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298 • OSSERVATORIO FARMACEUTICO n. 6 • Novembre-Dicembre 2004 COXIB: retroscena e sviluppi ■ A CONFENTE e L BOZZINI – Servizio Farmaceutico ULSS 20 di Verona Come è stato dettagliatamente riportato in Dsf n. 5/2004, il 30 settembre 2004 la ditta MERCK & CO ha annunciato il ritiro dal mercato mondiale di tutte le specialità contenenti rofecoxib (in Italia: Arofexx®, Coxxil®, Dolcoxx®, Dolostop®, Miraxx®, Vioxx® )1. La decisione è stata assunta sulla base dei risultati di un’analisi ad interim dello studio APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), un trial randomizzato, in doppio-cieco, controllato vs placebo, che si era posto l’obiettivo di valutare l’efficacia di Vioxx® nella prevenzione della poliposi colorettale recidivante in pazienti con storia di adenomi colorettali. Tale studio ha evidenziato, dopo 18 mesi di trattamento, un rischio relativo di eventi cardiovascolari non fatali doppio nei trattati con rofecoxib rispetto ai trattati con placebo (rispettivamente, 6/400 pazienti/anno vs 3/400 pazienti/anno). Tossicità di rofecoxib: serendipità o conoscenza datata? A questo punto, molti si sono chiesti se davvero la tossicità di rofecoxib sia stata evidenziata solo nel corso di questo studio o se fosse già emersa in passato. È noto che la sicurezza di rofecoxib era già stata messa in discussione con lo studio VIGOR2 (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research trial), in cui era stato registrato un incremento di 5 volte dell’incidenza di IMA nel gruppo trattato con rofecoxib rispetto al gruppo trattato con naprossene. Dato che quest’ultimo esplica una certa attività antiaggregante piastrinica, la differenza osservata era stata attribuita piuttosto che ad una tossicità di rofecoxib, prevalentemente ad un presunto effetto “protettivo” del naprossene nei confronti di eventi aterotrombotici. Recentemente è stata pubblicata una metanalisi degli studi clinici condotti su rofecoxib (dosaggio di 12,5-50 mg) vs placebo o vs FANS, al fine di valutare la possibile correlazione tra impiego di questo farmaco ed insorgenza di IMA fatale e non fatale (endpoint primario) 3. Complessivamente sono stati identificati 11 studi osservazionali e 18 RCT, di durata compresa fra le 4 settimane e un anno, che hanno arruolato un totale di 25.273 pazienti: 12 studi sono stati condotti su pazienti affetti da osteoartrite, 5 in soggetti con artrite reumatoide e 1 in pazienti che presentavano dolore lombare. In 16 dei 18 RCT considerati si sono registrati 64 casi di IMA, e più precisamente 52 eventi nei trattati con rofecoxib vs 12 eventi nel gruppo placebo. Il rischio relativo combinato è risultato pari a 2,24 (95% IC; 1,24-4,02) (figura 1). Non è stata evidenziata alcuna sostanziale differenza nell’incidenza degli eventi in funzione della dose di rofecoxib o della durata del trattamento. Dall’analisi cumulativa è inoltre emerso che l’incremento di rischio di IMA era già evidente nel 2000, quando erano stati trattati 14.247 pazienti ed erano stati registrati 44 eventi. Alla fine del 2000 (52 eventi e 20.742 pazienti trattati) il rischio relativo era di 2,30 (95% IC; 1,22-4,33). Gli ultimi dati riguardanti la sicurezza risalgono all’ottobre del 2001, mentre nei successivi studi non sono stati raccolti dati sugli outcomes cardiovascolari (figura 2). In conclusione, dalla metanalisi è emerso che: • la tossicità del rofecoxib era già manifesta nel 2000; • l’effetto cardioprotettivo di naprossene è di entità limitata e non sufficiente a spiegare le differenze di eventi cardiovascolari dello studio VIGOR; • non ci sono evidenze a supporto del fatto che la tossicità del rofecoxib sia dose-correlata; • il rischio di infarto non si verificherebbe solo dopo impiego prolungato del farmaco. Questa metanalisi3 è stata oggetto di valutazione da parte di MERCK & CO che ne ha contestato l’inadeguatezza metodologica e l’incompletezza di alcuni dati4. Gli autori della metanalisi hanno inoltre valutato la potenziale attività cardioprotettiva di naprossene. Il rischio relativo, calcolato su 11 studi osservazionali - 8 studi caso-controllo e 3 studi di coorte retrospettivi - è stato di 0,86 (95% IC; 0,75-0,99). Un analogo risultato è stato ottenuto con altri FANS (0,86; 95% IC; 0,75-0,99) (figura 3). Figura 1 - Tossicità cv degli altri COXIB: un problema (molto) aperto È stato ipotizzato che la tossicità cardiovascolare di rofecoxib non sia una sua caratteristica specifica, ma che possa Meta-analisi degli RCT pubblicati su rofecoxib* Rischio relativo (95% CI) dell’infarto del miocardio Ehrich et al (2001) 19 Extension of Ehrich et al (2001) Cannon et al (2000) 19 14 Day et al (2000) 17 Hawkey et al (2000) 15 Truitt et al (2001) 21 Saag et al (2000 A) 18 Kivitz et al (2004) 22 Extension of Schnitzer et al (1999) Bombardier et al (2000) Geba et al (2001) 20 Truitt et al (2001 A) 24 4 25 Lisse et al (2003) 23 Extension of Truitt et al (2001 A) Extension of Geusens et al (2002) 25 26 Katz et al (2003) 28 Combinato 2·24 (95% CI 1·24–4·02) 0·01 100 1 Favorevole a rofecoxib * tratto da Lancet 2004; 364 : 2021-9 (modificato) Favorevole al controllo OSSERVATORIO FARMACEUTICO n. 6 • Novembre-Dicembre 2004 Meta-analisi comulativa degli RCT pubblicati su rofecoxib* Figura 2 - Rischio relativo (95% CI) di infarto del miocardio Anno Pazienti 1997 52 1 1998 615 2 1399 5 2208 6 2983 8 1999 2000 2001 Eventi 3324 9 4017 12 5059 13 5193 16 13 269 40 14 247 44 15 156 46 20 742 52 20 742 58 20 742 63 21 432 64 Combinato: 2·24 (95% CI 1·24–4·02) 0·1 Favorevole a rofecoxib 1 Favorevole al controllo 10 * tratto da Lancet 2004; 364 : 2021-9 (modificato) trattarsi di un effetto dell’intera classe dei COXIB, conseguente all’alterazione dell’equilibrio, da essi indotto, tra l’azione antitrombotica della prostaglandina endoteliale PGI2 e quella protrombotica piastrinica del trombossano TXA2. Mentre ASA e FANS tradizionali inibiscono la sintesi sia di TXA2 che di PGI2, i COXIB non hanno alcun effetto sulla produzione di TXA2 mentre riducono la sintesi di PGI2, provocando in tal modo un rischio maggiore di trombosi5. Alcuni autori hanno sollevato altre ipotesi. In particolare, in un articolo pubblicato su Atherosclerosis6 si sostiene che solo rofecoxib ed eterocoxib, che presentano un gruppo solfonico, esercitano un’azione ossidante su LDL-colesterolo, in tal modo facilitando il processo aterosclerotico e contribuendo ad aumentare il rischio cardiovascolare. Celecoxib e valdecoxib, che al posto del gruppo solfonico presentano un gruppo solfonammidico, non eserciterebbero tale attività ossidante sulle LDL e quindi non contribuirebbero all’aterogenesi. Va tuttavia sottolineato che altre molecole contenti un gruppo solfonico, quali fenil-metilsolfone, non determino ossidazione delle LDL, per cui la sola presenza del gruppo solfonico in una molecola non sarebbe di per sé sufficiente ad indurre l’attività proossidante. A seguito del ritiro dal commercio di Vioxx®, le due più importanti autorità sanitarie che regolano l’immissione al commercio dei farmaci – FDA negli Stati Uniti ed EMEA in Europa – hanno deciso di effettuare un’ulteriore revisione sulla sicurezza di tutti i COXIB finora autorizzati, ponendo particolare attenzione alla tossicità cardiovascolare (eventi trombotici) e cardiorenale (ad esempio, ipertensione, edema e scompenso cardiaco). I prodotti in questione sono celcoxib (Celebrex®), parecoxib (Dynastat®) e valdecoxib (Bextra®) commercializzati da PFIZER, etoricoxib (Arcoxia® MERCK) e lumiracoxib (Prexige®) di NOVARTIS. I risultati di questa revisione sono attesi a breve scadenza. Celecoxib Nello studio CLASS7, il più importante condotto su celecoxib (confrontato con ibuprofene e diclofenac), non è stato evidenziato un aumento del rischio cardiovascolare indotto dal COXIB (0,5% gruppo celecoxib vs 0,4% gruppo ibuprofene o diclofenac). I risultati di tale studio facevano però riferimento ai dati relativi ai primi 6 mesi di un’indagine che doveva • 299 durare un anno; quando fu presa visione l’intera serie apparve chiaro che celecoxib era associato ad un aumentato rischio cardiovascolare8. L’agenzia inglese Drug Safety Research Unit ha recentemente pubblicato i risultati di uno studio osservazionale di coorte che ha confrontato l’incidenza di eventi tromboembolici in pazienti trattati con celecoxib o meloxicam9. La coorte è stata identificata sulla base delle prescrizioni fatte dai medici di base. Durante 9 mesi di trattamento, l’incidenza di eventi cardiovascolari nei trattati con celecoxib vs meloxicam è stata rispettivamente 0,16% vs 0,10%, quella di eventi cerebrovascolari rispettivamente 0,39% vs 0,27%, mentre non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza di eventi trombotici periferici (0,10% in entrambi i gruppi di trattamento). Il rischio relativo di eventi cerebrovascolari è risultato aumentato nei trattati con celecoxib rispetto al gruppo di controllo (RR = 1,66; 95% IC; 1,10-2,51) mentre non sono state evidenziate differenze significative nell’incidenza di eventi cardiovascolari (RR = 1,72; 95% IC; 0,87-3,40) e di eventi trombotici periferici (RR = 1,06; 95% IC; 0,51-2,19). Il 17 dicembre 2004 anche celecoxib è entrato nell’occhio del ciclone: non appena l’azienda produttrice, PFIZER, ha pubblicamente annunciato l’interruzione, per motivi di sicurezza, di uno studio clinico randomizzato per la valutazione dell’efficacia e sicurezza di celecoxib nel trattamento di pazienti affetti da poliposi adenomatosa sporadica del colon. La motivazione: i pazienti in trattamento con celecoxib presentavano un rischio più che raddoppiato e, in certi casi triplicato, di eventi cardiovascolari rispetto a coloro che assumevano placebo. L’annuncio era del National Cancer Institute statunitense e si riferiva ad un’indagine clinica condotta su oltre 2.000 pazienti (APC trial) e della durata media, al momento dell’interruzione, di 33 mesi. I dati al momento disponibili mostravano un aumento di 2,5 volte del rischio di morte cardiaca, di infarto e di ictus rispetto al gruppo placebo nei pazienti trattati con 400 mg/die di celecoxib; un aumento di 3,4 volte in quelli trattati con 800 mg/die del farmaco10. L’azienda produttrice di celecoxib ha deciso di sospenderne la pubblicità ai consumatori (negli USA sono possibili gli spot diretti), ma non la com- 300 • OSSERVATORIO FARMACEUTICO mercializzazione, anche perché un secondo studio similare (PreSAP trial), condotto per testare l’efficacia nella prevenzione della poliposi intestinale, non ha segnalato un aumento di eventi cardiovascolari (dichiarazione PFIZER)10. In un suo comunicato, l’agenzia americana FDA11 ha affermato che i dati al momento disponibili, pur importanti, sono da considerarsi preliminari, e che eventuali azioni saranno intraprese una volta completati i 2 studi (APC e PreSap) ed altri in corso. Nel frattempo, secondo l’FDA, i medici dovrebbero seguire le evoluzioni delle informazioni, valutando i rischi e i benefici di celecoxib nei singoli pazienti, considerando le possibili terapie alternative ed eventualmente utilizzandolo al dosaggio efficace più basso possibile11. Anche l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), insieme alle altre agenzie europee ed all’EMEA, sta seguendo e valutando la situazione con estrema attenzione. In un suo comunicato ha dichiarato che, in merito alla sicurezza di celecoxib e degli altri COXIB, l’AIFA “si impegna a tenere costantemente aggiornati la comunità scientifica ed i pazienti in trattamento. Ogni eventuale provvedimento regolatorio dovesse rendersi necessario ed eventuali nuove informazioni saranno tempestivamente comunicati a tutte le parti interessate”12. Valdecoxib Una metanalisi ha valutato la sicurezza cardiovascolare di valdecoxib vs FANS o vs placebo determinando l’incidenza di eventi trombotici gravi in soggetti trattati con COXIB o FANS tradizionali (ibuprofene, naprossene, diclofenac) o placebo, arruolati in studi clinici di fase II-IV13. Complessivamente sono stati considerati 10 studi della durata di 6-52 settimane, con 7.934 soggetti affetti da artrosi e da artrite, dei quali 4.531 trattati con valdecoxib, 1.142 con placebo e 2.261 con FANS. Da tale analisi non è emersa alcuna differenza significativa nell’incidenza di eventi trombotici fra i differenti gruppi di trattamento. Ma in un comunicato del 15 ottobre 2004, la ditta produttrice di valdecoxib (Bextra®, PFIZER) ha ammesso un aumento di eventi cardiovascolari anche gravi in 2 studi controllati, randomizzati (il primo pubblicato nel 200314, il secondo da poco concluso, non pubblicato15), in cui il COXIB era stato utilizzato come analgesico (da solo o in as- n. 6 • Novembre-Dicembre 2004 Meta-analisi degli studi osservazionali che hanno valutato l’effetto cardioprotettivo di naprossene* Figura 3 - Odds Ratio (95% CI) Jick (2000)32 Rahme et al (2002) 8 Ray et al (2002) 29 Ray et al (2002 A) 30 Schlienger et al (2002) 33 Solomon et al (2002) Watson et al (2002) Mamdani et al (2003) Kimmel et al (2004) 9 10 31 36 Graham et al (2004) 35 Garcia Rodriguez et al (2004) 34 Combinato: 0·86 (95% CI 0·75–0·99) 0·1 1 Favorevole a naproxen Favorevole al controllo 10 * tratto da Lancet 2004; 364 : 2021-9 (modificato) sociazione a parecoxib) per periodi brevi, immediatamente dopo trapianto di bypass coronarico. L’azienda ha inoltre affermato che condurrà ulteriori ricerche per confermare il profilo di sicurezza cardiovascolare nei pazienti che necessitano di trattamento cronico con valdecoxib15. All’inizio di novembre 2004, durante la Scientific Session dell’American Heart Society (New Orleans), sono stati presentati i risultati di una metanalisi (non pubblicata), che ha valutato la tossicità cardiovascolare di valdecoxib16. Sono stati combinati i risultati dei 2 studi clinici14,15 e della metanalisi13 in precedenza citati, registrando 44 casi di ictus e 16 casi di IMA nei trattati con valdecoxib vs 8 casi di ictus e 2 casi di IMA nei trattati con placebo. Il rischio relativo di un evento cardiovascolare nei trattati con valdecoxib è risultato rispettivamente pari a 3,51 (IC 95%: 0,79-16) nello studio su soggetti sottoposti a bypass aortocoronarico14; 2,88 (IC 95%: 0,84-10) nello studio non pubblicato15 e 1,77 (IC 95%: 0,4-7,8) nella metanalisi in pazienti con artrosi o artrite13. Il rischio relativo complessivo calcolato nella nuova metanalisi16 è risultato pari a 2,19 (IC 95%: 1,19-4,03). In una lettera di esperti della Vanderbilt University School of Medicine dal titolo “Cardiovascular Toxicity of Valdecoxib” 17, si legge: “Affinché sia salvaguardata la sicurezza della gente, scriviamo per raccomandare che i medici sospendano la prescrizione di valdecoxib, ad eccezione di circostanze eccezionali […]. Due studi randomizzati, controllati verso placebo, condotti su pazienti dopo bypass arterocoronarico hanno mostrato che valdecoxib aumenta il rischio di gravi outcome cardiovascolari di un fattore di circa tre [… ] Ma la questione cruciale di salute pubblica riguarda la sicurezza di pazienti in trattamento con valdecoxib a dosi più basse per disturbi muscoloscheletrici, molti dei quali presentano un rischio iniziale più basso di eventi cardiovascolari. Non esistono dati adeguati sulla sicurezza cardiovascolare di valdecoxib in questa popolazione, ma dato il forte segnale derivante dagli studi di bypass 14,15, è prudente limitare l’impiego del farmaco finché non vi saranno dati convincenti a sostegno della loro sicurezza cardiovascolare […]. L’azienda intende pianificare uno studio della durata di molti anni, ma nel frattempo milioni di pazienti continueranno ad assumere valdecoxib. Personalmente riteniamo che i dubbi emersi sulla sicurezza del farmaco rappresentino un potenziale pericolo imminente per la salute pubblica e pertanto sia necessario intervenire”. Da segnalare infine un comunicato di Public Citizen, una delle più grandi organizzazioni di consumatori americani, affinché l’FDA intervenga per vietare che sia celocoxib che valdecoxib restino ancora in commercio18. È importante sottolineare come rofecoxib sia stato spontaneamente ritirato dal mercato in quanto associato, nello studio APPROVe (Adenomatous Polyp OSSERVATORIO FARMACEUTICO n. 6 • Novembre-Dicembre 2004 Prevention on VIOXX), ad un rischio relativo per eventi cardiovascolari di 1,96, quindi minore di quello osservato nella metanalisi sopra citata16. Inoltre in entrambi gli studi condotti su pazienti sottoposti ad intervento chirurgico la tossicità cardiovascolare è comparsa già dopo periodi di trattamento molto brevi (10 e 14 giorni). 20.000 pazienti affetti da osteoartrite o artrite reumatoide a rischio cardiovascolare al momento dell’arruolamento19. Tale studio - randomizzato in doppio cieco, a gruppi paralleli, con comparatore attivo - come obiettivo primario si propone di valutare proprio la sicurezza cardiovascolare di etoricoxib, confrontandola con quella di diclofenac. volte/die) ed ibuprofene (800 mg 3 volte/die)20. Conclusioni Lumiracoxib (Prexige® - NOVARTIS) ha ottenuto l’approvazione alla commercializzazione in Gran Bretagna, Australia, Nuova Zelanda, Argentina, Brasile e Messico. In seguito alla decisione dell’EMEA di rivalutare la sicurezza di tutti i COXIB, la ditta produttrice del farmaco ha dichiarato di sospendere temporaneamente la richiesta di registrazione in tutti i Paesi della Comunità Europea (mutuo riconoscimento) in attesa delle conclusioni dell’agenzia europea. Il profilo di sicurezza cardiovascolare di lumiracoxib (400 mg 1volta/die) è stata valutata nello studio TARGET (Therapeutic Arthritis Reseaech and Gastrointestinal Event Trial) rispetto a due farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), naprossene (500mg 2 Dalla revisione della letteratura attualmente disponibile non è possibile trarre alcuna conclusione definitiva sul profilo di sicurezza cardiovascolare degli inibitori selettivi della COX2. In attesa di conoscere i risultati delle revisioni attualmente condotte, i cui risultati sono attesi a breve tempo, le autorità sanitarie dei vari Paesi consigliano di impiegare con molta cautela questa categoria di farmaci, tenendo ben presenti i nuovi dati emergenti e valutando attentamente i benefici attesi con i possibili rischi. In particolare, queste precauzioni dovrebbero valere in presenza di pazienti con fattori di rischio cardiovascolare, a cui i COXIB dovrebbero essere riservati esclusivamente in caso di controindicazioni assolute all’impiego dei FANS tradizionali. Il parere di Dsf è che i pazienti in cura con un COXIB ne sospendano l’utilizzo, soprattutto se sono ad elevato rischio cardiovascolare, e i medici ricorrano ai FANS tradizionali da utilizzare con le dovute cautele. 2003; 2: 879-90. 9. Layton D et al. Comparison of incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using Prescription Event Monitoring (PEM) data. Rheumatology 2003; 42: 1354-64. 10. Pfizer Statement on New Information Regarding Cardiovascular Safety of Celebrex. http://www.pfizer.com/are/ investors_releases/ 2004pr/mn_2004_1217.cfm 11. FDA Statement on the Halting of a Clinical Trial of the Cox-2 Inhibitor Celebrex. In http://www.fda.gov/bbs/ topics/news/2004/new01144.html (accesso 27/12/2004). 12. Farmaci antinfiammatori inibitori selettivi della COX-2. In http://www.agenziafarmaco.it/nota3_23122004.html 13. White WB et al. Effects of the Cyclooxygenase-2-specific inhibitor valdecoxib versus nonsteroidal anti-inflammatory agents and placebo on cardiovascular thrombotic events in patients with arthritis. Am J Therapeutics 2004; 11: 244-50. 14. Ott E, Nussmeier N, Duke P, et al. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in pa- tients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1481-92. News Release Pfizer 15/10/2004. In http://www.pfizer.com/are/news_releases/2004pr/mn_2004_1015.html (accesso del 27 dicembre 2004). FitzGerald GA, Furgberg C, Psaty B. Valdecoxib meta-analysis suggestes increased cardiovascular risk. In http://www.medscape.com/viewarticle/493612 (Accesso del 27/12/2004). Ray WA, Griffin MR, Stein CM. Cardiovascular toxicity of valdecoxib. N Eng J Med 2004; 351: 2767. Public Citizen’s Health Research Group. Public Citizen to Call on FDA to Ban Celebrex and Bextra. In http://www.citizen.org/pressroom/release.cfm?ID=1844 (Accesso del 27 dicembre 2004) Merck & Co stressed safety of Arcoxia. Scrip 2004; 2997: 24. Fafkouh ME et al. Comparison of lumiracoxib with naproxene and ibuprofen in the therapeutic arthritis research and gastrointestinal event trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 675-84. Etoricoxib Etoricoxib (Algix®, Arcoxia®, Tauxib®) é in commercio in numerosi Paesi europei, dell’America latina ed asiatici, mentre è da diverso tempo che negli USA l’azienda produttrice tenta di registrarlo senza riuscirci (almeno fino ad ora). Nel 2002 ha ritirato la richiesta di autorizzazione (News Drug Application) inviata alla FDA, per riproporla nel dicembre 2003. Alla fine di ottobre 2004 MERCK SHARP & DOHME ha comunicato di aver ricevuto una lettera di approvazione dalla FDA per Arcoxia®, condizionata però all’invio di ulteriori dati di sicurezza ed efficacia del farmaco. Molto probabilmente l’agenzia americana scioglierà la sua riserva di autorizzare o meno etericoxib dopo che saranno resi noti i risultati dello studio MEDAL, che prevede l’arruolamento di oltre • 301 Lumiracoxib BIBLIOGRAFIA 1. Dialogo sui faramaci 2004; 5: 242-5. 2. Bombardier C et al, for VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Eng J Med 2000; 343: 1520-8. 3. Jüni P et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib. Cumulative meta-analysis. The Lancet 2004; 364: 2021-9. 4. h t t p : / / w w w . m e r c k . c o m / s t a t e ment_2004_1105/lancet.pdf (accesso: 17 dicembre 2004). 5. FitzGerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Eng J Med, 2004;351:1709-11. 6. Mary FW et al. Sulfone COX-2 inhibitors increase susceptibility of human LDL and plasma to oxidative modification: comparison to sulphonamide COX-2 inhibitors and NSAIDs. Atherosclerosis 2004; 177: 23543. 7. Silverstein FE et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 1247-55. 8. FitzGerald GA. COX-2 and beyond: approaches to prostaglandin inhibition in human disease. Nat Rev Drug Discov. 15. 16. 17. 18. 19. 20.