di
temperatura 50-350°C, con velocità di
riscaldamento di 20°C/min.
Tap density
Misure di tap density eseguite sulla polvere del Resveratrolo-inorganico e sul
solo resveratrolo hanno dimostrato che,
supportando l’attivo su idrossido di magnesio, si ottiene un notevole miglioramento delle caratteristiche di scorrimento delle polveri.
Il valore dell’indice di comprimibilità
è di 19.4 e 51.1 % per il Resveratrolo-inorganico e il resveratrolo rispettivamente, mentre quello dell’indice di
Hausner è di 1.24 e 2 per il Resveratrolo-inorganico e il resveratrolo, rispettivamente.
Con questi valori è stato possibile definire e confrontare l’attitudine allo scorrimento delle due polveri secondo la relativa scala della FU XII Ed (Tab 1, 19).
Figura 2 Analisi granulometrica del Resveratrolo-inorganico (A) e del resveratrolo
naturale (98% da Polygonum cuspidatum) (B)
6
A
5
Volume (%)
Scopo dello studio
4
3
2
1
0
0.4 0.6
1
2
4
6
10
20
40 60
100
200
400
1000
2000
Diametro particellare (mm)
3.5
Volume (%)
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B
3
2.5
2
1.5
1
0.5
00.92
1.51
2.48
4.48 6.65 10.89
17.85 29.24 47.91 78.5 128.61 210.73 345.27
Diametro particellare (mm)
11
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Indice di comprimibilità
(per cento)
1-10 11-15
16-20
21-35
26-31
32-37
>38
Attitudine
allo scorrimento
Eccellente Buona
Discreta
Passabile
Scadente
Molto scadente
Estremamente scadente
Il resveratrolo risulta essere una polvere
‘estremamente scadente’ mentre Resveratrolo-inorganico presenta un’attitudine allo scorrimento ‘discreta’.
In ultimo occorre anche segnalare che
la presenza di materiale inorganico micro-particellare (idrossido di magnesio)
nel Resveratrolo-inorganico è in grado
di stabilizzare il resveratrolo suscettibile a foto-degradazione e ossidazione (20). Lasciando infatti il resveratrolo in assenza di particolari protezioni
questo va facilmente incontro a degradazione (per es ossidazione dei gruppi
fenolici), apprezzabile anche grossolanamente, in quanto tende a imbrunire.
Il resveratrolo da Polygonum cuspidatum (98%) si presenta come una polvere fine di colore bianco crema (Fig 3A).
Con questo prodotto sono stati preparati il Resveratrolo-inorganico e una
miscela di uguale composizione ponderale (30% in peso); entrambi i campioni sono stati conservati per 4 settimane in assenza di protezione da ossigeno e da radiazioni UV (senza atmosfera di azoto e senza protezione dalla
luce). Come si può osservare dalla Fig
3B, l’aspetto e soprattutto il colore del
Indice
di Hausner
1.00-1.11
1.12-1.18
1.19-1.25
1.26-1.34
1.35-1.45
1.46-1.59
>1.60
Resveratrolo-inorganico non cambiano sostanzialmente rispetto alla colorazione del resveratrolo da solo opportunamente protetto da ossigeno e luce,
mentre sono chiaramente presenti segni di imbrunimento nell’altra miscela
non supportata su idrossidi di magnesio, ma realizzata con altri eccipienti
(Fig 3C).
Dissoluzione
del Resveratrolo-inorganico
Test in vitro (FU Ed XII)
Nella Figura 4 sono presentati i profili
di dissoluzione (mg/L in funzione del
tempo) del Resveratrolo-inorganico
(cerchi rossi) e del resveratrolo (98%
da Polygonum cuspidatum, cerchi neri). Le linee sopraesposte rappresentano i miglior fit dei dati sperimentali con equazione esponenziale
CMAX*(1- exp(-t/t)
CMAX=valore massimo di solubilità; t=tempo
t=tempo in cui la dissoluzione raggiunge 63%
circa del processo massimo
L’equazione rappresenta una forma per
lo studio dei profili di dissoluzione secondo il modello di Weibull (21).
Resveratrolo da
Poligonum cuspidatum
12
B
Resveratrolo-inorganico
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I migliori dati dei fit sono per la CMAX:
58 e 28 mg/L, rispettivamente per il
Resveratrolo-inorganico e per resveratrolo di partenza, mentre per t: 1.5
e 7.5 minuti per il Resveratrolo-inorganico e per resveratrolo di partenza.
Questi dati indicano che il Resveratrolo-inorganico mostra una velocità di
dissoluzione 5 volte maggiore rispetto al resveratrolo (cfr t) e una solubilità
max doppia (cfr Cmax). La linea tratteggiata rappresenta il rapporto di solubilità tra i due ingredienti dove si può vedere che nei primi istanti del processo
di dissoluzione il resveratrolo contenuto nel Resveratrolo-inorganico è 10
volte più solubile (solubilità apparente) del resveratrolo di partenza.
Figura 4 Profilo di dissoluzione del Resveratrolo-inorganico e del resveratrolo naturale (98% da Polygonum cuspidatum)
Resveratrolo-inorganico
Resveratrolo
60
10
50
40
5
30
20
10
0
0
0
5
10
15
20 25 30
tempo (minuti)
Diffrattometria e DSC
Al fine di definire il meccanismo di
questa migliorata dissoluzione è stato eseguito uno studio di diffrattometria a raggi X e l’analisi termica a scansione differenziale (DSC) sul Resvera-
Figura 3 Stabilità del Resveratrolo-inorganico a foto-degradazione e ossidazione
A
®
Incremento solubilità
Tabella 1 Scala di attitudine allo scorrimento secondo FU Ed XII
Concentrazione Resveratrolo (mg/L)
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C
Miscela resveratrolo
con altri eccipienti
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CONCLUSIONI
trolo-inorganico e sul solo resveratrolo. La diffrazione a raggi X mostra che
il Resveratrolo-inorganico non presenta i riflessi tipici del resveratrolo in forma cristallina, che invece è la forma in
cui si trova il resveratrolo di partenza
(dati non mostrati).
In accordo con i dati cristallografici, l’analisi termica a scansione differenziale
non mostra il picco relativo alla transizione di fase dallo stato solido (cristallo) a quello liquido, ovvero il punto di
fusione, che invece è chiaramente presente nel resveratrolo di partenza (temperatura di fusione 270°C) (Fig 5). Nella
DSC del Resveratrolo-inorganico è invece presente un assorbimento termico
attribuibile all’idrossido di magnesio,
in quanto sovrapponibile a quello osservato in idrossido di magnesio da solo (dato non riportato). I dati di diffrattometria a raggi X e DSC indicano che
il resveratrolo nel Resveratrolo-inorganico non si trova in uno stato cristallino, ma in una forma liquid-like che
da un punto di vista energetico è molto
più simile al resveratrolo in soluzione e
quindi il processo di dissoluzione/solubilizzazione è facilitato. Questo significa che occorrerà minore energia per solubilizzare il prodotto.
Il Resveratrolo-inorganico è un nuovo ingrediente per la realizzazione di
formulazioni nutraceutiche innovative che sfrutta una nuova forma più
solubile del resveratrolo (spring form).
Il Resveratrolo-inorganico è in grado
di solubilizzarsi più velocemente e in
maggiori quantità rispetto al solo resveratrolo, con notevoli vantaggi in termini
biofarmaceutici e quindi di biodisponibilità. Dal punto di vista fisico è una dispersione solida, ovvero una nuova formulazione in cui l’attivo è supportato
da materiale inorganico con elevato livello di sicurezza (idrossido di magnesio) che ne migliora le sue performance senza modificare chimicamente la
struttura del prodotto naturale.
Il prodotto infatti è costituito da resveratrolo di origine naturale (98% Polygonum cuspidatum) supportato su idrossido di magnesio al fine di ottenere un
complesso organico-inorganico con
migliori proprietà e vantaggi per l’utilizzatore.
Il Resveratrolo-inorganico consente di
ottenere una solubilità apparente molto maggiore rispetto al solo resveratrolo come conseguenza di un’aumentata
Figura 5 Analisi termica a scansione differenziale (DSC) di Resveratrolo-inorganico
e del resveratrolo
Resveratrolo
10
Wg^-1
Resveratrolo-inorganico
60
0
80
1
100 120
2
3
140 160 180
4
5
6
200
7
240
8
260
9
10
280
11
300 320
12
13
340
14
°C
min
Figura 6 Stato liquid-like del Resveratrolo-inorganico (A) e comportamento in ambiente gastrico (B). I cerchi rossi indicano il resveratrolo, mentre parallelepipedi rettangoli
stanno ad indicare la struttura di solido lamellare che l’idrossido di Mg può assumere
B
A
PH 1.2
velocità di dissoluzione e dell’instaurarsi di fenomeni di sovra-saturazione
dovuti a una spring form dell’attivo.
Questa spring form è infatti una specie
di resveratrolo ‘ad alta energia’ in grado di mantenere uno stato temporaneo
di sovra-saturazione, ovvero mantenere la concentrazione dell’attivo a livelli
più alti della sua solubilità, incrementando la sua velocità di solubilizzazione e favorendo l’assorbimento e quindi la biodisponibilità (22).
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Il miglioramento della velocità di dissoluzione osservata per Resveratrolo-inorganico è da attribuire allo stato liquid-like del resveratrolo e alle sue ridotte e omogenee dimensioni particellari che insieme danno luogo ad un
effetto sinergico responsabile dell’incremento di solubilità, o meglio di
solubilità apparente del resveratrolo.
Mentre il resveratrolo (98% da Polygonum cuspidatum) come tale è organizzato in cristalli, una volta supportato
su idrossido di magnesio perde questa
organizzazione rigida e regolare e si
trova in una forma non cristallina liquid-like (Fig 6).
L’’indebolimento’ dei legami che tengono insieme la struttura cristallina del
resveratrolo determinano una diminuzione dell’energia necessaria alla dissoluzione.
Questo comportamento è esaltato in
ambiente acido dove il supporto di idrossidi di magnesio si dissolve a contatto con il fluido gastrico. Venendo
a mancare l’impalcatura di sostegno
costituita da idrossidi di magnesio, il
resveratrolo si trova immediatamente
disciolto nel fluido biologico e pronto
per l’assorbimento. Da notare che se
da un lato il resveratrolo somministrato diventa disponibile, l’idrossido di
magnesio di supporto esercita un effetto positivo grazie alle sue proprietà
antiacide e gastro-protettive.
Dissoluzione e assorbimento sono migliorate anche grazie alle ridotte dimensioni particellari; infatti il Resveratrolo-inorganico presenta un range dimensionale omogeneo compreso tra
0.5 e 10 µ, con un diametro medio di
2 µ, mentre nel caso del solo resveratrolo le particelle sono caratterizzate da un’elevata disomogeneità dimensionale nel range di 2-100 µ, con un
diametro medio di 30 µ. Per le ridotte
dimensioni, a parità di peso, il Resve-
13
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ratrolo-inorganico, rispetto al resveratrolo da solo, espone una maggiore
superficie di contatto al mezzo di dissoluzione, garantendo un incremento
della velocità di dissoluzione secondo
quanto stabilito dalla legge di Noyes &
Whitney (23).
Il particle size e l’uniformità dimensionale delle particelle di polvere, unita-
mente alle migliori proprietà di scorrimento offrono inoltre notevoli vantaggi formulativi in quanto Resveratrolo-inorganico è molto maneggevole
(aumento scorrevolezza, minore adesività, minore densità). La minore adesività alle parti meccaniche degli strumenti e degli impianti durante
le fasi di produzione, quali pesatura,
trasferimento/i, mescolamento, com-
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2013 - 16(3)
pattazione, compressione e incapsulamento, facilitano le fasi di lavorazione
del prodotto finale. Inoltre il Resveratrolo-inorganico ha una maggiore stabilità contro la degradazione ossidativa e la foto-degradazione, proprietà che possono essere sfruttate durante le fasi di lavorazione del prodotto,
per mantenere intatte le attività salutistiche della sostanza.
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