361-364Cas clin-Defendenti - Recenti Progressi in Medicina

361-364Cas clin-Defendenti - Recenti Progressi in Medicina

Casistica clinica
Vol. 100, N. 7, Luglio-Agosto 2009
Pagg. 361-364
Un caso di emorragia alveolare in sindrome rene-polmone
anti-mieloperossidasi e anti-SCL/70 positiva
Caterina Defendenti1, Maria Francesca Spina2, Aldo Castiglione3, Fabiola Atzeni4,
Antonio Miadonna2, Mariella Saudelli1, Giacinto Guercilena5, Piercarlo Sarzi-Puttini4
Riassunto. Viene descritto un caso di sindrome rene-polmone su base autoimmune, caratterizzata da emorragia alveolare e insufficienza renale ingravescente. La paziente è positiva per autoanticorpi anti-MPO e anti-SCL/70. Gli immunosoppressori risolvono il quadro polmonare ma si hanno esiti di insufficienza renale cronica. La plasmaferesi non migliora il quadro clinico e si rende necessario un trattamento dialitico cronico.
Parole chiave. Anti-mieloperossidasi, Chlamydia, emorragia alveolare, insufficienza
renale, plasmaferesi, sclerosi sistemica, sindrome rene-polmone.
Summary. Alveolar hemorrhage in pulmonary-renal syndrome anti-SCL/70 and antiMPO-ANCA positive.
We describe a case of pulmonary-renal syndrome on autoimmune basis, with alveolar
hemorrhage and worsening renal failure. The patient was positive for anti-MPO and anti-SCL/70. Immunosuppressive therapy was effective to treat the pulmonary condition,
but chronic renal failure emerged. The clinical condition did not improve after plasmapheresis, thus chronic dialysis was required.
Key words. Alveolar hemorrhage, anti-myeloperoxidase, Chlamydia, plasmapheresis,
pulmonary-renal syndrome, renal failure, systemic sclerosis.
Introduzione
La sindrome polmone-rene è un disordine potenzialmente letale caratterizzato da diffusa
emorragia alveolare dovuta a capillarite polmonare associata a glomerulonefrite rapidamente
progressiva1. Le vasculiti ANCA positive rappresentano approssimativamente il 60% dei casi mentre la sindrome di Goodpasture il 20%; altri casi
si hanno nel contesto del LES2. Sono state descritte forme idiopatiche e forme correlate con infezioni. L’interessamento polmonare può essere
fulminante oppure avere un decorso più subdolo
ed essere rilevato solo al lavaggio bronco-alveolare. La biopsia renale evidenzia glomerulonefrite
proliferante extracapillare e l’immunoistochimica
renale facilita il rilievo e la definizione della malattia sistemica.
La diagnosi differenziale3 si basa su indicazioni cliniche, radiologiche, anatomo-patologiche e di laboratorio. In particolare, i test
sierologici indicano un orientamento terapeutico:
l’associazione con ANCA richiede trattamento con
corticosteroidi e agenti immunosoppressori come
ciclofosfamide o azatioprina.
In questi casi la rapidità di intervento condiziona la prognosi in quanto limita la rapida progressione del danno renale.
Recenti lavori suggeriscono che pazienti con severa vasculite ANCA associata, con emorragia alveolare e grave coinvolgimento renale (concentrazione di creatinina >5,7 mg/dl), possono trarre beneficio da plasma exchange in combinazione con ciclofosfamide e corticosteroidi. In un lavoro retrospettivo4 su 20 pazienti con sindrome polmone-rene
autoimmune sottoposti a plasmaferesi, si è ottenuta
una risposta del 100% con un ciclo di sei trattamenti senza che si verificassero complicanze. Non si hanno notizie sull’eventuale impiego dei più nuovi agenti immunomodulatori, nel caso di pazienti con malattia refrattaria ed il trapianto renale è la sola alternativa nello stadio finale della malattia renale5.
Descrizione del caso
Una donna di 22 anni, brasiliana, è stata ricoverata
presso la nostra Divisione di Rianimazione per il riscontro di grave insufficienza renale oligo-anurica, anemia microcitica (Hb= 6,1 g/dl), leucocitosi neutrofila, dispnea e
tosse in presenza di addensamenti polmonari bilaterali.
1Laboratorio di Analisi; 2Unità di Pneumologia; 3Unità di Nefrologia, Ospedale Fatebenefratelli, Milano; 4Unità
di Reumatologia, Ospedale Universitario L. Sacco, Milano; 5Biological Sales Network, Italia.
Pervenuto il 28 aprile 2009.
362
Recenti Progressi in Medicina, 100, 7-8, 2009
I livelli plasmatici di urea e di creatinina erano rispettivamente di 283 mg/dl e 17 mg/dl. Tre mesi prima
era stata riscontrata anemia, proteinuria ed ematuria
transitorie non indagate. All’ingresso, l’ecografia delle
vie urinarie era nella norma. Era presente una marcata
sintomatologia polmonare con rantoli crepitanti a piccole bolle ai campi polmonari medi ed inferiori, edemi declivi e palpebrali. La paziente è stata sottoposta a trattamento emodialitico, ventilazione artificiale ed emotrasfusione. È stata impostata terapia antibiotica ad ampio spettro con progressivo miglioramento clinico e radiologico del quadro polmonare; la paziente è stata estubata in ottava giornata di ricovero. Sono stati inoltre
somministrati cortisone e ciclofosfamide.
L’EGDS segnalava incontinenza cardiale con esofagite.
Alla TC HR del torace erano presenti conglomerati
alveolari, quadro a vetro smerigliato, versamento pleurico bilaterale. Durante la broncoscopia è stato rilevato
sangue rosso vivo in entrambi gli emisistemi, con coaguli, in assenza di lesioni occupanti l’interstizio o di infiltrazioni della mucosa; le manovre di lavaggio ed aspirazione hanno provocato comparsa di sangue gorgogliante dalle ramificazioni bronchiali segmentarie come
da sanguinamento alveolare.
Il sedimento a fresco delle urine mostrava presenza
di proteine, eritrociti monomorfici e dismorfici, assenza
di cilindri, batteri e nitriti. L’esame del broncoaspirato e
del BAL non ha evidenziato presenza di cellule tumorali maligne ed è risultato negativo per pneumocistis carinii, ife, spore e effetti citopatici da virus.
Dal punto di vista microbiologico non c’era crescita
batterica nei campioni di broncoaspirato, nelle urine e
nelle emoculture, se si esclude il rilievo di infezione urogenitale da ureaplasma urealyticum. Negativa la ricerca del batterio tubercolare.
Gli esami sierologici erano positivi per ANA in immunofluorescenza con pattern speckled 1:320, per SCL/70 e
per ANCA-MPO ad un livello medio-alto pari a 71,9 U/ml
in ELISA. Il complemento era nella norma. Erano inoltre
positivi gli anticorpi IgG e IgM anti-Chlamydia.
Durante il ricovero, le condizioni renali sono rapidamente peggiorate e una nuova ecografia dell’addome
ha evidenziato marcato aumento dell’ecogenicità con
accentuata differenziazione corticomidollare al rene destro e versamento nel Duglas. Il decorso clinico è stato
complicato dalla comparsa di paresi acuta arto inferiore destro causata da ematoma spinale intradurale D
12-L1, evacuato con laminectomia in 15a giornata di ricovero.
La paziente, in discrete condizioni generali, nonostante il netto miglioramento della funzionalità polmonare, presentava segni di persistente sofferenza renale
con urea pari a 69 mg/dl e creatinina a 4,5 mg/dl. È stata sottoposta a cicli di plasmaferesi senza beneficio ed è
entrata in trattamento dialitico cronico.
Discussione
Le segnalazioni di emorragia alveolare e glomerulonefrite anti-MPO positivi iniziano dal 1991
ed in letteratura il numero complessivo ad oggi è
di 48 casi con età compresa tra i 10 e i 77 anni (tabella 1).
Tabella 1. Casi di emorragia alveolare MPO positivi.
1.
Roberts
1991 J Clin Immunol
California
5/13pz
MPO/glomerulonefrite
2.
Bosch
1992 Am J Kidney Dis
Spagna
3/61 pz
MPO/glomerulonefrite
3.
Endo
1994 J Rheumatol
Giappone
2/6 pz
MPO/Sclerosi sistemica/
insufficienza renale
4.
Umino
1994 Nihon Kyobu
Giappone
1(M 77aa)
MPO/glomerulonefrite
5.
Mouri
1994 Nihon Kyobu
Giappone
1(M 62aa)
MPO/glomerulonefrite
6.
Vasquez
1996 J Rheumatol
Messico
1(F 54aa)
MPO/Sclerosi sistemica
7.
Takiguchi 1997 Nihon Kyobu
Giappone
2(F 55aa)
MPO/glomerulonefrite
8.
Locke
Inghilterra 2/6 pz
MPO/Sclerosi sistemica/
insufficienza renale
9.
Nakajima 1999 Nihon Kokyuki
Giappone
1(F 68aa)
MPO/insufficienza renale
1997 J Rheumatol
10. Lauque
2000 Medicine
Francia
14/27pz
MPO/glomerulonefrite
11. Blanco
2001 Sao Paulo Med
Brasile
1(F 10aa)
MPO/glomerulonefrite
12. Yamada
2003 Ryumachi
Giappone
1(F 54aa)
MPO/Sclerosi sistemica
13. Goto
2004 Nihon Kokyuki
Giappone
1(F 26aa)
MPO/glomerulonefrite
rapidamente progressiva
14. Nagata
2004 Keio J Med
Giappone
1(M 73aa)
MPO/glomerulonefrite
15. Azuma
2007 Nihon Kokyuki
Giappone
1 (M 65aa)
MPO/trattamento con plasmaferesi
16. Vuotto
2007 Revue de médicine interne Francia
1(F 15aa)
MPO/glomerulonefrite extracapillare
17. Chen
2008 Zhonghua Nei Ke Za Zhi
10/17pz
MPO/PR3 poliangioite microscopica
Cina
PMID (PubMed - Indexed for MEDLINE)
1. 1662224; 2. 1325737; 3. 8064727; 4. 8189651; 5. 7807759; 6. 8895168; 7. 9168652; 8. 9002016; 9. 10586591; 10. 10941351; 11.
11175623; 12. 14598664; 13. 15069785; 14. 15247515; 15. 17313022; 16. 17349720; 17. 18953941.
C. Defendenti et al.: Emorragia alveolare in sindrome rene-polmone anti-mieloperossidasi e anti-SCL/70 positiva 363
La maggior parte delle segnalazioni proviene
dai paesi orientali (21 casi da Cina e Giappone),
in cui la diffusione di malattie autoimmuni sostenute da ANCA ha la maggiore incidenza; 15 dalla
Francia, 5 dagli USA, 3 dalla Spagna, 2 dall’Inghilterra e 2 dall’America Latina. Per alcuni pazienti vengono riportati, nell’anamnesi recente,
episodi di perdita ematica a livello delle vie respiratorie o delle vie urinarie che precedono di
qualche mese l’esordio drammatico della sintomatologia.
Alcuni aspetti fanno presupporre che una
maggiore attenzione a questi sintomi permetterebbe una diagnosi e una terapia più precoci con
effetti decisivi sulla prognosi. Tra i casi segnalati
si registra infatti una risposta molto buona, sia a
livello renale che polmonare, in una paziente
francese di 15 anni MPO-positiva, con lieve anemia, glomerulonefrite iniziale ed emorragia alveolare paucisintomatica; mentre si assiste alla
rapida progressione della sindrome rene-polmone
in una bambina brasiliana di 10 anni ricoverata
in condizioni di grave anemizzazione (Hb=4).
Nei casi seguiti nel tempo, viene riportata una evoluzione tanto migliore quanto più
rapida è l’introduzione della terapia immunosoppressiva, la cui sospensione comporta
in genere ripresa della sintomatologia e dei
livelli autoanticorpali.
In una casistica di Lauque, la sopravvivenza a
5 anni dei pazienti in fase conclamata è del 68%
e la morte, in genere causata da emorragia polmonare, è più frequente nei pazienti anziani o
sottoposti a ventilazione meccanica. Non è rara la
diagnosi in sede autoptica; la mortalità genericamente riportata per i pazienti con emorragia alveolare è ancora oggi del 79-90%.
Tuttavia, nei pazienti che superano la fase
acuta, gli esiti irreversibili ed evolutivi sono di
regola a livello renale, mentre nel 69% si ha completo ripristino della funzionalità polmonare. Nel
24% dei casi sono possibili persistenti alterazioni dei test di funzionalità respiratoria. Nell’unico caso trattato con plasmaferesi, si è assistito a
completa risoluzione con 6 cicli di terapia senza
che insorgessero complicanze e senza trattamento immuno-soppressore (verso il quale il paziente dimostrava intolleranza). La malattia, però,
era in fase iniziale senza coinvolgimento del rene e con sintomatologia polmonare non drammatica.
In letteratura sono stati inoltre descritti
sei casi di pazienti affetti da sclerodermia
(diagnosi secondo i criteri ACR) e positività
anti-MPO, con emorragia alveolare in sindrome rene-polmone. Secondo alcuni autori, esiste un subset di sclerosi sistemica associato esclusivamente a insufficienza renale normotensiva e
riconoscibile dalla presenza di pANCA. In questo
gruppo è altamente probabile lo sviluppo di emorragia polmonare. Gli anti-MPO avrebbero quindi
valore diagnostico e la ricerca pANCA rappresen-
terebbe un utile mezzo di monitoraggio6. Queste
conclusioni, in relazione alla rarità della forma clinica, non hanno per ora trovato conferme7. È comunque utile una valutazione completa del quadro patologico per ottimizzare la gestione del paziente8.
Nel caso da noi descritto era già presente al
momento del ricovero una forte compromissione
renale con creatinina pari a 17 mg/dl, indice di
un danno prolungatosi nel tempo e probabilmente diagnosticato solo in seguito ad un evento
drammatico come l’emorragia alveolare. Indicativa è l’ematuria segnalata tre mesi prima del ricovero e non indagata. L’evoluzione della malattia è stata quindi verso esiti renali permanenti,
nonostante il completo ripristino della funzionalità polmonare.
Dal punto di vista etiologico, in letteratura la
sindrome rene-polmone anti-MPO positiva è stata
associata con vari fattori esogeni, come l’esposizione alla silice o al propiltiouracile, ma molto poco si
sa sull’influenza di eventuali fattori microbici. Nelle vasculiti sistemiche la ricerca di foci di infezione è di duplice interesse clinico9: identificare un
possibile agente etiologico ed evitare gravi conseguenze dovute all’uso di immunosoppressori in corso di malattie infettive. In base alle recenti ipotesi
sulle malattie autoimmuni, può esserci anche un
movente patogenetico, stante la correlazione tra
malattie dovute ad alterazioni dell’immunità acquisita e quelle dovute ad alterazioni dell’immunità innata.
Nel caso descritto, non aiuta l’anamnesi remota, che è silente, mentre quella prossima evidenzia infezione del tratto urogenitale da ureaplasma urealyticum e un’infezione da Chlamydia
con positività IgM e IgG a basso titolo. In letteratura si hanno poche segnalazioni riguardanti
il rapporto tra Chlamydia e positività ANCAMPO10. Si ritiene comunque una eventualità possibile, sia per le modalità di crescita intracellulare obbligatoria del microrganismo che ne favoriscono la sopravvivenza nei polimorfonucleati,
sia per per la produzione di chlamydial Heat
Shock Protein (cHSP), in grado di indurre severe
lesioni endoteliali.
È stata dimostrata una stretta correlazione tra patologie dell’immunità innata e
dell’immunità acquisita e si ritiene che un’alterata interazione tra microrganismi e primo livello di difesa dell’ospite possano attivare cellule B, tanto da indurle a differenziarsi in cellule
memoria, con avvio dell’autoimmunità in individui suscettibili. Inoltre, lesioni flogistiche persistenti possono rappresentare una potenziale fonte di tessuto linfatico in grado di sostenere la
produzione di autoanticorpi, piuttosto che un
semplice accumulo casuale di leucociti11. Il passaggio da una forma infiammatoria localizzata
ad un forma autoimmune sistemica è oggi ritenuto probabile nel caso in cui si creino le condizioni ottimali per un viraggio citochinico.
364
Recenti Progressi in Medicina, 100, 7-8, 2009
Bibliografia
1. De Groot K, Schnabel A. Pulmonary-renal syndrome. Internist (Berl) 2005; 46: 769-81; quiz 782.
2. Brusselle GG. Pulmonary-renal syndromes. Acta
Clin Belg 2007; 62: 88-96.
3. Yamada T, Nakajima H, Tanaka E, Nakajima A, Terai C, Hara M, et al. Case of systemic sclerosis presenting with alveolar hemorrhage and positive antineutrophil cytoplasmic myeloperoxidase antibody
(MPO-ANCA) without pathological renal involvement. Ryumachi 2003; 43: 690-5.
4. Klemmer PJ, Chalermskulrat W, Reif MS, Hogan SL,
Henke DC, Falk RJ. Plasmapheresis therapy for diffuse alveolar hemorrhage in patients with small-vessel vasculitis. Am J Kidney Dis 2003; 42: 1149-53.
5. Cacoub P, Sbaï A, Gatel A, Wechsler B, Godeau P,
Piette JC. Post-infectious systemic vasculitis: recovery without corticotherapy. J Mal Vasc 1997; 22: 2934.
6. Endo H, Hosono T, Kondo H. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in 6 patients with renal fai-
Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Caterina Defendenti
Ospedale Fatebenefratelli
Laboratorio di Analisi
Corso di Porta Nuova, 23
20133 Milano
E-mail: [email protected]
7.
8.
9.
10.
11.
lure and systemic sclerosis. J Rheumatol 1994; 2:
864-70.
Ruffatti A, Sinico RA, Radice A, Ossi E, Cozzi F, Tonello M, et al. Autoantibodies to proteinase 3 and
myeloperoxidase in systemic sclerosis. J Rheumatol
2002; 29: 918-23.
Locke IC, Worrall JG, Leaker B, Black CM, Cambridge G. Autoantibodies to myeloperoxidase in systemic sclerosis. J Rheumatol 1997; 24: 86-9.
Papiris SA, Manali ED, Kalomenidis I, Kapotsis GE,
Karakatsani A, Roussos C. Bench-to-bedside review:
pulmonary-renal syndromes. An update for the intensivist. Crit Care 2007; 11: 213.
Iyoda M, Kuroki A, Sugisaki T. Chlamydia pneumoniae infection and MPO-ANCA-associated glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 9656. Epub 2006 Oct 17.
Voswinkel J, Müller A, Lamprecht P. Is PR3-ANCA
formation initiated in Wegener’s granulomatosis lesion? Granulomas as potential lymphoid tissue
maintaining autoantibody production. Ann N Y Acad
Sci 2005; 1051: 12-9.