Creteil ia AC 93

: pai
immunologia
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica
04/2012 • 28-37
Tubercolosi, vaccinazione con il Bacillo CalmetteGuérin e malattie allergiche: risultati dall’International
Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)
Fase Due
Carsten Flohr 1, Gabriele Nagel 2, Gudrun Weinmayr 2, Andrea Kleiner 2, Hywel C. Williams 3,
Nadia Aїt-Khaled 4, David P. Strachan 5 & the ISAAC Phase Two Study Group*
1
Department of Paediatric Allergy & Dermatology, St John’s Institute of Dermatology, St Thomas’ Hospital and King’s College London, London, UK; 2 Institute of Epidemiology and Medical Biometry, University of Ulm, Ulm, Germany; 3 Centre
for Evidence Based Dermatology, University of Nottingham, Nottingham, UK; 4 International Union Against Tuberculosis
and Lung Disease (The Union), Cheraga, Algeria; 5 Division of Community Health Sciences, St. George’s University of
London, London, UK
Parole chiave
Abstract
tubercolosi; bacillo Calmette–Guérin;
Alcuni studi hanno suggerito un effetto protettivo dell’infezione micobatterica
asma; malattia allergica; eczema.
(TB) sul rischio di malattia allergica, ma pochi studi hanno esaminato l’associazione tra le due. Pertanto abbiamo investigato se la malattia tubercolare e la
vaccinazione con il bacillo Calmette-Guérin (BCG) nelle fasi iniziali della vita
proteggano contro la malattia allergica. Le informazioni sui sintomi di malattia
allergica, sulla malattia tubercolare pregressa, e sulla vaccinazione BCG così
come sui potenziali fattori confondenti erano raccolte tramite questionari rivolti
ai genitori da un set casualmente selezionato di 23901 bambini di età tra gli 8
e i 12 anni in 20 centri sia nei paesi sviluppati che in quelli in via di sviluppo. I
bambini erano anche esaminati fisicamente per l’eczema flessurale e sottoposti a
skin prick test. Sono stati calcolati gli odds ratio (OR) complessivi e i gli intervalli di confidenza (CIs) al 95%, usando modelli di meta-analisi random effects.
C’erano 245 (1,0%) casi riportati di malattia tubercolare, e il 66,3% (15857) di
tutti i bambini avevano ricevuto il vaccino BCG. L’asma, la febbre da fieno e i
sintomi di eczema flessurale nell’anno passato così come l’eczema flessurale
all’esame della pelle erano tutti positivamente correlati a una storia di TB (OR
aggiustati complessivi ‘wheeze nell’anno passato’ = 2,27, 95% CI 1,52–3,41;
OR aggiustati complessivi ‘sintomi di febbre da fieno nell’ultimo anno’ = 2,23,
1,22–4,09; OR aggiustati complessivi ‘sintomi di eczema flessurale nell’ultimo
anno’ = 3,21, 2,01–5,12; OR aggiustati complessivi ‘eczema flessurale all’esame della pelle’ = 4,04, 1,71–9,56). Stime di rischio anche più elevate sono state
osservate per l’asma grave e per i sintomi di eczema [OR aggiustato = 4,02
(2,17–7,47) e OR aggiustato = 6.31 (2,19–18,17), rispettivamente]. Non c’era
una associazione significativa tra TB pregressa e positività allo skin prick test
(OR aggiustato complessivo = 1,32, 0,87–2,02). La vaccinazione BCG durante
il primo anno di vita non era associata con nessuno degli outcomes di malattia
allergica. Abbiamo riscontrato una uniforme associazione positiva tra TB e tutti
gli outcomes di malattia allergica, incluso l’eczema all’esame della pelle. Dal
momento che questo era uno studio trasversale, non è chiaro se questa associazione positive è attribuibile a una relazione causale, e sono necessari ulteriori
studi longitudinali.
Articolo tradotto a cura di Manuela Moncada, da Pediatric Allergy and Immunology 23 (2012) 324–331 ª 2011 John Wiley & Sons A/S, con permesso.
28
Negli ultimi decenni abbiamo assistito a un aumento
drammatico delle patologie allergiche nei paesi industrializzati, accompagnato da un declino nell’esposizione a malattie infettive prima molto diffuse, come i
parassiti elminti e le infezioni pediatriche virali e batteriche (1-3). In questo contesto, alcuni hanno suggerito
che l’infezione da Mycobacterium tubercolosis potrebbe avere un effetto protettivo diretto sul rischio di malattia allergica. Inizialmente l’idea di un effetto protettivo
dell’infezione micobatterica sulle malattie allergiche e
sulla sensibilizzazione allergica è venuta da uno studio
condotto su bambini giapponesi in una popolazione
in cui era presente un programma universale di test di
screening alla tubercolina e di vaccinazione con il bacillo calmette-Guérin (BCG); tale studio mostrava una forte associazione inversa tra l’ipersensibilità ritardata al
M. tubercolosis e le manifestazioni cliniche della malattia allergica (4). Altri due studi trasversali realizzati in
Giappone e in Sudafrica hanno osservato una riduzione
simile nei sintomi di malattia allergica in bambini con
risposte positive alla tubercolina (5, 6). Tuttavia, tutti
gli studi successivi sulle risposte alla tubercolina non
hanno confermato questi risultati (7-20). Una recente
revisione sistematica ha anche analizzato l’associazione tra vaccinazione BCG e condizioni atopiche e non
ha trovato un effetto protettivo convincente sulla sensibilizzazione allergica, sull’eczema o sulla febbre da
fieno, ma non esclude una potenziale piccola riduzione
dell’asma (21-25). È stato fatto un solo trial controllato
randomizzato in cui la vaccinazione BCG alla nascita veniva usata come potenziale metodo per prevenire
l’asma, ma questo non ha mostrato un effetto protettivo
significativo (OR = 0,61, 0,28-1,31) (26).
La mancanza di una associazione convincente tra la
vaccinazione BCG e le malattie allergiche è sorprendente, dal momento che modelli murini suggeriscono
con forza che l’infezione da BCG può sopprimere la
sensibilizzazione allergica, e l’eosinofilia e l’iper reattività indotte dall’esposizione ad allergeni respiratori, in
parte grazie all’induzione di cellule regolatorie T (2729). Cionondimeno, gli interventi terapeutici con BCG
e con micobatteri non patogeni negli esseri umani con
provate malattie allergiche sono stati deludenti (30).
Fino a questo momento, poco è stato fatto sulla associazione tra tubercolosi (TB) e malattia allergica. Di
tre studi ecologici due hanno suggerito una relazione
inversa tra i tassi di notifica di TB e le prevalenze di
malattia allergica nella popolazione (31-33). Inoltre, un
grande studio caso-controllo su una popolazione adulta
finlandese ha suggerito che la malattia tubercolare in età
pediatrica potrebbe proteggere le donne dalle malattie
allergiche. Tuttavia, il trend opposto è stato osservato
negli uomini (34), e finora non è stato realizzato alcuno
studio di popolazione in età pediatrica sulla potenziale
associazione tra TB e malattia allergica.
Quindi abbiamo studiato l’associazione tra vaccinazione BCG, TB e malattie allergiche tra gli studenti di età
pediatrica che hanno partecipato all’International Study
of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Fase
Due. In accordo con la nomenclatura del World Allergy
Organization, usiamo il termine “eczema” per tutti i significati associati (“eczema atopico”, “dermatite atopica”). Ci riferiamo alla malattia tubercolare come a “TB”
e alla tubercolosi latente come a “infezione da TB”.
Metodi
Il razionale e i metodi di ISAAC Fase Due sono stati
descritti in dettaglio altrove (36). Brevemente e in riferimento a questo testo, ISAAC Fase Due è stato condotto
su bambini di 8-12 anni di età per valutare la prevalenza e i fattori di rischio della malattia allergica tra e
all’interno di popolazioni. Ai centri dello studio è stato
richiesto di selezionare in modo randomizzato almeno
10 scuole da un campione di scuole in una data area
geografica, e sono stati invitati a partecipare bambini
(n ≥ 1000 per centro) che frequentavano classi in cui vi
era una maggioranza di bambini tra i 9 e gli 11 anni di
età.
Dopo aver ottenuto i consensi scritti, i dati sono stati
raccolti attraverso questionari, rivolti ai genitori, sui sintomi di asma, rinite e eczema, identici a quelli usati per
bambini di 6-7 anni di età nell’ISAAC Fase Uno (37). Le
domande relative ai sintomi di asma erano le seguenti:
“Il tuo bambino hai mai avuto wheezing o fischio o sibili?” (yes/no = “sintomi di asma”), e “Il tuo bambino ha
avuto wheezing o fischio o sibili negli ultimi 12 mesi?”
(yes/no = “sintomi di asma nell’anno passato”). In caso
di sintomi di asma nell’anno passato, ai genitori venivano fatte altre domande relative alla gravità dei sintomi:
“Quanti attacchi di wheezing ha avuto il tuo bambino
negli ultimi 12 mesi?” (nessuno, 1-3, 4-12, più di 12),
“Negli ultimi 12 mesi, quanto spesso, mediamente, il
sonno del tuo bambino è stato disturbato da un episodio
di wheezing?” (mai, meno di una notte a settimana, una
o più notti a settimana), e “Negli ultimi 12 mesi, è capitato che il wheezing fosse grave abbastanza da limitare
l’espressione verbale di tuo figlio a solamente una o due
parole alla volta tra un respiro e l’altro?”(si/no). Tutti i
bambini con 4 o più episodi di wheezing negli ultimi 12
mesi, disturbi del sonno almeno una notte a settimana
29
o limitazioni di espressione sono stati classificati “con
wheezing grave nell’ultimo anno”.
Per la rinite, ai genitori partecipanti era chiesto: “Il tuo
bambino ha mai avuto problemi di sternuti, di naso che
cola o di naso chiuso, in momenti in cui non aveva un
raffreddore o una influenza?” (si/no = “sintomi di rinite”), e “Negli ultimi 12 mesi, il tuo bambino ha avuto
problemi di sternuti, di naso che cola o di naso chiuso,
in momenti in cui non aveva un raffreddore o una influenza?” (si/no = “sintomi di rinite nell’ultimo anno”).
Le domande relative all’eczema erano le seguenti: “Il
tuo bambino ha mai avuto un rash pruriginoso intermittente per almeno 6 mesi?” (si/no = “sintomi di eczema”), e “Il tuo bambino ha mai avuto un rash pruriginoso negli ultimi 12 mesi?” (si/no = “sintomi di eczema
negli ultimi 12 mesi”), e “Questo episodio di prurito ha
riguardato, in un momento qualsiasi, uno dei seguenti
punti del corpo: piega dei gomiti, zona dietro alle ginocchia, zona davanti alle caviglie, sotto i glutei, o zona
attorno al collo, alle orecchie, o agli occhi?” (si/no =
“eczema flessurale nell’ultimo anno”). Se la risposta
era positiva, ai genitori veniva chiesto anche a che età
si era presentato per la prima volta questo episodio di
prurito (età inferiore ai due anni, tra i due e i 4 anni di
età, a 5 anni di età o più). La gravità dell’eczema veniva
assegnata chiedendo “A un certo punto nel corso degli
ultimi 12 mesi questo rash pruriginoso si è risolto completamente?” (“eczema persistente flessurale nell’ultimo anno”) e “Negli ultimi 12 mesi, quanto spesso, in
media, il tuo bambino è stato sveglio di notte a causa
di questo rash pruriginoso?” (“mai, meno di una notte a
settimana, una o più notti a settimana”). Tutti i bambini
con sintomi di eczema persistente o disturbi del sonno per una o più notti a settimana sono stati classificati
come “con sintomi di eczema flessurale grave nell’ultimo anno”. Infine, ai genitori veniva chiesto se il loro
bambino aveva mai avuto l’eczema (“eczema”).
Per quanto riguarda la TB e la vaccinazione BCG, ai genitori veniva chiesto “Il tuo bambino ha mai avuto una
delle seguenti malattie? … Tubercolosi? (si/no), e “Il
tuo bambino è stato vaccinato contro tubercolosi/BCG?”
(si/no). Se la risposta era “sì”, ai genitori veniva chiesta
anche l’età in anni del bambino al momento della TB e
della vaccinazione. Dove non specificamente indicato,
usiamo il termine “TB” per la malattia tubercolare, per
esempio TB con sintomi clinici, come accertato dal questionario ISAAC, mentre “infezione da TB” è il termine
usato comunemente per la tubercolosi latente.
I bambini sono anche stati visitati per l’eczema flessurale
nelle seguenti cinque aree del corpo: (i) attorno agli oc30
chi, (ii) al collo, (iii) sui gomiti, (iv) dietro le ginocchia,
(v) nella parte anteriore delle caviglie. I partecipanti sono
stati definiti con eczema flessurale se avevano un tipico
rash eritematoso flessurale con cambiamento della superficie (per esempio desquamazione fine, vescicole, essudato, con croste o con lichenificazione) (http://www.
nottingham.ac.uk/dermatology/eczema/contents.html,
ultimo accesso 16 novembre 2011). Tutte le persone che
hanno lavorato nello studio sono state prima formate e
quindi testate formalmente sulla capacità di riconoscere
l’eczema flessurale, attraverso l’uso di un manuale e di
immagini fotografiche sviluppate specificamente per questo scopo (33, 34). I bambini hanno anche eseguito uno
skin prick test per i seguenti sei allergeni comuni: Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae,
pelo di gatto, Alternaria tenuis, alberi misti, e pollini di
graminacee, così come istamina (10 mg/ml) e soluzione
fisiologica di controllo (tutte ALK, Hørsholm, Denmark).
Ai centri partecipanti allo studio era permesso di aggiungere allergeni di rilevanza locale. In 15 centri venivano
testati degli allergeni aggiuntivi che includevano quelli di
scarafaggi, cane, cavallo, oliva, Parietaria officinalis, erbe
miste, mix di alberi locali, muffe miste, e Cladosporium.
Una goccia di ogni allergene e di entrambe le soluzioni di
controllo era posizionata sulla parte volare dell’avanbraccio sinistro, che veniva forato verticalmente usando delle
lancette ALK di 1 mm. Le reazioni erano registrate dopo
15 minuti e considerate positive se il diametro medio del
pomfo era di almeno 3 mm più grande di quello provocato dalla fisiologica (32). Veniva definito atopia il fatto di
avere almeno uno skin prick test positivo a uno qualsiasi
degli allergeni testati.
In seguito all’inserimento dei dati raccolti nei singoli
centri, i dati sono stati spediti al Centro di Coordinamento di ISAAC Fase Due presso l’Università di Ulm
(Germania) per i controlli sulla consistenza e l’analisi statistica. Gli odds ratio grezzi per TB pregressa e
per vaccinazione BCG (esposizione) e gli outcomes di
malattia allergica sono stati calcolati con intervalli di
confidenza al 95%. Nei casi in cui i centri avevano studiato sottocampioni stratificati (approssimativamente
100 bambini con e 100 bambini senza wheeze nell’anno
precedente (32), venivano calcolati i tassi di prevalenza e gli ORs pesati (40). Come confondenti abbiamo
considerato l’età, il sesso, il numero di fratelli e sorelle,
la condivisione della camera da letto (come indicatore
di affollamento e di condizioni di vita), e come marker surrogato di condizioni socio-economiche, la storia delle malattie allergiche dei genitori, e l’educazione
materna. Abbiamo anche esplorato l’effetto della gra-
31
1647
944
Thessaloniki
Mumbai
Reykjavik
Riga
Hawkes Bay
Tromsø
Ramallah
Almeria
Cartagena
Madrid
Valencia
Ankara
West
Sussex
Grecia
India
Islanda
Lettonia
Nuova
Zelanda
Norvegia
Palestina
Spagna
Spagna
Spagna
Spagna
Turchia
Gran
Bretagna
640
1797
718
522
665
635
284
3714
1223
736
1009
985
481
870
2119
Tbilisi
Ecuador
Atene
Pichincha
Cina
771
1968
Georgia
Guangzhou
Brasile
N
Grecia
Tirana
Uruguaiana
Albania
Centro
Paese
16,2
10,9
9,1
11,6
11,9
15,5
8,8
14,0
21,9
6,9
9,2
6,1
8,4
5,6
9,2
0,8
3,2
25,6
4,4
%
13,9–18,4
9,8–12,0
7,6–10,7
9,6–13,7
10,2–13,6
13,4–17,7
7,6–9,9
12,9–15,2
19,7–24,1
5,3–8,6
7,3–11,0
4,9–7,3
6,7–10,1
4,2–7,1
7,4–11,1
0,2–1,4
2,6–3,8
23,7–27,6
3,1–5,6
95% CI
Wheeze
nell’anno passato
16,2
11,8
12,6
18,7
15,4
24,5
6,9
12,6
22,3
8,5
11,2
4,9
7,0
4,8
7,0
1,5
7,0
21,0
6,7
%
13,9–18,4
10,6–13,0
10,8–14,3
16,2–21,2
13,5–17,4
22,0–27,1
5,9–8,0
11,5–13,7
20,0–24,5
6,7–10,4
9,2–13,3
3,9–6,0
5,5–8,6
3,5–6,2
5,4–8,6
0,7–2,2
6,1–7,8
19,2–22,8
5,2–8,2
95% CI
Rinocongiuntivite
nell’anno passato
14,6
5,4
8,7
13,1
7,1
10,0
7,5
20,8
13,8
9,5
22,2
4,4
5,1
7,4
6,2
1,8
1,3
11,5
5,8
%
12,5–16,8
4,5–6,2
7,1–10,2
10,9–15,2
5,7–8,4
8,2–11,7
6,4–8,6
19,5–22,1
11,9–15,7
7,5–11,4
19,5–24,8
3,4–5,3
3,8–6,5
5,8–9,1
4,6–7,8
0,9–2,7
0,9–1,7
10,1–13,0
4,4–7,3
95% CI
Eczema flessurale
nell’anno passato
6,7
1,4
3,7
3,2
0,9
1,9
2,8
10,5
8,2
6,4
8,8
1,1
1,4
1,3
14,0
4,5
0,7
–
2,4
%
5,1–8,3
1,0–1,9
2,6–4,7
1,8–4,5
0,4–1,5
1,1–2,7
0,5–5,2
8,2–12,9
6,7–9,7
4,2–8,5
6,6–11,1
0,6–1,6
0,7–2,1
0,6–2,0
8,2–19,7
3,1–5,8
0,2–1,3
–
1,5–3,4
95% CI
Eczema flessurale
all’esame della pelle
16,5
96,3
34,0
48,5
54,1
27,9
67,6
25,2
24,2
96,0
26,5
87,9
90,1
76,0
90,2
88,1
94,7
99,7
53,3
%
13,7–19,4
95,6–97,0
30,6–37,3
44,6–52,4
50,5–57,6
24,6–31,2
61,9–73,3
23,8–26,6
21,8–26,6
94,6–97,3
23,7–29,3
86,3–89,5
88,2–91,9
73,4–78,7
88,2–92,2
86,0–90,3
93,8–95,6
99,5–
100,0
49,8–56,7
95% CI
Vaccinazione BCG
0,3
2,9
0,5
0,9
1,1
2,0
1,4
0,2
0,6
0,1
0,5
3,5
0,9
1,1
2,6
0,0
0,2
0,3
1,8
%
0,0–0,6
2,1–3,7
0,1–0,9
0,2–1,6
0,5–1,7
1,1–2,9
0,0–2,8
0,0–0,3
0,2–1,0
0,0–0,4
0,1–1,0
2,6–4,4
0,3–1,5
0,5–1,8
1,2–3,9
–
0,0–0,3
0,0–0,5
1,0–2,7
95% CI
Malattia tubercolare
(TB)
Tab. I. Tabella riassuntiva con il numero di bambini arruolati partecipanti in ogni centro partecipante e i rispettivi outcomes di frequenza di malattia allergica, di vaccinazione BCG, e
di malattia tubercolare (TB).
32
0,97 (0,72–1,31)
1,08 (0,93–1,25)
1,10 (0,82–1,47)
1,29 (0,92–1,81)
1,08 (0,74–1,58)
1,01 (0,87–1,17)
Sintomi di febbre
da fieno anno passato
Sintomi di eczema
flessurale anno passato
Sintomi di eczema
flessurale grave
anno passato
Eczema flessurale
all’esame della pelle
Positività dello Skin
prick test
1,53 (1,05–2,22)
0,91 (0,75–1,09)
1,01 (0,79–1,29)
1,09 (0,72–1,65)
1,77 (1,10–2,83)
1,06 (0,90–1,25)
Sintomi di febbre
da fieno anno passato
Sintomi di eczema
flessurale anno passato
Sintomi di eczema
flessurale grave
anno passato
Eczema flessurale
all’esame della pelle
Positività dello Skin prick
test
2,46 (1,65–3,66)
2,91 (1,91–4,44)
4,47 (2,09–9,59)
4,25 (1,89–9,59)
1,16 (0,81–1,65)
Wheeze grave
anno passato
Sintomi di febbre
da fieno anno passato
Sintomi di eczema
flessurale anno passato
Sintomi di eczema
flessurale grave
anno passato
Eczema flessurale
all’esame della pelle
Positività dello Skin prick
test
1,32 (0,87–2,02)
4,04 (1,71–9,56)
6,31 (2,19–18,17)
3,21 (2,01–5,12)
2,23 (1,22–4,09)
4,02 (2,17–7,47)
2,27 (1,52–3,41)
1,14 (0,87–1,50)
1,82 (1,14–2,91)
1,16 (0,74–1,82)
1,04 (0,80–1,35)
0,93 (0,75–1,15)
1,33 (0,89–1,99)
1,08 (0,85–1,37)
0,97 (0,83–1,14)
0,95 (0,63–1,43)
1,26 (0,87–1,83)
1,08 (0,83–1,42)
1,02 (0,86–1,21)
1,04 (0,76–1,42)
1,01 (0,84–1,22)
(95% CI)
OR aggiustato **
–
–
–
(95% CI)
OR grezzo
6,21 (1,14–33,91)
3,02 (0,60–15,14)
1,41 (0,57–3,45)
2,90 (0,53–15,75)
2,08 (0,92–4,72)
1,40 (0,56–3,45)
1,32 (0,38–4,56)
0,88 (0,51–1,52)
0,89 (0,62–1,27)
2,06 (1,14–3,71)
1,37 (0,94–2,00)
1,98 (0,76–5,15)
1,89 (0,95–3,75)
1,14 (0,73–1,80)
1,32 (0,99–1,75)
1,08 (0,64–1,84)
1,10 (0,82–1,48)
–
–
–
(95% CI)
OR aggiustato **
Atopici *
6,75 (1,06–42,80)
2,88 (0,51–16,27)
1,24 (0,36–4,32)
4,98 (0,94–26,46)
2,57 (0,97–6,82)
1,16 (0,50–2,68)
1,81 (0,56–5,80)
0,92 (0,51–1,67)
0,81 (0,55–1,20)
1,61 (0,82–3,15)
1,07 (0,69–1,65)
1,53 (0,59–3,94)
1,71 (0,54–5,41)
1,10 (0,65–1,85)
1,24 (0,90–1,70)
1,13 (0,64–1,97)
1,20 (0,86–1,67)
–
6,02 (2,17–16,71)
4,75 (2,11–10,71)
3,47 (2,12–5,67)
4,04 (2,52–6,46)
4,42 (1,96–9,97)
2,63 (1,62–4,28)
–
2,76 (1,57–4,84)
1,44 (0,81–2,55)
1,06 (0,77–1,47)
1,02 (0,75–1,40)
2,01 (0,99–4,10)
1,37 (1,00–1,87)
–
1,15 (0,63–2,12)
1,16 (0,65–2,09)
1,07 (0,76–1,53)
0,94 (0,71–1,25)
1,24 (0,64–2,41)
–
6,88 (2,35–20,12)
5,98 (2,38–15,03)
4,02 (2,35–6,86)
4,38 (2,51–7,65)
3,76 (1,22–11,02)
2,65 (1,57–4,49)
–
2,94 (1,61–5,37)
1,41 (0,77–2,58)
1,10 (0,78–1,56)
1,04 (0,74–1,47)
1,54 (0,65–3,64)
1,30 (0,92–1,85)
–
1,04 (0,56–1,94)
1,19 (0,63–2,25)
0,97 (0,68–1,38)
0,88 (0,64–1,21)
1,00 (0,58–1,72)
1,09 (0,80–1,47)
(95% CI)
OR aggiustato **
Non atopici *
1,06 (0,80–1,40)
(95% CI)
OR grezzo
* Non c’era interazione significativa tra vaccinazione BCG/TB pregressa e positività dello skin prick test sugli outcomes di allergia (eccetto per febbre da fieno e TB), rendendo la stratificazione per stato
dell’atopia largamente non necessaria. ** Gli ORs erano aggiustati per età, sesso, condivisione della camera da letto (come marker dello stato socio-economico e dell’affollamento), e numero di fratelli.
*** Le stime di rischio in relazione alla vaccinazione BCG/TB erano ulteriormente aggiustate sia per vaccinazione BCG sia per TB.
2,24 (1,56–3,21)
3,25 (1,85–5,73)
Wheeze anno passato
Malattia tubercolare pregressa***
1,17 (0,95–1,46)
Wheeze anno passato
Wheeze grave
anno passato
Vaccinazione BCG > 1 anno ***
1,00 (0,85–1,17)
Wheeze anno passato
(95% CI)
Wheeze grave anno
passato
Vaccinazione BCG ≤ 1 anno ***
Outcome
OR grezzo
Tutti i bambini
Tab. II. Odds ratio (OR) in pool stimati per l’associazione tra tubercolosi pregressa (TB), vaccinazione BCG, e outcomes di allergia.
vità dei sintomi e l’età di inizio dell’eczema. Le analisi
statistiche sono state eseguite con il software statistico
SAS versione 9.1. (SAS Institute Ltd, Cary, NC, USA).
Tutti i centri dello studio hanno ottenuto l’approvazione dei rispettivi comitati etici. Abbiamo seguito le linee
guida STROBE sui report di studi epidemiologici (41).
atopici confrontati con quelli con almeno uno skin prick
test positivo, anche se lo skin prick test non era di per sé
associato allaTB pregressa (OR aggiustato = 1,32; 0,872,02; Tabella 2). Restringendo l’analisi solo ai bambini
che avevano anche ricevuto il vaccino BCG o nei quali
l’eczema era insorto dopo i due anni di età, le stime di
rischio non cambiavano in modo apprezzabile.
Risultati
I dati sono stati raccolti in 20 centri con un numero totale di 23901 bambini di 8-12 anni di età, di cui il 50,5%
erano femmine. La copertura della vaccinazione BCG
era variabile tra il 16,5% in West Sussex (Gran Bretagna) e il 99,7% a Uruguaiana (Brasile). Complessivamente, ci sono stati 245 (1,0%) casi riportati di TB, e il
66,3% (15857) di tutti i bambini ha ricevuto il vaccino
BCG. Le prevalenze più basse di TB sono state riportate a Pichincha (Ecuador) e a Riga (Lettonia) con 0% e
0,1% rispettivamente, e le più alte a Mumbai (India) con
il 3,5%. Per maggiori dettagli su TB, vaccinazione BCG
e valori di prevalenza della malattia allergica, vedere la
tabella riassuntiva numero 1.
Vaccinazione BCG e rischio di malattia allergica
Complessivamente non c’è associazione tra vaccinazione BCG sotto l’anno di età e gli outcome di malattia
allergica sia nell’analisi grezza che in quella aggiustata,
e la stratificazione per lo stato di atopia non ha cambiato
in modo apprezzabile queste stime di rischio (Tabella
2). La situazione è molto simile in caso di vaccinazione
BCG effettuata dopo il primo anno di vita, eccetto per
una associazione positiva tra eczema flessurale all’esame della cute e vaccinazione BCG tardiva (OR aggiustato = 1,82, 95% IC 1,14–2,91), che è anche più forte
nel sottogruppo non atopico (OR aggiustato = 2,94,
1,61–5,37; Tabella 2). La gravità dei sintomi e l’età di
inizio dell’eczema non modificavano queste stime di rischio.
TB e rischio di malattia allergica
Come per la TB pregressa, c’è una associazione positiva universale con tutti gli outcome di malattia allergica, con odds ratio aggiustati tra 2,23 e 4,04 (Tabella 2).
Le stime di rischio erano anche più alte per “wheezing
grave nell’anno passato” (OR aggiustato = 4,02, 2,17–
7,47) e “sintomi gravi di eczema flessurale nell’anno
passato” (OR aggiustato = 6,31, 2,19–18,17; Tabella 2).
Fatta eccezione per l’eczema flessurale all’esame della cute, le associazioni erano più forti nei bambini non
Discussione
Non abbiamo trovato una protezione della vaccinazione
BCG sull’asma, sulla rinite o sull’eczema, mentre abbiamo trovato evidenze a supporto di una associazione
positiva tra TB e malattia allergica. Questo effetto è stato
anche più rilevante nei bambini con asma e sintomi di
eczema gravi così come in quelli con eczema flessurale
all’esame della cute. L’effetto persisteva dopo un aggiustamento per fattori confondenti ed era presente allo stesso modo nei paesi sviluppati e in quelli in via di sviluppo.
Come nel caso del nostro studio, una recente revisione
sistematica non ha trovato una associazione significativa
tra vaccinazione BCG precoce, eczema e febbre da fieno,
anche se non poteva essere esclusa una piccola riduzione
nel rischio di asma (20-25). Nonostante due su tre studi
ecologici suggeriscano una relazione inversa tra tassi di
notifica di TB e prevalenze di malattia allergica, questi
studi non permettono di esaminare associazioni su un
piano individuale o aggiustamenti per confondenti ambientali (30-32). È interessante che l’unico altro studio
che indaga la malattia tubercolare suggerisca anche una
associazione positiva tra TB durante l’infanzia e asma
successivo, sebbene solo negli uomini, mentre l’opposto
era riscontrato nelle donne se la TB era comparsa entro i
16 anni. Questo era uno studio di popolazione caso-controllo tra adulti finlandesi, comprendente 1162 individui
di 20 anni di età, o inferiore, che erano stati inseriti nel
Registro Nazionale Finlandese della TB. In questo studio
era incluso un numero uguale di controlli appaiati per età
e per sesso, scelti dal Registro di Popolazione dell’Istituto di Assicurazione Sociale Finlandese (33). I partecipanti erano seguiti per una media di 30 anni. Il focus principale dello studio era l’asma (diagnosi basata puramente
sull’uso di farmaci per l’asma). Non erano riportate separatamente le altre malattie allergiche, e non veniva fatta
distinzione tra asma atopico e non atopico. Questa è una
omissione importante, dal momento che sta diventando
sempre più chiaro che asma atopico e non atopico rappresentano due fenotipi distinti. Mentre noi abbiamo stratificato il nostro campione per sensibilizzazione allergica,
non c’era alcun suggerimento che l’effetto della vaccinazione BCG e della TB fosse significativamente differente
33
negli individui sensibilizzati rispetto a quelli non atopici.
A parte lo skin prick test, una chiara forza del nostro
studio è che ISAAC Fase Due fornisce un set di dati
molto ampio basato sulla popolazione, e la mancanza di
potenza statistica non è quindi una spiegazione probabile per l’assenza di un effetto protettivo della vaccinazione BCG e della TB sugli outcomes di malattia allergica.
ISAAC Fase Due usa metodi validati standardizzati in
tutti i centri di studio e rigidi controlli di qualità per accertare i segni fisici di eczema flessurale e per determinare la sensibilizzazione della cute. Questo assicura una
comparabilità diretta di risultati tra centri e garantisce il
raggruppamento dei dati delle stime di rischio attraverso le popolazioni in studio.
Uno svantaggio del nostro set di dati è la mancanza di
dati oggettivi relativi alle esposizioni di interesse. Ad
esempio, il protocollo operativo di ISAAC Fase Due
non includeva l’esame fisico per cicatrici da BCG. Se
è probabile che dalla nostra domanda su TB pregressa
sia stata rilevata la malattia quando clinicamente significativa, casi subclinici, molto più comuni, (infezione
latente da TB) si sono verificati senza essere notati. Fare
i test della tubercolina o l’esame di rilascio dell’interferon-gamma non era fattibile data la dimensione di questo studio. Come per qualsiasi altro studio trasversale, ci
sono anche dei difetti inevitabili legati al disegno dello
studio. Le informazioni sulle esposizioni e gli outcomes
derivati dal questionario sono stati raccolti retrospettivamente, basandosi sul ricontatto dei genitori. È possibile
che i genitori di un bambino con allergia respiratoria
abbiano attribuito in modo scorretto alla TB sintomi respiratori nelle fasi iniziali della vita o, più probabilmente, che i genitori dei bambini con asma, febbre da fieno,
o eczema ricordassero o pensassero che il loro bambino
aveva avuto TB, che potrebbe giustificare con qualcuna
delle associazioni viste, in particolare con il wheezing.
Comunque, questo non spiegherebbe la forte associazione positiva con l’eczema flessurale all’esame della
pelle. Un ricordo non adeguato può anche non spiegare
l’associazione positiva trovata in questo studio, ma se
presente, potrebbe implicare che la reale associazione
tra TB, BCG e malattie allergiche è perfino maggiore.
Vale la pena considerare se l’infezione micobatterica
clinica, piuttosto che quella, molto più comune, latente,
possa favorire una infiammazione del tessuto bersaglio
di allergia o viceversa. Come discusso sopra, l’argomento a favore di un effetto protettivo delle risposte immuni
generate sia col vaccino BCG e sia a causa di M. tubercolosis è incentrato sulla sovra-espressione di cellule
Th1 e le loro citochine e sugli effetti a lungo termine
34
che potrebbero avere, deviando il sistema immunitario
dalla infiammazione th2 driven, come l’asma o l’eczema. Certamente la ricerca su animali suggerisce che il
vaccino BCG è in grado di sopprimere l’infiammazione
allergica di tessuto (27-29). Tuttavia, l’immunità adattiva a TB appare più complessa e non del tutto compresa, dal momento che coinvolge cellule Th2 e Th17,
così come la modulazione attraverso le cellule T regolatorie (42). Mentre le cellule T regolatorie producono
principalmente citochine antinfiammatorie, come IL-10
e transforming growth factor-beta, la sovra espressione
delle cellule Th2 e Th17 è anche coinvolta nella patoetiologia dell’asma, della febbre da fieno e dell’eczema,
fornendo potenzialmente una spiegazione del perché la
TB pregressa possa aumentare il rischio di e la gravità
della patologia allergica. Ugualmente, l’infiammazione
allergica dei tessuti potrebbe peggiorare la TB stabilizzata o rendere gli individui più suscettibili all’infezione.
Dal momento che questo era uno studio cross-sectional,
non siamo stati in grado di esaminare la relazione temporale tra TB e malattia allergica e sono richiesti ulteriori studi longitudinali. Ad esempio, sarebbe importante esaminare l’impatto dell’esposizione micobatterica
perinatale sul rischio di malattia allergica in fasi successive della vita, dato che esiste evidenza a supporto di
un effetto protettivo dell’infezione da parassita elminta
durante la gravidanza sullo sviluppo dell’eczema nei figli (43-45).
Ringraziamenti
Vorremmo ringraziare tutti i bambini, genitori, insegnanti,
lavoratori sul campo, e lavoratori dei laboratori per la loro
partecipazione. ALK ha fornito gratuitamente reagenti per
il lavoro sul campo in diversi paesi a basso reddito.
Fondi
Il coordinamento e le analisi del laboratorio centrale del
centro europeo sono state supportate dal Quinto programma Quadro della Commissione Europea, Bruxelles, Belgio (QLK4-CT-1999-01288). Pharmacia Diagnostics (Uppsala,Svezia) ha fatto reagenti disponibili
al costo nominale. CF ha ottenuto un NIHR Clinician
Scientist Award. Il punto di vista espresso in questa
pubblicazione è quello degli autori e non necessariamente quello del NHS, del National Institute for Health
Research o del UK Department of Health.
Conflitto di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
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Appendice
Il Gruppo di Studio di ISAAC Fase Due è composto da:
Centro di Coordinamento e Dati di ISAAC Fase Due
(Institute of Epidemiology, University of Ulm, Germany): G. Büchele, J. Genuneit, A. Kleiner, G. Nagel,
G. Weinmayr.
Principal Investigators e team scientifico
Tirana, Albania: A. Priftanji, A. Shkurti, J. Simenati,
E. Grabocka, K. Shyti, S. Agolli, A. Gurakuqi. Uruguaiana, Brazil: R.T. Stein, M. Urrutia de Pereira,
M.H. Jones, P.M. Pitrez. Pichincha province, Ecuador: P.J Cooper, M. Chico. Bejing, China: Y.Z. Chen.
Guangzhou, China: N.S. Zhong. HongKong, China: C.
Lai, G. Wong. Tallinn, Estland: M.-A. Riikjärv, T. Annus. Créteil, France: I. Annesi-Maesano. Tbilisi, Georgia: M. Gotua, M. Rukhadze, T. Abramidze, I. Kvachadze, L. Karsanidze, M. Kiladze, N. Dolidze. Dresden,
Germany: W. Leupold, U. Keil, E. von Mutius, S.K.
Weiland (deceased). Munich, Germany: E. von Mutius, U. Keil, S. Weiland (deceased). Kintampo, Ghana:
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C. Gratziou, C. Priftis, A. Papadopoulou, C. Katsardis.
Thessaloniki, Greece: J. Tsanakas, E. Hatziagorou, F.
Kirvassilis. Reykjavik, Iceland: M. Clausen. Mumbai,
India: J.R. Shah, R.S. Mathur, R.P. Khubchandani, S.
Mantri. Rome, Italy: F. Forastiere, R. Di Domenicantonio, M. De Sario, S. Sammarro, R. Pistelli, M.G. Serra, G. Corbo, C.A. Perucci. Riga, Latvia: V. Svabe, D.
Sebre, G. Casno, I. Novikova, L. Bagrade. Utrecht, the
Netherlands: B. Brunekreef, D. Schram, G. Doekes,
P.H.N. Jansen-van Vliet, N.A.H. Janssen, F.J.H. Aarts,
G. de Meer. Hawkes Bay, New Zealand: J. Crane, K.
Wickens, D. Barry. Tromsø, Norway: W. Nystad, R.
Bolle, E. Lund. Ramallah, Palestine: N. El-Sharif, B.
Nemery, F. Barghuthy, S. Abu Huij, M. Qlebo. Almeria, Spain: J. Batlles Garrido, T. Rubi Ruiz, A. Bonillo Perales,Y. Gonzalez Jiménez, J. Aguirre Rodriguez,
J. Momblan de Cabo, A. Losilla Maldonado, M. Daza
Torres. Cartagena, Spain: L. Garcia-Marcos, A. Martinez Torres, J.J. Guillén Pérez, A. Piñana López, S. Castejon Robles. Madrid, Spain: G. Garcia Hernandez,
A. Martinez Gimeno, A.L. Moro Rodríguez, C. Luna
Paredes, I. Gonzalez Gil. Valencia, Spain: M.M. Morales Suarez-Varela, A. Llopis González, A. Escribano
Montaner, M. Tallon Guerola. Linköping, Sweden: L.
Bråbäck, M. Kjellman, L. Nilsson, X-M. Mai. Östersund, Sweden: L. Bråbäck, A. Sandin. Ankara, Turkey:
Y. Saraçlar, S. Kuyucu, A. Tuncer, C. Saçkesen, V. Sumbuloglu, P. Geyik, C. Kocabas. West Sussex, UK: D.
Strachan, B. Kaur.
Comitato di direzione di ISAAC
N. Aït-Khaled (Paris, France), H.R. Anderson (London,
UK), M.I. Asher (Auckland, New Zealand), R. Beasley
(Wellington, New Zealand), B. Björkstén (Stockholm,
Sweden), B. Brunekreef (Utrecht, the Netherlands), J.
Crane (Wellington, New Zealand), P. Ellwood (Auck-
land, New Zealand), C. Flohr (London, UK), S. Foliaki
(Wellington, New Zealand), F. Forastiere (Rome, Italy),
L. García-Marcos (Murcia, Spain), U. Keil (Münster,
Germany), C. Lai (Hong Kong, China), J. Mallol (Santiago, Chile), E. Mitchell (Auckland, New Zealand), S.
Montefort (Malta), E. von Mutius (Munich, Germany),
J. Odhiambo (Nairobi, Kenya), N. Pearce (Wellington,
New Zealand), C. Robertson (Melbourne, Australia), A.
Stewart (Auckland, New Zealand), D. Strachan (London, UK), S.K. Weiland (Ulm, Germany; deceased), G.
Weinmayr (Ulm, Germany), H. Williams (Nottingham,
UK), G. Wong (Hong Kong, China).
37