Ipertensione arteriosa, nuove strategie terapeutiche

IPERTENSIONE ARTERIOSA, NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE
Cristina Giannattasio, Francesca Cesana, Paola Colombo, Fabrizio Colombo, Silvio Klugmann,
Antonio Agrati, Giovanni Ferraro, Antonio Rampoldi, Francesco Soriano, Giacomo Colussi,
Alberto Montoli, Stefano Nava, Matteo Baroni
Cardiologia 4 - Università Milano - Bicocca, Ospedale Niguarda Ca’ Granda Milano
Introduzione
Gli approcci terapeutici attuali all'ipertensione, che sono basati sia sull’uso di farmaci
antiipertensivi che su interventi sullo stile di vita, hanno fornito risultati notevoli nella riduzione
assoluta dei valori pressori, nella regressione del danno d'organo e nel miglioramento della
protezione cardiovascolare [1]. Insieme ai notevoli successi dell’approccio terapeutico
antiipertensivo che ci hanno indicato le linee Guida negli ultimi anni, tuttavia, si registrano
numerose aree ancora perfezionabili. Ad esempio, ottimalizzando i valori pressori del paziente
iperteso ed applicando tutte le indicazioni relative anche allo stile di vita, pur tuttavia i soggetti
ipertesi persistono ad avere un livello di rischio superiore a quello di soggetti pari età. In particolare
la probabilità che il paziente iperteso vada incontro ad un evento cerebro o cardiovascolare e/o che
si evidenzi un danno renale, rimane marcatamente e significativamente più elevata se confrontata
con quella di soggetti normotesi mai trattati [1]. Questo fenomeno, definito come "rischio residuo",
sembra dipendere da numerosi fattori, il più importante dei quali è probabilmente il fatto che lo
stato di ipertensione arteriosa attiva nel corso degli anni alterazioni strutturali e funzionali
cardiovascolari che possono essere solo in parte modificate mediante trattamento antipertensivo [1].
Un'altra possibile spiegazione si riferisce agli elementi di prova che spesso nella pratica clinica è
estremamente difficile raggiungere un completo controllo della pressione arteriosa, come
raccomandato dalle attuali linee guida. Poiché il rischio cardiovascolare associato con l'ipertensione
è strettamente e direttamente correlate a valori di pressione arteriosa, la mancanza della loro piena
normalizzazione può anche prendere parte al fenomeno [1].
Un altro fallimento dell’approccio farmacologico per l'ipertensione è rappresentato dalla
constatazione che in circa il 6% al 10% dei pazienti trattati ipertesi valori della pressione sanguigna
rimangono ben al di sopra degli obiettivi raccomandati nonostante l'uso di tre o più farmaci
antiipertensivi a dosaggio pieno, uno di essi essendo un diuretico [2]. L'approccio terapeutico a
questa condizione, che è definito come "ipertensione resistente" ed è caratterizzato da un profilo
1
molto elevato rischio cardiovascolare, ha ricevuto negli ultimi anni con rinnovato interesse la
disponibilità di due procedure, l'ablazione renale nervi e la carotide barorecettoriale stimolazione,
con prospettive promettenti nel trattamento di questo stato ipertensiva [3]. Il presente lavoro, dopo
un'analisi dei risultati ottenuti finora con l'utilizzo dei due approcci, fornirà un confronto "vis-a-vis"
delle loro somiglianze e differenze, fornendo una panoramica critica delle loro potenzialità cliniche.
L'ipertensione resistente
L'ipertensione resistente definita come una pressione arteriosa che permane al di sopra del target di
trattamento, nonostante l'uso di farmaci ipertensivi appartenenti a 3 o più classi. Anche pazienti con
pressione controllata che utilizzano 4 o più classi di farmaci sono considerati affetti da ipertensione
resistente. Il regime terapeutico deve includere un diuretico ed il dosaggio dei farmaci
somministrati deve essere ottimale (142). Nonostante l'esatta prevalenza di questo fenomeno non
sia nota, studi trasversali suggeriscono che includa circa tra il 10 ed il 15% della popolazione
ipertesa generale (143). L'alta prevalenza dell'ipertensione nella popolazione generale rende
significativa questa piccola percentuale, in termini assoluti. I pazienti affetti da ipertensione
resistente sono in generale soggetti ad alto rischio cardiovascolare, rispetto ai pazienti con
ipertensione di pi. facile controllo, per la frequente associazione dell'ipertensione resistente ad altri
fattori di rischio cardiovascolari, come l'obesità, l'ipertrofia ventricolare sinistra, l'insufficienza
renale cronica e la sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (144, 145). Grazie ad un trattamento
intensivo da parte di personale esperto, in particolare comprendendo modificazioni nello stile di vita
e l'uso di terapie di combinazione, la gran parte dei pazienti con ipertensione resistente tende a
raggiungere il controllo pressorio (146). Questi pazienti, inoltre, sembrano beneficiare molto del
trattamento con antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (147). Recentemente sono stati
definiti come affetti da “ipertensione refrattaria” quei pazienti con ipertensione resistente che,
nonostante il trattamento con terapia medica massimale, non riescono a raggiungere il controllo
pressorio (147). Queste osservazioni, insieme ai limiti intrinseci alla terapia farmacologica (la
compliance del paziente, la polifarmacoterapia e gli effetti avversi) hanno evidenziato la necessità
di altre opzioni terapeutiche aldilà dei farmaci antipertensivi convenzionali, ponendo le basi per
approcci interventistici. (148, 149). In particolare sono stati proposti due nuovi approcci
interventistici innovativi per il trattamento dell'ipertensione resistente:
· La stimolazione barorecettoriale con il Rheos device
· La denervazione simpatica renale con tecnica ablativa a radiofrequenze
2
Denervazione Renale: principali caratteristiche e risultati
C'è una solida base per il pensiero che renali nervi simpatici può rappresentare un potenziale
bersaglio per l'intervento terapeutico nei pazienti con ipertensione resistente al trattamento
farmacologico tradizionale. Per esempio ci sono prove che l'attivazione di nervi simpatici renali (sia
efferente da e afferente al sistema nervoso centrale) sembra essere coinvolta nello sviluppo e nella
progressione dello stato ipertensivo essenziale [3]. Questo concetto è ulteriormente supportata dalla
constatazione che in diversi modelli animali di ipertensione sperimentale (tra cui ratti
spontaneamente ipertesi, ictus soggette a ratti, topi Goldblatt, e angiotensina II-o conigli ipertesi
sovralimentazione indotti e cani), denervazione renale impedisce lo sviluppo o la rallenta la
progressione dell'ipertensione [4-5]. Gli effetti positivi di cui sopra hanno rinnovato l'interesse per
la denervazione del nervo renale come strumento per ridurre la pressione sanguigna elevata.
L'approccio che è stato sviluppato si basa sull'impiego di un catetere intravascolare, posizionati in
entrambe le arterie renali, in grado di interrompere renali nervi simpatici con l'uso di ablazione a
radiofrequenza applicata attraverso l'elettrodo [6]. Il catetere è collegato ad un generatore di
radiofrequenza, e più applicazioni radiofrequenza (da 4 a 6 per dimensione) sono applicate per
ottenere una completa denervazione renale. Ogni bassa potenza trattamento dura circa 2 minuti. Nel
corso degli ultimi 2 anni, un certo numero di sperimentazioni cliniche e studi che fanno uso di
questo approccio sono stati pubblicati, fornendo un supporto documentato per la pressione arteriosa
effetti dell'intervento, nonché per le sue oucomes ulteriori potenziali (Figura 1). Il primo di questi
studi, la prova di principio studio di coorte denominato Symplicity HTN-1, arruolati 50 pazienti
affcted da uno stato collaudato dell'ipertensione resistente [7]. La maggior parte di questi pazienti
hanno aderito ai criteri di selezione rigorosi per l'intervento e ha subito l'ablazione renale bilaterale
del nervo. La procedura di denervazione renale è durato in media circa 40 minuti per ogni arteria
renale ed è stato consegnato senza complicanze maggiori, ad eccezione di 1 caso di dissezione
dell'arteria renale. I pazienti sono stati poi seguiti per un periodo di 12 mesi, durante i quali la
pressione arteriosa clinica è stata misurata, insieme ad altre variabili neuroumorali (norepinefrina
plasma, l'attività della renina plasmatica, etc.) ed ecocardiografiche. I dati riportati nella prima
pubblicazione, riferendosi alla sesta, nona e dodici mesi di follow-up, sono stati raccolti in un
numero di pazienti sostanzialmente minore rispetto alla popolazione valutata nei primi mesi dopo la
procedura. Nonostante questa limitazione, lo studio mostra chiaramente le abbassano la pressione
del sangue effetti dell'intervento, che sembrano essere di intensità progressivamente maggiore, in
3
quanto la durata dei follow-up all'aumentare del periodo. Lo studio mostra anche la sicurezza a
lungo termine della procedura, senza il verificarsi di complicazioni vascolari o renale. A seguito di
questo primo studio, i risultati di un altro grande studio clinico sono stati pubblicati nel 2010, il
cosiddetto Symplicity HTN-2 trial, che ha arruolato oltre 100 pazienti con ipertensione resistente
[8]. Questo secondo studio incluso nel suo disegno sperimentale un gruppo di osservazione di
controllo e l'uso in un sottogruppo di pazienti dell'ambulacro tecnica di monitoraggio della
pressione sanguigna per ottenere 24 ore profili di pressione del sangue. Risultati disponibili si
riferiscono al periodo di osservazione sesto mese, anche se i dati raccolti nel corso di un 2 anni di
follow-up del Symplicity HTN-1 studio sono stati recentemente pubblicati [9]. Nel complesso,
questi nuovi set di dati confermano le effetto di riduzione della pressione del sangue della
procedura, che non sono stati associati con qualsiasi complicazione maggiore sia nella shortor a
lungo termine di follow-up. I dati mostrano anche che (1) circa il 40% dei pazienti denervati
raggiunto completo controllo della pressione arteriosa (≤ 140 mm Hg sistolica) al 18 ° mese di
follow-up, permettendo loro di ridurre sostanzialmente il numero e la dose giornaliera del farmaci
antiipertensivi utilizzati senza successo prima della procedura, e che (2) oltre la metà dei pazienti
reclutati visualizzata una sostanziale riduzione della pressione arteriosa, Al raggiungimento di
valori sistolici tra 140 e 159 mmHg. I relativi effetti a lungo termine della procedura del target di
pressione sanguigna sono stati recentemente confermata dai dati ottenuti dopo tre anni
dall'intervento, mostrando basicallly uno persistenza della riduzione della pressione arteriosa al
terzo anno di follow-up Altri effetti favorevoli della renale procedura di denervazione meritano di
essere menzionati. Questi includono la prova che la pressione del sangue-abbassamento degli effetti
dell'intervento sono associati (e eventualmente derivanti da) suoi effetti simpaticolitici, come
indicato dalla riduzione totale del corpo e ricaduta norepinefrina renale, nonché in valori nervose
simpatiche traffico [10]. In media l'entità di tali riduzioni varia tra il 30% e il 60% dei valori basali
Gli effetti inclusi anche (1) una riduzione dell'indice di massa ventricolare sinistra, considerato un
marker di regressione dell'ipertrofia ventricolare sinistra (2), un miglioramento di insulina e il
profilo del glucosio [11-13] e (3) una diminuzione della gravità del punteggio delle apnee ostruttive
del sonno rilevato in un sottogruppo di pazienti in cui è stato accoppiato ipertensione resistente con
un uno stato di sovrappeso o obesi [14]. Recentemente nuovi dati raccolti ad un periodo di 36 mesi
seguendo la procedura confermato l'efficacia antipertensiva del metodo nel corso degli anni [15].
Come sarà discusso nella seconda parte del documento, si è concentrata sulle analogie e le
differenze tra denervazione renale e la stimolazione barorecettoriale carotide, i risultati promettenti
4
ottenuti denervating nervi renali dovrebbe essere bilanciato contro alcuni potenziali effetti
indesiderati o non ancora definito dell'intervento (vedi sotto ).
Conclusioni e prospettive
Non c'è dubbio che le nuove procedure breve recensione nel presente documento rappresenta un
importante progresso terapeutico nel trattamento dell'ipertensione resistente. I dati finora ottenuti
sono sicuramente promettenti, anche se in grado di fornire risposte definitive su alcune importanti
caratteristiche dei due approcci [29]. I risultati di studi clinici in corso, tra cui il processo
Symplicity HTN-3 ha recentemente lanciato negli Stati Uniti [30], permetterà di acquisire nuove
conoscenze sulla procedura e di fornire nuovi dati sulla efficacia e la sicurezza degli approcci nella
pratica clinica.
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Figura 1: Risultati sul controllo della pressione arteriosa ottenuti con lo studio simplicity 1
9
Figura 2: Innervazione renale
10
11