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ANESTETICI
LOCALI
ANESTETICI LOCALI
Sopprimono la sensazione dolorosa limitatamente ad un
ambito ristretto dell'organismo interrompendo la
conduzione nervosa sia motoria che sensitiva a valle del
punto di applicazione.
Tale azione è reversibile e senza danno alle cellule nervose.
Lo sviluppo di questi farmaci è cominciato con l'isolamento
e la scoperta dell'attività anestetico-locale della Cocaina
(1862), estratta dalle foglie di Erythroxylon Coca.
La completa definizione strutturale fu raggiunta da
Willstatter nel 1898.
H3C
N
1 2
COOCH3
7
5
6
4
O
3
O
Cocaina (1R, 2R, 3S, 5S)
La Cocaina naturale è levogira (-) ed ha configurazione
R al carbonio in posizione 1.
I sostituenti sui carboni in posizione 2 e 3 sono in cis
(eq./ax.; ax./eq.)
H3C
N
COOH
OH
Ecgonina
E' inattiva
H3C
N
H
COOCH3
H
Pseudoallococaina
(cis)
O
O
H3C
N
H
COOCH3
O
Pseudococaina
(trans)
O
H
H3C
N
COOCH3
H
H
Allococaina
(trans)
O
O
La (+)-pseudococaina è più potente e meno tossica della
(-)-cocaina ed è presente in natura.
Effetti collaterali:
- Opacamento e ulcerazione della cornea.
- Eccitazione del S.N.C.
- Elevata vasocostrizione locale.
TIPI DI ANESTESIA
1- Anestesia di superficie
Il composto diffonde verso i recettori del dolore e verso
le ramificazioni fini dei nervi sensitivi. Tale anestesia è
limitata a: occhi, mucosa (bocca, bronchi, uretra, ano)
e alle superfici della cute danneggiate.
2- Anestesia di infiltrazione
Si inietta l'anestetico locale in più parti dell'organismo
vicine tra loro. Si ottiene una diffusione attraverso i
tessuti. Oltre ai terminali dei nervi sensitivi e alle fibre
sottili, vengono bloccate anche le fibre nervose più
spesse.
Tale anestesia è utilizzata in odontoiatria e nelle
operazioni chirurgiche di piccola entità.
3- Anestesia di conduzione
Il preparato viene iniettato nelle vicinanze di un tronco
nervoso più grande. Viene reso insensibile al dolore un
distretto periferico di dimensioni più grandi.
Si utilizza nell'anestesia spinale, epidurale, intercostale.
Anestetici locali
Meccanismo e sede d'azione
1- Composti che inibiscono la conduzione nervosa agendo
sul lato esterno della membrana.
A questa categoria appartengono la tetrodotossina ed i
suoi derivati. Questi composti inibiscono il flusso di
Na + . Non si ha nessun impiego terapeutico per l
tossicità e la scarsa lipofilia che presentano.
2- Composti che agiscono in virtù della carica positiva non
permanente di cui sono portatori.
Con questo meccanismo agiscono la maggior parte
degli anestetici locali (pKa 7-10).
3- Composti senza carica positiva.
Composti non ionizzati come alcoli alifatici inferiori,
benzocaina e alcol benzilico che sembra inibiscano la
conduzione scompaginando l'ordinamento strutturale
della membrana nervosa.
O
HO
O
H2N
N
O
OH
N
OH
HO
OH
Tetrodotossina
E' una tossina molto potente che provoca la morte per
paralisi respiratoria. La dose letale nel topo è 8 µg/Kg.
Si trova nelle gonadi e nel fegato di alcuni pesci del
Giappone (Tetraodontiformes - Pesce palla) e nella pelle di
alcune salamandre e rane dell'America Latina.
Prodotti di semplificazione molecolare
H3C H3C CH3
N
H3C
CH3
H
COOCH3
CH3
N
H3C
O
CH3
O
H
O
O
Eucaina A
Eucaina B
Questi derivati danno irritazione nella zona di applicazione.
H2N
COOC2H5
Benzocaina
(Reissert, 1890)
Si giunse alla Benzocaina partendo dalla constatazione che
alcune sostanze contenenti un anello aromatico, quali la
fenacetina e il salicilato di metile, avevano proprietà
antalgiche. Quindi furono apportate numerose variazioni
funzionali sull'anello aromatico e si ottenne la Benzocaina
che è un efficace anestetico di bassa tossicità ed è insolubile
in acqua.
Successivamente Einhorn preparò una serie di esteri
dell'acido 4-aminobenzoico e nel 1905 venne prodotta la
Procaina o Novocaina che rimarrà per mezzo secolo
l'anestetico locale di prima scelta.
O
H2N
C
CH2 CH2 N
O
C2H5
C2H5
Procaina
La Procaina è il capostipite degli anestetici locali di
sintesi. Possiede una modesta attività intrinseca e una
durata d'azione limitata. Se viene associata
all'Adrenalina acquista caratteristiche cliniche di tutto
rispetto.
Sintesi della Procaina e della Tetracaina
NO2
H2
C2H5OH
+
Pd/C
H
COOH
HOCH2CH2N
∆
(- C2H5OH)
C2H5
C2H5
NH2
NO2
COOC2H5
COOC2H5
NH-(CH2)3-CH3
NH2
1) CH3(CH2)2CHO
2) H2-Pd/C
COOCH2CH2N
Procaina
C2H5
C2H5
COOCH2CH2N
Tetracaina
C2H5
C2H5
COOCH3
H3C N
O
GRUPPO
ANESTESIOFORO
C
O
Dalla Procaina le ricerche si sono sviluppate per ottenere
sostanze con maggiore attività anestetico-locale, maggiore
durata d'azione, migliore attività come anestetici topici.
Le modifiche sono state apportate:
- al gruppo amminico terziario
- alla catena alchilica
- alla funzione esterea
- al gruppo amminico aromatico
Ar
C
O
C
(C)n
N
N
H
C
(C)n
N
C
C
(C)n
N
O
Ar
C
O
Ar
N
H
O
Nucleo
aromatico
PARTE
LIPOFILA
Catena
intermedia
Gruppo
amminico basico
PARTE
IDROFILA
H2N
C
O
CH2 CH2 CH2 N
O
C4H9
C4H9
Butocaina
Possiede un'attività topica pari a quella della procaina.
H2N
C
O
O
CH
CH
CH3 CH3
CH2 N
CH3
CH3
Tutocaina
Ha una lunga durata d'azione. I gruppi -CH3 sulla catena
riducono la velocità di idrolisi del gruppo estereo.
C4H9NH
C
O
O
CH2 CH2 CH2 N
C2H5
C2H5
Tetracaina
Ha una lunga durata d'azione. Viene utilizzata in oculistica
e in otorinolaringoiatria.
Studiando composti progettati come antipiretici si giunse alla
scoperta della Cincocaina che è un anestetico più potente, ma
anche più tossico della Procaina.
O
C
NH
N
CH2 CH2 N
C2H5
C2H5
OC4H9
Cincocaina
La Cincocaina possiede un gruppo amidico al posto del
gruppo estereo, per cui si dedusse che la funzione esterea non
è indispensabile per l'attività anestetica.
La scoperta più rilevante nel settore degli anestetici locali è
rappresentata dalla Lidocaina (Lofgren, 1946).
CH3
NH
CO
CH2 N
C2H5
C2H5
CH3
Lidocaina
La Lidocaina possiede diversi vantaggi rispetto alla Procaina:
- è molto attiva
- ha un'azione pronta e prolungata
- presenta un grado di tossicità accettabile
- provoca modeste reazioni allergiche
- è stabile in acqua.
Scoperta della Lidocaina
Si giunse alla Lidocaina studiando la Gramina che è un
alcaloide presente in alcune erbe dell'Asia centrale.
CH2 N
CH3
CH3
N
H
Gramina
Nel 1935 Erdtman (Svezia) per dimostrare la struttura
della Gramina sintetizzò la Isogramina.
CH3
O
NH C
CH2 N
CH3
CH3
basi
forti
N
CH2 N
H
CH3
CH3
Isogramina
Saggiando la Isogramina, Erdtman notò che
anestetizzava la lingua. Da tale constatazione partì la
ricerca su derivati aperti e si giunse così alla Lidocaina
che fu commercializzata nel 1948.
Velocità di idrolisi
del legame amidico
O
NH C
R
112
O
NH C
R
36
CH3
CH3
O
NH C
R
1
CH3
Il legame amidico viene stabilizzato per effetto sterico
ed elettronico.
Sintesi della Lidocaina
O
NH2
+
Cl
C
NH C
CH2Cl
CH3
CH3
HN
O
CH3
CH3
C2H5
C2H5
O
CH3
NH C
CH2 N
CH3
Lidocaina
(Xilocaina)
C2H5
C2H5
CH2 Cl
Relazioni struttura-attività
La lipofilia dell'anello aromatico è fondamentale per
l'attività anestetica. L'introduzione di equivalenti
anulari eterociclici non migliora l'attività, ma aumenta
la tossicità.
Le posizioni 2 e 4 dell'anello aromatico sono le più
favorevoli per l'introduzione di sostituenti.
I gruppi elettrondonatori (-NH 2 , -NHR, -OH, -OR) per
effetto mesomerico (+M) migliorano le proprietà
anestetico locali in quanto rafforzano il legame estereo.
I gruppi elettronattrattori (-CN, -COOR, -NO 2 ) hanno
effetto opposto per analoga motivazione.
I gruppi ingombranti in posizione 2 sull'anello
aromatico migliorano il profilo farmacologico perchè
stabilizzano il gruppo estereo per effetto sterico.
La lunghezza della catena alchilica può variare in un
certo ambito.
Il gruppo estero -COO- può essere sostituito con
gruppi: -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-COO- oppure con
legami eterei.
Variazioni strutturali della Lidocaina
Introduzione di gruppi alchilici sul gruppo metilenico
Modifica del gruppo amminico terziario
Prilocaina
(Citanest)
O
CH3
NH C
CH NH C3H7
CH3
Ha un'azione prolungata ed un effetto vasocostrittore.
Mepivacaina
(Carbocaina)
CH3
O
NH C *
N
CH3
CH3
Presenta una rapida insorgenza d'azione ed ha un effetto
prolungato. Il farmaco è costituito dal racemo anche se
l'enantiomero (+) è più attivo dell'enantiomero (-).
Bupivacaina
(Marcaina)
CH3
O
NH C
N
CH3
C4H9
E' più attiva e più tossica della Lidocaina. Viene
utilizzata per il travaglio da parto poichè attraversa in
minima parte la placenta.
Levobupivacaina
(Chirocaina)
CH3
NH
CH3
N
O
.HCl
C4H9
E' stata immessa in commercio nel 2000.
E' indicata come anestetico locale in chirurgia e in
ostetricia e nel trattamento del dolore dopo
interventi chirurgici.
Farmaci con altri gruppi funzionali
O
NH
C
O
CH2
NH
C
O
CH
H2C
N
O
Diperodone
(Diothane)
C4H9O
O
CH2 CH2 CH2 N
Pramoxina
(Tromotene)
C4H9O
C
CH2 CH2 N
O
Diclonina
(Dyclone)
O