Progetto pilota per l`utilizzo del test HPV come test di primo livello

Transcript

Progetto pilota per l'utilizzo del test HPV come test di
primo livello nella prevenzione del cervicocarcinoma,
nell’ambito del programma di screening organizzato
dell'ASL di Vallecamonica-Sebino.
RELAZIONE dicembre 2012
RAZIONALE
L’evidenza scientifica che l’infezione da Papilloma Virus Umano (HPV) è la causa necessaria del
carcinoma cervicale ha aperto nuovi scenari in termini di prevenzione primaria con la vaccinazione
e di prevenzione secondaria con l’implementazione di nuove metodologie di screening.
Studi clinici randomizzati hanno dimostrato che lo screening cervicale con test validati per il DNA di
HPV oncogeni come test di screening primario e con un protocollo appropriato è più efficace dello
screening basato sulla citologia nel prevenire i tumori invasivi del collo dell’utero.
Inoltre, si è rilevato che il rischio di lesioni intraepiteliali di alto grado fino a 5 anni dopo un test HPV
negativo è inferiore a quello fino a 3 anni dopo una citologia normale per cui l’intervallo di
screening, nell’ambito di programmi organizzati di popolazione dopo un test HPV primario
negativo, può essere elevato a 5 anni.
Applicando il protocollo pubblicato nel Report Health Technology Assessment “Ricerca del DNA di
Papillomavirus umano (HPV) come test primario per lo screening dei precursori del cancro del
collo uterino” (in discussione in questi giorni alla conferenza Stato-Regioni al fine di emanare le
nuove linee guida per lo screening del cervicocarcinoma) si stima che i costi complessivi dello
screening basato sul test HPV siano inferiori a quelli di uno screening citologico convenzionale con
gli attuali intervalli, anche se il costo per singolo round di screening risulta superiore.
Fondamentale importanza riveste anche la formazione di tutti gli operatori sanitari che
accompagnano la donna nel percorso di screening al fine di trasmettere una informazione univoca,
corretta ed efficace per garantire una partecipazione informata e consapevole delle donne al
programma di screening, per evitare inappropriate modalità di gestione che esulino dal protocollo
-in particolare delle donne positive al test- e per ridurre l’accesso al pap test convenzionale
nell’intervallo di screening.
PROGETTO PILOTA
Il progetto pilota dell’ASL di Vallecamonica-Sebino, nell’ambito dello studio promosso dal CCM
(Centro Nazionale per la Prevenzione ed il Controllo delle Malattie) “Studio multicentrico di
fattibilità dell’utilizzo del test HPV come screening primario in aree del centro-nord con
caratteristiche diverse di densità di popolazione (aree montane, aree metropolitane, città di medie
e piccole dimensioni) e di accesso a programmi di screening”, è giunto al terzo anno del primo
round.
Il progetto, al fine di valutare l’efficacia dell’applicazione della nuova strategia di screening, è stato
realizzato secondo le seguenti procedure:
·algoritmo basato sul test HPV e sul successivo triage citologico;
·utilizzo di test validati dalla letteratura scientifica;
·centralizzazione dell’analisi dei test molecolari e della lettura del Pap test identificando laboratori
dedicati, parte integrante del processo screening, con volumi di prestazioni tali da ottimizzare i
costi e le procedure di automazione e·adesione dei laboratori a programmi condivisi di controllo di
qualità esterni;
·definizione di protocolli condivisi basati sull’algoritmo generato dal test HPV e dal triage citologico,
in particolare per la gestione delle donne con età inferiore ai 35 anni;
·valutazione dell’impatto organizzativo sulla logistica, le procedure, i software gestionali e i sistemi
informativi;
·valutazione dei risultati e della fattibilità sulla base degli indicatori oggi disponibili ed
eventualmente di altri nuovi e specifici indicatori;
·valutazione dei costi e delle risorse necessarie.
AZIENDA SANITARIA LOCALE DI VALLECAMONICA-SEBINO
Via Nissolina, 2 - 25043 Breno (BS) - tel. 0364.3291 - fax 0364.329310 CF/P.IVA n.02072150986
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1
PROTOCOLLO
Le donne eleggibili di età compresa tra i 25 e i 64 anni, residenti nei 42 comuni dell’ASL di
Vallecamonica-Sebino, sono invitate ad eseguire il test per la ricerca dell'HPV, alla scadenza dei
tre anni dall'episodio di screening precedente o ad intervallo più breve se in follow-up.
L’algoritmo del progetto è basato sul triage citologico dopo test HPV positivo, come rappresentato
nella figura seguente:
Prelievo per citologia
e HPV test
HPV-DNA Tes t
Negativo
HPV-DNA Test
Positivo
Ripete all’intervallo
di s creening
Citologia di triage
ASC-US+
COLPOSCOPIA
Negativo
Ripete HPV-DNA tes t a 12 mes i
(+ pap tes t ai fini del follow-up)
HPV-DNA tes t positivo
COLPOSCOPIA
HPV-DNA test
negativo
Ripete all’intervallo
di s creening
Le donne in follow-up colposcopico vengono seguite secondo il “Manuale del II Livello:
raccomandazioni per la qualità nella diagnosi, terapia e follow up delle lesioni cervicali, nell’ambito
dei programmi di screening” del GISCi.
2
RISULTATI e INDICATORI
I risultati riportati di seguito sono da considerarsi provvisori in attesa della conclusione del progetto,
prevista nel primo semestre 2013.
Nel periodo marzo 2010 - novembre 2012 sono state invitate ad eseguire il test HPV nell'ambito
del programma di screening organizzato per la prevenzione del cervicocarcinoma 29376 donne di
età compresa tra i 25 e i 64 anni.
L'estensione degli inviti (numero di donne invitate sulla popolazione eleggibile) è circa il 100%
della popolazione target. L'adesione grezza allo screening si conferma superiore al 62% nell'intero
round (Tabella 1).
La prevalenza dell'infezione da HPV nella popolazione screenata (18445 donne aderenti) è pari
all'8,65% nel triennio, con variazioni in relazione all'età. Infatti la prevalenza di donne positive è il
21,5% nella fascia d'età 25-29 anni e il 13,5% nella fascia 30-34 anni. Nelle fasce d'età successive
la prevalenza si mantiene inferiore al 10% con un trend in diminuzione all'aumentare dell'età
(Figura 1).
Il triage citologico determina un invio al secondo livello (colposcopia) pari a circa il 50% delle
donne positive al test HPV; questo carico colposcopico è conseguente sia alle alterazioni
citologiche ASC-US+ sia agli inadeguati tecnici che pesano mediamente sull'invio in colposcopia
per il 44% e il 7% rispettivamente (Figura 2).
Il tasso di invio in colposcopia è stato del 4,6% nel 2010 e del 5% nel 2011 con un'adesione
superiore al 98% nei primi due anni del round (per il terzo anno i dati non sono conclusivi).
Valutando la proporzione di invii al secondo livello per fasce d'età si osserva un tasso di invio
doppio rispetto alla media per le donne tra i 25 e i 29 anni, che non si traduce in over-trattamento
in quanto il protocollo è modulato al fine di inviare al terzo livello (conizzazione) solo le donne con
età inferiore ai 35 anni ritenute meritevoli di trattamento a giudizio dello specialista ginecologo.
Rispetto allo storico 2003-2009 relativo allo screening citologico, l'invio in colposcopia è aumentato
di 1-1,5 punti percentuali.
Il valore predittivo positivo (Figura 3), che indica la proporzione di donne in cui è stata
identificata una lesione intraepiteliale di grado II o più grave (CIN2+) confermata istologicamente,
tra quelle che hanno effettuato la colposcopia per una citologia di triage ASC-US+ o inadeguato
tecnico, è risultato del 16% nel 2010, del 21% nel 2011 e dell'11% nel 2012 (dato 2012 non
definitivo).
Il tasso di identificazione di lesioni istologiche CIN2+ (Detection Rate -DR-), che indica la
proporzione di casi CIN2+ istologicamente accertati su 1.000 donne screenate (Figura 4), è stato
del 7,4‰ nel 2010, del 10,5‰ nel 2011 e del 4,2‰ nel 2012 (dato 2012 non definitivo).
La DR del periodo 2003-2009, determinata con lo screening citologico, era pari al 7,22‰; è
opportuno attendere la fine del round per confrontare i tassi di identificazione generati dai due test
di screening.
L'adesione alla ripetizione del test HPV a un anno, a seguito del precedente test HPV positivo
3
con citologia negativa, è stata dell'84% nel 2011 e del 77% nel 2012 (dato 2012 al 30/11).
Di tali donne che hanno ripetuto il test HPV a un anno, il 46% è risultato HPV negativo e il 54%
HPV persistente positivo (Figura 5); la lettura del Pap test relativa a quest'ultimo gruppo di donne
HPV persistenti ha dato i seguenti esiti:
Esito Pap test
Negativo
ASC-US+
Inadeguato tecnico
2011
49,60%
38,70%
11,80%
2012
47,20%
35,80%
17,10%
4
ANALISI dei COSTI
Per l'implementazione e la realizzazione del progetto, escluso il personale che merita una
valutazione a parte, le principali voci di spesa sono attribuibili ai costi del materiale, ai controlli di
qualità e all'aumentato carico di colposcopie nel triennio.
1. Costi materiale (IVA inclusa)
Kit prelievo test HPV 5122-1220
Kit prelievo donne in gravidanza 5123-1220
Vaschette porta reagenti 5090-1010
Puntali extra lunghi 5075-1011
Tappi a vite per denaturaz. 5080-1000
Pipettatrice 8 canali H3122000051/35
Provette cryogen 2ml CL2ARBEPS
Micropiastre per ibridazioni 6000-1203
Coperchi per micropiastra 6000-5001
Digene HC2 HR-HPV DNA TEST 5197-1330
Duraseal Film 6000-5003
Puntali con filtro 3343 20:300
Puntale 2457 eppendorf neutro 200:1000
Puntali 5:200 eppendorf neutro 4051
Disposable tips 6000-5006
Collection tube cap 6000-5007
Combitips plus 10 ml H0030089464
RCS reagent troughs 6000-5008
Reagent troughs lids 6000-5010 (sconto merci)
Micro well strip 6000-5005
Toner laser printer HL 5340D TN 3280
Manutenzione strumento HPV
2010
17136,00
468,00
2011
2012 (al 30/11)
15675,36
18364,90
156,00
na
1200,00
2856,01
1080,00
1350,48
na
480,00
1680,05
1200,00
na
324,00
na
na
na
na
na
720,00
1380,00
102816,00
37,40
170,39
216,86
1612,80
na
na
na
na
na
na
na
131043,94
221,76
552,00
109140,00
224,40
na
na
1612,80
1351,20
866,88
na
120,00
436,08
na
2359,50
136400,03
na
556,60
86887,68
na
na
na
na
1362,46
4370,52
157,57
na
na
119,79
9438,00
121257,52
na = non acquistato
Totale al 30/11/2012
388701,49
Il cambiamento nella fornitura di materiale è da attribuire all'implementazione della nuova
strumentazione utilizzata per eseguire il test, che ha consentito una semi-automazione della
procedura. Inoltre gli importi indicati riguardano tutti gli acquisti ad oggi effettuati, comprensivi delle
scorte.
2. Costi relativi al Controllo di Qualità della citologia di triage e consulenza tecnico-scientifica
Convenzione con ISPO Firenze:
- decreto n. 386 del 29/04/2010 pari a € 11.400,00 (IVA inclusa);
- decreto n. 331 del 30/03/2011 pari a € 11.400,00 (IVA inclusa);
- rinnovo in corso.
5
3. Colposcopie
Per garantire un'adeguata tempistica nell'erogazione della prestazione di secondo livello, si è reso
necessario aprire ulteriori sedute di colposcopia in area a pagamento con un incremento di spesa
rispetto al dato 2007-2009 (da 1500 euro annui a circa 5000).
La previsione di spesa, come da precedente relazione inviata in Regione, appare rispettata.
Per calcolare l'effettivo impegno economico sul triennio, soprattutto per una valutazione corretta
del costo del personale, è opportuno attendere la fine della sperimentazione, anche a seguito
dell'introduzione della nuova strumentazione che ha consentito di automatizzare gran parte della
procedura.
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CONCLUSIONI e PROSPETTIVE
Il progetto pilota per l'utilizzo del test HPV come test di primo livello per la prevenzione del
cervicocarcinoma ha consentito di ottenere buoni risultati, grazie allo sforzo organizzativo dell'ASL
di Vallecamonica-Sebino e di tutti gli operatori coinvolti nel programma che hanno garantito la
corretta applicazione del nuovo protocollo.
L'adesione al programma si è mantenuta, anche con l'introduzione del test HPV, superiore al 60%;
questo indicatore giustifica l'importante impegno organizzativo e di risorse, umane ed economiche,
che lo screening comporta. Nonostante i buoni risultati si auspica di poter attuare un progetto
rivolto alle donne non responder, anche in vista dell'avvio del nuovo round.
La citologia, che è passata da “diagnostica” a “di triage”, ha assunto il ruolo fondamentale di
determinare l'invio al secondo livello, con alcune criticità verificate e valutate nel percorso di
screening, grazie anche ai controlli di qualità esterni.
Tra le maggiori criticità emerse, si è rilevato l'aumento del carico colposcopico che ha gravato sul
sul sistema organizzativo in termini di tempi e risorse e ha impattato sulle donne in follow-up
rendendo necessario un importante investimento comunicativo. Questa situazione, dovuta
all'introduzione del nuovo test e che si è determinata nel primo triennio, rientrerà a regime nel
corso del prossimo round in cui accederanno al follow-up non più i casi prevalenti ma quelli
incidenti.
La possibile sovradiagnosi legata alla maggiore prevalenza dell'infezione da HPV delle donne
giovani (25-34 anni) non si è tradotta in sovratrattamento, grazie all'invio al terzo livello
(conizzazione) opportunamente guidato dalla valutazione dello specialista ginecologo.
La buona adesione della popolazione al programma di screening e al progetto pilota si è
confermata anche nella ripetizione del test HPV a un anno, mostrando una efficace comunicazione
e informazione da parte degli operatori sanitari e una buona fidelizzazione delle donne in
screening.
L'implementazione del programma di screening con il test HPV ha quindi raggiunto buoni risultati e
non ha disatteso le aspettative.
Da un punto di vista di risorse economiche, il passaggio a intervalli quinquennali, il follow-up dei
casi incidenti e l'espletamento di una nuova gara di fornitura del test consentirà una contrazione
dei costi nei prossimi round di screening.
Si ritiene quindi fondamentale proseguire lo screening con il test HPV come test di primo livello,
con gli opportuni aggiustamenti al protocollo, anche in relazione alla prossima pubblicazione delle
nuove linee guida sullo screening per la prevenzione del cervicocarcinoma.
Non si reputa opportuno distinguere la popolazione target in due fasce d'età e proporre solamente
il pap test convenzionale nella fascia 25-34 anni, in quanto inefficiente da un punto di vista
organizzativo e inefficace sia in termini di risultato che di comunicazione alla popolazione.
Il passaggio all'intervallo di screening quinquennale dovrà essere supportato da un'adeguata
comunicazione e informazione della popolazione femminile e da un aggiornamento formativo di
tutti gli operatori sanitari che collaborano, direttamente o indirettamente, col programma di
screening in modo da aumentare l'empowerment delle donne coinvolte.
Breno, 20/12/2012
9
Tabella 1. Popolazione target, inviti, esami e adesione (marzo 2010 - novembre 2012).
Fascia
d'età
Inviti
2010
2011
Esami
2012
Totale
2010
2011
2012
Totale
Adesione
grezza nel
periodo (%)
25-29
975
1815
905
3695
573
1105
411
2089
56,54
30-34
1525
1256
971
3752
861
772
528
2161
57,60
35-39
1649
1405
1019
4073
943
951
608
2502
61,43
40-44
1631
1492
1121
4244
1054
1028
748
2830
66,68
45-49
1452
1402
1201
4055
984
893
817
2694
66,44
50-54
1137
1370
1014
3521
806
839
677
2322
65,95
55-59
963
1212
937
3112
670
702
649
2021
64,94
60-64
867
1143
914
2924
604
648
574
1826
62,45
25-64
10199
11095
8082
29376
6495
6938
5012
18445
62,79
Figura 1. Prevalenza dell'infezione da HPV nella popolazione screenata, anni 2010-2011-2012.
25%
24,33
HPV + 2010
HPV + 2011
HPV + 2012
22,16
Prevalenza HPV
20%
20,18
15%
13,73
13,36
13,26
10%
9,54
9,25
7,24
7,88
7,22
Prevalenza round
7,54
6,94
5,89
5%
Fascia d’età
9,34
8,76
8,92
5,63
4,34
4,05
3,69
3,85
3,43
3,13
4,94
4,47
2,44
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
60-64
25-64
21,54%
13,47%
8,87%
8,09%
6,16%
4,05%
3,46%
4,00%
8,65%
Figura 2. Triage citologico e invio in colposcopia, anni 2010-2011-2012.
ASC-US+
57,45
52,17
% sui test HPV +
50,00 50,00
46,46
48,57
48,15
54,84
52,55
51,85
47,45
62,50
53,55
51,85
47,53
47,17
50,00
48,86
46,09
47,06
46,91
50,00
46,30
44,75
40,91
39,13
51,43
50,00
50,00
44,12
44,09
40,00
57,14
56,52
55,66
54,29
55,17
54,44
2012
62,90
61,36
60,34
60,00
Totale
2011
2010
70,00
50,00
Inadeguato Tecnico
42,00
40,91
40,00
38,12
38,89
48,68
44,00
40,00
36,36
40,00
40,74
36,00 35,71
30,43
30,00
21,43
20,00
12,50
10,00
6,09
8,70
7,45
4,44
9,42
5,17
2,36
5,71
3,70
5,10
12,50
8,49
9,09
8,06
11,43
8,80
4,94
2,94
8,00
7,41
7,94
6,52
4,55
4,00
4,00
0,00
25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 25-64
25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 25-64
25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 25-64
Fasce d'età
Fasce d'età
Fasce d'età
Figura 3. Valore predittivo positivo di lesioni CIN2+ sulle donne con test HPV e pap test positivi.
40,00
2010 2011 2012
35,71
VPP CIN2+ / HPV+ PapTest+
35,00
29,63
30,00
25,00
20,00
18,64
16,98
20,34
20,00
21,04
18,37
18,52
16,67
12,00
10,00
16,05
15,38
14,00
15,00
18,75
17,95
8,33
10,53
8,57
9,09
11,41
10,00
7,14
5,00
5,00
0,00
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
Fascia d'età
50-54
55-59
60-64
25-64
Dato 2012 non definitivo
Figura 4. Tasso di identificazione delle lesioni CIN2+.
20
18
DR CIN2+
16
19,20
2010 2011 2012
17,03
16,29
16,82
15,54
14,59
13,94
14
12
9,54
10
10,52
9,49
7,84
8
5,68
6
4,93
4,9
4,01
4
7,39
3,05
1,42 1,54
2
0
4,19
3,58
2,48
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
Fascia d'età
50-54
55-59
1,66
1,54
60-64
25-64
Dato 2012 non definitivo
Figura 5. Esito test HPV ripetuto a un anno, dopo precedente HPV positivo con citologia negativa.
HPV 2 46,15
46,05
25-64
53,85
53,95
33,33
25,00
60-64
60,00
50,00
53,85
50-54
45-49
40,00
60,00
68,57
53,33
40-44
0%
20%
60%
2011
2011
2012
2011
2012
2012
61,11
53,26
40%
2012
2011
68,29
57,58
38,89
46,74
25-29
2011
2012
58,33
51,85
31,71
42,42
30-34
40,00
31,43
46,67
41,67
48,15
35-39
2011
2012
50,00
46,15
60,00
2012
2012
40,00
40,00
2011
2011
66,67
75,00
60,00
55-59
Fascia d’età
HPV 2 +
80%
2011
2012
100%

Progetto pilota per l`utilizzo del test HPV come test di primo livello

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