scheda LH RH analoghi 2008

Transcript

Farmaci analoghi dell’ormone liberatore
delle gonadotropine (LH-RH analoghi)
Scheda di valutazione
Individuazione della sovrapponibilità clinica negli usi prevalenti
e delle eventuali indicazioni esclusive
Rapporto tecnico a cura del gruppo di lavoro multidisciplinare Aven
Nell’interno
Il gruppo di lavoro multidisciplinare
1. Indicazioni registrate
Commenti generali alle indicazioni da scheda tecnica
2
3-4
5
2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti
6
3. Formulazioni disponibili in commercio
7
Modalità di dispensazione
4. Posologia
5. Profilo di sicurezza, interazioni, speciali avvertenze e precauzioni d’uso
8
9
10-11
6. Caratteristiche farmacocinetiche
12
7. Valutazione comparata della concentrazione plasmatica
13
Considerazioni sulle caratteristiche farmacocinetiche
14
Obiettivi del gruppo di lavoro e scelta delle indicazioni
15
Considerazioni relative alla documentazione valutata
15-18
Conclusioni
19-20
Bibliografia
21
ALLEGATO 1. Studi clinici
22
ALLEGATO 2. Tabelle delle evidenze
23-27
Gruppo di lavoro multidisciplinare Aven
Clinici
Dr. Andrea Ardizzoni (Oncologia – Az. Osp. di PR)
Dr. Luigi Benecchi (Urologia P.O. Fidenza S.Secondo – Az.USL di PR)
Dr. Maurizio Brausi (Urologia Osp. Carpi – Az. USL di MO)
Dr.ssa Amalia Carpi (Oncologia – ASMN di RE)
Dr. Luigi Cavanna (Oncologia - Az. USL di PC)
Prof. Stefano De Stefani (Urologia – Az. Osp. di MO)
Dr.ssa Stefania Ferretti (Urologia – Az. Osp. di PR)
Dr. Antonio Frassoldati (Oncologia – Az. Osp. di MO)
Dr. Bruno Monica (Urologia Osp.di Guastalla – Az. USL di RE)
Dr. Sebastiano Spatafora (Urologia – Az. USL di PC)
Dr. Domenico Viola (Urologia - ASMN di RE)
Direzione Sanitaria
Dr. Maurizio Miselli (Az. Osp di MO)
Farmacisti
Dr. Corrado Busani (Az.USL di RE)
Dr. Mauro Miselli (SIDS di RE)
AVEN
Dr.ssa Nilla Viani (Direttore Operativo)
CeVEAS
Dr.ssa Maria Isabella Bonacini
Dr. Oreste Capelli
Dr.ssa Anna Maria Marata
NOTE
Nell’interno vengono utilizzati indifferentemente i termini agonisti dell’LH-RH, LH-RH analoghi e analoghi LH-RH.
ABBREVIAZIONI
Ev: endovena
Sc: sottocute
Im: intramuscolo
RP: rilascio prolungato
Pz: pazienti
RCT: studio randomizzato controllato
LH — RH analoghi: scheda di valutazione
Centro per la Valutazione
dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria
Approvata: luglio 2008
Pag. 2
1. Indicazioni registrate
(come riportate testualmente in scheda tecnica)
Principi attivi
Buserelina
Leuprorelina
Goserelin
Triptorelina
Nomi commerciali
SUPREFACT®
ENANTONE®
ELIGARD®
ZOLADEX®
DECAPEPTYL®
GONAPEPTYL®
sc
spray nasale
Vie di somministrazione
disponibili
A Carcinoma della prostata ormono-dipendente in fase avanzata; in
ogni caso non dopo orchiectomia
bilaterale, non potendo buserelin
provocare ulteriore riduzione di
testosterone.
B Carcinoma della prostata in cui
risulti indicata la soppressione della
produzione di testosterone.
sc / im
sc
sc / im
Zoladex 3,6 mg
(impianto RP sc)
Zoladex 10,8 mg
(impianto RP sc)
Decapeptyl 3,75 mg/2 ml
(impianto RP im)
(impianto RP im)
Suprefact 6,3 mg
(impianto RP sc)
Suprefact Depot 3 mesi
(impianto RP sc)
Suprefact 1 mg/ml
(soluz. iniett sc)
Suprefact 0,1 mg/erog
(spray nasale)
C Cancro della prostata ormonodipendente in stadio avanzato.
D Cancro della prostata con metastasi.
Eligard 7,5 mg
(impianto RP sc)
Eligard 22,5 mg
(impianto RP sc)
Enantone Die 1 mg/0,2 ml
(soluz iniett sc)
E Carcinoma della prostata e dei
suoi secondarismi.
Enantone 3,75 mg/2 ml
(impianto RP im o sc)
F Trattamento dell’infertilità nella
(soluz iniett sc)
donna in associazione alle gonadotropine (hMG, hCG, FSH) nei protocolli di induzione dell’ovulazione,
nell'ambito della fecondazione in
vitro seguita da trasferimento dell'embrione (F.I.V.E.T) e nelle altre
tecniche per la procreazione assistita.
G Trattamento dell’infertilità nella
donna in associazione alle gonadotropine (hMG, hCG, FSH) nei protocolli di induzione dell’ovulazione.
H Endometriosi a localizzazione
genitale ed extragenitale (stadi IIV).
I Endometriosi sintomatica confermata per via laparoscopica, per la
soppressione dell’ormonogenesi
ovarica quando la terapia chirurgica non è indicata.
Gonapeptyl Depot 3,75 mg
Zoladex 3,6 mg
(impianto RP sc)
Zoladex 10,8 mg
(impianto RP sc)
(impianto RP im)
(impianto RP im)
Decapeptyl 0,1 mg/ml
(soluz iniett sc)
Zoladex 3,6 mg
(impianto RP sc)
(impianto RP im)
Zoladex 3,6 mg
(impianto RP sc)
Zoladex 10,8 mg
(impianto RP sc)
(impianto RP im)
(impianto RP im)
(segue)
Pag. 3
(segue) 1. Indicazioni registrate
Principi attivi
Buserelina
Leuprorelina
Goserelin
Triptorelina
Nomi commerciali
SUPREFACT®
ENANTONE®
ELIGARD®
ZOLADEX®
DECAPEPTYL®
GONAPEPTYL®
sc
spray nasale
sc / im
sc
sc / im
Zoladex 3,6 mg
(impianto RP sc)
(impianto RP im)
(impianto RP im)
M Fibromi uterini.
Zoladex 3,6 mg
(impianto RP sc)
Zoladex 10,8 mg
(impianto RP sc)
(impianto RP im)
(impianto RP im)
N Terapia prechirurgica - della dura-
Zoladex 3,6 mg
(impianto RP sc)
(impianto RP im)
Vie di somministrazione
disponibili
L Carcinoma della mammella in
donne in pre e perimenopausa ove
sia indicato il trattamento ormonale.
ta di tre mesi - degli interventi di
miomectomia e isterectomia nella
paziente metrorragica; trattamento
pre-chirurgico - della durata di un
mese - degli interventi di ablazione
endometriale e di resezione dei setti
endouterini per via isteroscopica.
O Riduzione preoperatoria della
dimensione dei miomi uterini sintomatici al fine di ridurre sintomi emorragici e dolore.
P Pubertà precoce (prima degli 8
anni nella bambina e prima dei 10
anni nel bambino).
Q Pubertà precoce centrale confermata (bambine di età inferiore a 9
anni, bambini di età inferiore a 10
anni).
(impianto RP im)
Pag. 4
Commenti generali alle indicazioni da scheda tecnica
Le indicazioni A, B, C, D, E possono essere
accorpate in:
“Trattamento del carcinoma della prostata ormono-dipendente in stadio avanzato”. Sono autorizzate per i principi attivi buserelina (Suprefact® in tutte le formulazioni),
leuprorelina (Enantone® ed Eligard® in tutte
le formulazioni), goserelin (Zoladex® in tutte
le formulazioni) e triptorelina (Decapeptyl®
3,75 e 11,25 mg; per il Gonapeptyl® è disponibile il solo dosaggio da 3,75 mg).
Le indicazioni F e G possono essere accorpate in:
“Trattamento dell’infertilità nella donna
in associazione alle gonadotropine (hMG,
hCG, FSH) nei protocolli di induzione dell’ovulazione”. Sono autorizzate per i principi
attivi leuprorelina (esclusivamente Enantone®
nella formulazione a rilascio immediato), goserelin (Zoladex® nella formulazione da 3,6 mg)
e triptorelina (Decapeptyl® 0,1 mg/ml e 3,75
mg).
Le indicazioni H e I possono essere accorpate in:
“Trattamento dell’endometriosi sintomatica, a localizzazione genitale ed extragenitale (stadi I-IV)”. Sono autorizzate per i
principi attivi leuprorelina (esclusivamente Enantone® nelle formulazioni a rilascio prolungato), goserelin (Zoladex® in tutte le formulazioni) e triptorelina (Decapeptyl® 3,75 e 11,25 mg; per il Gonapeptyl® è disponibile il
solo dosaggio 3,75 mg).
(Decapeptyl® 3,75 mg) per l’indicazione
“Terapia prechirurgica degli interventi di
miomectomia, isterectomia, ablazione endometriale e di resezione dei setti endouterini per via isteroscopica”.
L’indicazione O è autorizzata esclusivamente
per il principio attivo triptorelina (Gonapeptyl®
3,75 mg) nella “Riduzione preoperatoria
della dimensione dei miomi uterini sintomatici al fine di ridurre sintomi emorragici e dolore”.
Le indicazioni P e Q sono indicazioni relative
al “Trattamento della pubertà precoce”
con alcune differenze nell’età in cui il trattamento può essere iniziato. I principi attivi leuprorelina (esclusivamente Enantone® nelle
formulazione a rilascio prolungato) e triptorelina (esclusivamente Decapeptyl® 3,75 mg)
possono essere impiegati prima dei 10 anni nel
bambino e prima degli 8 anni nella bambina,
mentre il principio attivo triptorelina nella specialità medicinale Gonapeptyl® 3,75 mg prima dei 10 anni nel bambino e prima degli 9
anni nella bambina (si veda pag. 6 “Impiego in
specifici sottogruppi di pazienti”).
L’indicazione L è autorizzata esclusivamente
per i principi attivi leuprorelina (esclusivamente
Enantone® in tutte le formulazioni a rilascio
prolungato), goserelin (Zoladex® nella formulazione da 3,6 mg) e triptorelina (Decapeptyl®
in entrambe le formulazioni) per il
“Trattamento del carcinoma della mammella in donne in pre e perimenopausa
ove sia indicato il trattamento ormonale”.
L’indicazione M è autorizzata esclusivamente
per i principi attivi leuprorelina (esclusivamente
Enantone® in tutte le formulazioni a rilascio
prolungato), goserelin (Zoladex® in tutte le
formulazioni) e triptorelina (Decapeptyl® in
entrambe le formulazioni) per il “Trattamento
dei fibromi uterini” senza menzione di successivo trattamento operatorio.
L’indicazione N è autorizzata esclusivamente
per i principi attivi leuprorelina (Enantone®
nel dosaggio 3,75mg), goserelin (Zoladex®
nella formulazione da 3,6 mg) e triptorelina
Pag. 5
2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti
Sottogruppo
di pazienti
Pazienti
pediatrici
Gravidanza e
Allattamento
Pazienti con
insufficienza
epatica o
renale
Indicazioni per l’impiego
•
leuprorelina (Enantone® 3,75 mg e 11,25 mg) e triptorelina
(Decapeptyl® 3,75 mg): impiego autorizzato per il trattamento della
pubertà precoce prima degli 8 anni nella bambina e prima dei 10 anni nel
bambino;
•
leuprorelina (Enantone® 3,75 mg e 11,25 mg): a causa della crescita del
bambino si consiglia di controllare regolarmente che i tassi di estradiolo/
testosterone rimangano bassi soprattutto nel caso il peso si avvicini ai 20
kg; la specialità medicinale Enantone Die® 1 mg/0,2 ml contiene alcool
benzilico come conservante e quindi non è indicato nei bambini al di sotto
dei due anni;
•
triptorelina (Gonapeptyl® 3,75 mg): impiego autorizzato per il trattamento della pubertà precoce prima dei 9 anni nella bambina e prima dei
10 anni nel bambino; il trattamento dovrebbe essere sospeso una volta
raggiunta una maturazione ossea superiore a 12 anni nelle femmine e a 13
anni nei maschi;
•
goserelin (Zoladex® 3,6 mg e 10,8 mg): non è indicato nei bambini, in
quanto tollerabilità ed efficacia non sono state stabilite in questo gruppo di
pazienti.
Non si ha adeguata esperienza nelle donne in gravidanza e nell’allattamento.
Nelle schede tecniche sono riportate nel dettaglio le seguenti affermazioni:
•
•
buserelina: non è riportata alcuna raccomandazione;
•
leuprorelina (Enantone® 3,75 mg e 11,25 mg): il medicinale non va impiegato durante la gravidanza e l'allattamento. Prima del trattamento le
donne potenzialmente fertili devono essere sottoposte ad attenti controlli
per escludere una gravidanza in atto. Durante il trattamento devono essere adottati metodi contraccettivi non ormonali. Tali metodi devono essere
mantenuti fino alla ripresa del ciclo mestruale;
•
goserelin: non deve essere usato in gravidanza in quanto vi è il rischio
teorico di aborto o di anomalie fetali a seguito della somministrazione di
agonisti dell'LH- RH durante la gravidanza. Prima del trattamento, le donne potenzialmente fertili devono essere sottoposte ad attenti controlli per
escludere una gravidanza in atto. Durante il trattamento devono essere
adottati metodi contraccettivi non ormonali. Non è raccomandato l’impiego
durante l'allattamento;
•
triptorelina: in clinica, l'impiego dei GnRH analoghi in un numero limitato
di donne gravide, fino ad oggi non ha rivelato alcun effetto malformativo o
fetotossico. Tuttavia, sarebbero necessari studi complementari per verificare le conseguenze di un'esposizione al farmaco in corso di gravidanza.
Per tale motivo il medicinale non deve essere usato in gravidanza e allattamento ed inoltre, bisogna escludere un'eventuale gravidanza prima di iniziare il trattamento e adottare un metodo contraccettivo non ormonale
durante il primo mese di trattamento. L'impiego del prodotto è sconsigliato
durante l'allattamento.
•
leuprorelina (Eligard® 7,5 mg e 22,5 mg): non sono stati condotti studi
clinici in merito.
leuprorelina (Eligard® 7,5 mg e 22,5 mg): è controindicato nella donna
in gravidanza ed allattamento;
Pag. 6
3. Forme farmaceutiche disponibili, eccipienti,
conservazione (come riportate testualmente in scheda tecnica)
Principi attivi
Buserelina
Nomi commerciali SUPREFACT®
Forme
farmaceutiche
Leuprorelina
Goserelin
Triptorelina
ENANTONE®
ELIGARD®
ZOLADEX®
DECAPEPTYL®
GONAPEPTYL®
Suprefact 1 mg/ml
(soluz. iniett sc)
Enantone Die 1 mg/0,2ml Zoladex 3,6 mg
(soluz iniett sc)
(impianto RP sc)
(soluz iniett sc)
Suprefact 0,1 mg/erog
(spray nasale)
(impianto RP im)
Suprefact 6,3 mg
(impianto RP sc)
Zoladex 10,8 mg
(impianto RP sc)
(impianto RP im)
Suprefact Depot 3 mesi Eligard 7,5 mg
(impianto RP sc)
(impianto RP sc)
Gonapeptyl Depot 3,75
mg (impianto RP im o sc)
Eligard 22,5 mg
(impianto RP sc)
Eccipienti
Suprefact 1 mg/ml:
alcool benzilico, sodio
cloruro, sodio fosfato
monosodico, sodio
idrossido, acqua PPI.
Enantone Die:
alcool benzilico, sodio
cloruro, acqua PPI.
Zoladex:
Copolimero lattide/
glicolide
Enantone 3,75 mg:
copolimero di acido DLSuprefact 0,1 mg spray: lattico e acido glicolico,
sodio cloruro, sodio
mannitolo, gelatina –
citrato, acido citrico
(siringa) mannitolo, carmonoidrato, benzalco- mellosa sodica, polisornio cloruro, acqua PPI. bato 80, acqua PPI.
Suprefact impianto:
acidi poliglicolico e
polilattico 25:75.
Decapeptyl 3,75 mg:
polimero dl-lactide coglicolidico, mannitolo, carmellosa sodica, polisorbato 80.
Decapeptyl 11,25 mg:
polimero dl-lactide coglicolidico, mannitolo, carmellosa sodica, polisorbato 80 – (siringa) mannitolo, acqua PPI.
Enantone 11,25 mg:
acido poli-lattico, mannitolo – (siringa) mannitolo,
carmellosa sodica, polisorbato 80, acqua PPI.
Gonapeptyl:
poli dl-lactide coglicolide,
propilenglicole octanoato
decanoato – (siringa)
destrano 70, polisorbato
80, sodio cloruro, sodio
idrogeno fosfato diidrato,
sodio idrossido, acqua
PPI.
Eligard:
copolimero degli acidi DLlattico e glicolico, Nmetilpirrolidone.
Conservazione
Suprefact 1 mg/ml:
Enantone:
Temp ≤ 25°C, al riparo Temp ≤ 25°C, al riparo
dalla luce.
dalla luce.
Eligard:
in frigorifero (2°-8°C)
nella confezione originale.
Decapeptyl 0,1 mg:
mannitolo, sodio cloruro,
acqua PPI.
Temp ≤ 25°C.
Decapeptyl 0,1 mg:
Temp 20°-25°C.
Decapeptyl 11,25 mg:
Temp ≤ 25°C.
Gonapeptyl:
in frigorifero (2°-8°C)
nella confezione originale.
Pag. 7
Modalità di dispensazione
PIANO TERAPEUTICO AIFA PER LA PRESCRIZIONE SSN DI ANALOGHI LH-RH (NOTA AIFA 51)
La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico di strutture specialistiche, secondo
modalità adottate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, è limitata alle seguenti condizioni:
•
•
•
•
•
•
carcinoma della prostata:
buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina
carcinoma della mammella:
goserelina, leuprorelina, triptorelina
endometriosi:
fibromi uterini non operabili:
pubertà precoce:
leuprorelina, triptorelina
trattamento prechirurgico:
- durata di 3 mesi: per gli interventi di miomectomia e isterectomia della paziente metrorragica
- durata di 1 mese: per gli interventi di ablazione endometriale e di resezione di setti endouterini per via isteroscopica.
Per le seguenti specialità medicinali non è previsto il regime di rimborsabilità (appartengono alla classe SSN C): Enantone Die® 1 mg/0,2 ml e Decapeptyl® 0,1 mg/ml.
Note:
Nessun principio attivo appartenente a questa classe è presente:
•
nell’elenco farmaci erogabili a totale carico del SSN ai sensi della legge 648/96 (aggiornamento
gennaio 2008);
•
nell’elenco farmaci soggetti a monitoraggio intensivo AIFA (aggiornamento febbraio 2008).
Pag. 8
5. Posologia
(come riportata testualmente in scheda tecnica)
Principi attivi
Buserelina
Leuprorelina
Trattamento
del carcinoma
della prostata
ormonodipendente in
stadio avanzato
Soluz iniettabile sc e
spray nasale
Soluz iniettabile sc
0,5 ml (0,5 mg) x 3/die
per 7 gg
(indipendentemente dal
peso corporeo)
1 mg/die (0,2 ml)
(Enantone Die)
Goserelin
Triptorelina
Dall’8° giorno si prosegue con la terapia spray
nasale:
1,2 mg/die
(erog 0,1 mg x 6/die per
ogni narice)
(indipendentemente dal
peso corporeo)
Trattamento
dell’infertilità
nella donna in
associazione
alle gonadotropine (hMG,
hCG, FSH) nei
protocolli di
induzione dell’ovulazione
Trattamento
dell’endometriosi sintomatica, a localizzazione genitale ed extragenitale (stadi I-IV)
Impianto
Impianto
Impianto
Impianto
6,3 mg /2 mesi
9,45 mg / 3 mesi
Enantone:
3,75 mg/mese
7,5 mg/mese
3,6 mg/mese
10,8 mg/3 mesi
Decapeptyl:
3,75 mg/mese
11,25mg/3 mesi
Eligard:
11,25mg/mese
22,5 mg/3 mesi
Gonapeptyl:
3,75 mg/mese
Soluz iniettabile sc
Soluz iniettabile
sc
Enantone Die
0,1 mg/die (0,2 ml)
a partire dal 2° giorno del ciclo mestruale
Decapeptyl
0,1 mg/die a partire dal 2° giorno del
ciclo mestruale
Impianto
Impianto
3,6 mg/mese
Decapeptyl
3,75 mg/mese a
partire dal 2° giorno del ciclo mestruale
Impianto
Impianto
Impianto
Enantone:
3,75 mg/mese
11,25mg/3 mesi
3,6 mg/mese
10,8 mg/3 mesi
Decapeptyl:
3,75 mg/mese 11,25mg/3 mesi
Gonapeptyl:
3,75 mg/mese
Pag. 9
6. Profilo di sicurezza, interazioni, speciali avvertenze e
precauzioni d’uso
Principi attivi
Buserelina
Leuprorelina
Goserelin
Triptorelina
Nomi
commerciali
SUPREFACT®
ENANTONE®
ELIGARD®
ZOLADEX®
DECAPEPTYL®
GONAPEPTYL®
Principali
effetti
indesiderati
- dolore osseo o sua esacerbazione in pz con metastasi ossee;
- sintomi di disturbi neurologici da compressione determinata dal tumore (es.
debolezza muscolare degli
arti inferiori);
- minzione difficoltosa, ritenzione urinaria o stasi linfatica;
- trombosi con EP;
- vampate di calore, perdita
della potenza sessuale;
- ginecomastia non dolorosa;
- edema delle caviglie e dei
polpacci.
Dolori ossei, artralgia, mialgia.
In alcuni casi sono state
segnalate:
- aggravamento di una ematuria preesistente
- blocco urinario
- sensazione di debolezza o
parestesie a livello degli
arti inferiori
- vampate di calore
- impotenza o diminuzione
della libido
- atrofia testicolare, ginecomastia, vaginite, secchezza vaginale, risoluzione
del volume mammario;
febbre, nausea, vomito,
rash cutaneo, prurito.
Raramente:
reazioni di ipersensibilità
(inclusa qualche manifestazione di anafilassi),
rigonfiamento o dolorabilità
a livello mammario, ostruzione ureterica, compressione MS, cefalea, depressione, secchezza vaginale.
(soluz iniett sc)
Raramente: vampate di
calore, astenia, cefalea ed
emicrania.
Non sono note interazioni
con altri farmaci e altre
forme di interazione.
Non sono state riportate
interazioni clinicamente
significative con altri pro
dotti medicinali.
Decapeptyl 3,75 mg e 11,
25 mg—Gonapeptyl
Sono stati segnalati:
vampate di calore, diminuSono stati segnalati: artral- zione della libido, impotengia, parestesie non specifi- za, ginecomastia, secche, episodi di rash cuta- chezza vaginale, spotting.
neo, variazioni della pres- Iniziale peggioramento
sione arteriosa, vampate di della sintomatologia ocalore, riduzione della
struttiva urinaria, muscolopotenza sessuale, forma- scheletrica, neurologica da
zione di cisti ovariche.
compressione.
Eligard: aumento e diminuzione dei livelli ormonali,
vampate di calore, malessere, affaticamento.
Interazioni
clinicamente
rilevanti
Durante la terapia con bus
relin l'effetto dei farmaci
antidiabetici può ridursi.
Non sono state riportate
interazioni con altri farmaci.
Suprefact Depot 3 mesi
(impianto a RP sc)
Non sono stati effettuati
studi specifici in merito alle
interazioni.
Eligard 7,5 mg e 22,5 mg
(impianto RP sc)
Non sono stati eseguiti studi
farmacocinetici d'interazione
tra Eligard 7,5 mg/22,5 mg e
altri farmaci. Non ci sono
segnalazioni di interazioni
tra leuprorelina acetato e
altri farmaci.
(imp a RP s.c.)
non devono essere utiliz
zati medicinali contenenti
estrogeni.
(segue)
Pag. 10
6. Profilo di sicurezza, interazioni, speciali avvertenze e
precauzioni d’uso
(segue)
Principi attivi
Buserelina
Leuprorelina
Goserelin
Triptorelina
Nomi
commerciali
SUPREFACT®
ENANTONE®
ELIGARD®
ZOLADEX®
DECAPEPTYL®
GONAPEPTYL®
Speciali
avvertenze e
precauzioni
d’uso
Soluzione sc 1 mg/ml
In pz con metastasi si consiglia la terapia aggiuntiva di
un antiandrogeno (per prevenire complicazioni come
la compressione dei nervi
spinali e la paralisi).
Non è indicato nei bambini
(al di sotto dei due anni).
Impiego con cautela in presenza di ostruzione del tratto urinario e metastasi vertebrali.
Si consiglia di monitorare
regolarmente testosteronemia (uomo) e densitometria
ossea (donna).
Impianto RP sc 3,6 mg
Non è indicato nei bambini.
Nell’uomo: impiego con
cautela in presenza di
ostruzione del tratto urinario, compressione del midollo spinale.
Nella donna: l’uso prolunSpray nasale 0,1 mg/erog
gato può indurre riduzione
Impianto 6,3 mg/3 mesi
della densità minerale
In pz con metastasi della
ossea che aumenta il ricolonna vertebrale, si consischio di osteoporosi.
glia la terapia aggiuntiva di Enantone 3,75 e 11,25 mg Si consiglia di monitorare
un antiandrogeno (per pre- Impiego con cautela in pre- regolarmente l’induzione
venire complicazioni come senza di ostruzione del trat- dell’ovulazione.
la compressione dei nervi
to urinario e metastasi verte- Si raccomanda particolare
spinali e la paralisi).
brali.
cautela nei pz con sindroDurante il trattamento si
me dell’ovaio policistico.
consiglia di monitorare rego- regolarmente testosteronelarmente: pressione arterio- mia, PSA, fosfatasi acida
Impianto RP sc 10,8 mg
sa (nei pz ipertesi), glicemia (uomo)livelli plasmatici di
Non è indicato nei bambini.
(nei pz diabetici), pz con
estradiolo e la possibile
Nell’uomo: impiego con
anamnesi di depressione.
presenza di lesioni organi- cautela in presenza di
che, densitometria ossea
ostruzione del tratto urina(donna), tassi di estradiolo/ rio, compressione del mitestosterone (bambino).
dollo spinale.
Nella donna: l’uso prolunEligard 7,5 mg e 22,5 mg
gato può indurre riduzione
Si consiglia di monitorare:
della densità minerale
pz con metastasi vertebrali ossea che aumenta il rie/o cerebrali, pz con ostru- schio di osteoporosi.
zione delle vie urinarie, pz
diabetici
(soluz iniett sc)
Durante il trattamento si
consiglia di monitorare
regolarmente l’induzione
dell’ovulazione.
Decapeptyl 3,75 e 11,25
mg
L’uso prolungato può indurre riduzione della densità minerale ossea che
aumenta il rischio di osteoporosi.
(carcinoma della prostata)
Impiego con cautela in
presenza di ostruzione del
tratto urinario, compressione del midollo spinale
regolarmente testosteronemia (uomo), livelli plasmatici di estradiolo e la
possibile presenza di lesioni organiche (per valori
< 50pg/ml e in presenza di
metrorragia dopo il primo
mese) e risposta ovarica
(donna).
mg (imp a RP s.c.)
Durante il trattamento si
consiglia di monitorare
regolarmente testosteronemia, PSA (uomo), dimensioni utero, miomi
(donna).
Si raccomanda particolare
cautela nei pazienti con
fattori di rischio addizionali, per evitare l’osteoporosi.
Pag. 11
7. Caratteristiche farmacocinetiche
Principi attivi
Buserelina
Leuprorelina
Goserelin
Triptorelina
Nomi
commerciali
SUPREFACT®
ENANTONE®
ELIGARD®
ZOLADEX®
DECAPEPTYL®
GONAPEPTYL®
Assorbimento
somministrazione intrana- Enantone 11,25 mg/2 ml :
Nessun dato disponi- Decapeptyl 11,25 mg/2 ml
sale: 1 - 3%
fase iniziale di rilascio rapido bile
Picco iniziale entro le pri(entro 2-3 ore si raggiungome 3 ore, dopo fase di
no le massime concentraziodecremento entro il 1°
ni). I livelli aumentano ultemese, per almeno 3 mesi
riormente per poi declinare e
si mantiene il livello di
raggiungere uno steadycastrazione.
state fra 3-7 giorni che durano per almeno 117 ± 9 giorGonapeptyl Depot 3,75
ni.
mg
Picco iniziale entro le priEligard 7,5 mg e 22,5 mg:
me ore, dopo fase di desuccessivamente all'aumencremento entro le 24 ore.
to iniziale evidenziato dopo
ciascuna iniezione (la fase
di plateau tra il 2° e il 28°
giorno dopo ciascuna dose),
le concentrazioni sieriche si
mantengono relativamente
costanti.
Biodisponibilità
Somministrazione sc:
Enantone Die 1 mg/0,2 ml:
circa 70%
circa 95%.
(dopo somm. di 200 mcg)
Suprefact Depot 3 mesi: viene rilasciato per circa un
circa 50%
mese in modo uniforme e
costante (2,8%/die della
dose somministrata).
quasi completa
somministrazione sc:
80-120 minuti
Enantone Die 1 mg/0,2 ml:
3,6 ore
2-4 ore
somministrazione ev:
50-80 minuti
Eligard 7,5 mg e 22,5 mg:
circa 3 ore
Emivita
Decapeptyl 3,75 mg/2 ml :
53% ad 1 mese
(sospensione)
mg: 38,3% (nei primi 13
giorni)
Decapeptyl 0,1 mg/ml:
7,6 +/-1,6 ore (volontari
sani)
somministrazione intranasale: 1- 2 ore
Eliminazione
Nessun dato disponibile
Nessun dato disponibile
Nessun dato disponi- Gonapeptyl Depot 3,75
bile
mg: escrezione renale
(dopo 40 minuti): 3—14%
della dose somministrata.
Pag. 12
8. Valutazione comparata della concentrazione
plasmatica
Principi attivi e relative
formulazioni
Concentrazione media
plasmatica
buserelina impianto
(Suprefact 6,3 mg)
-
buserelina impianto
(Suprefact depot 3 mesi)
-
buserelina soluzione iniettabile
(Suprefact 1mg/ml )
-
buserelina spary nasale
(Suprefact 0,1 mg/erog)
-
leuprorelina soluzione iniettabile
(Enantone Die 0,1 mg)
32,3 ng/ml (0,6 ore) 2
non disponibile scheda tecnica FDA
leuprorelina sospensione Depot
(Lupron 3,75 mg - microsfere)
4,6-10,2 ng/ml (4 ore) 1,3
0,30 ng/ml (4-5 settimane) 1, 3
1. trattamento dell’endometriosi e dei fibromi uterini
(indicazione esclusiva negli Stati Uniti)
Note
1. nessun dato numerico da scheda tecnica italiana
2. mancanza di scheda FDA, in quanto molecola non
disponibile negli Stati Uniti
2. dati rilevati in soggetti di sesso femminile
(Enantone 3,75 mg - microsfere)
13,1 ng/ml (3 ore)
Mazzei T et al Drugs Exp Clin Res. 1989;15(8):373-87
(dati su pazienti di sesso maschile)
20 ng/ml (4 ore) 1, 3
0,36 ng/ml (4 settimane) 1, 3
(Eligard 7,5 mg - sist Atrigel)
25,3 ng/ml a 4-8 ore 2
0,28-1,67 ng/ml fra 2° e 28° gg 2
36,3 ng/ml (4 ore) 1, 3
0,23 ± 0,09 ng/ml (3-12 settimane) 1, 3
1. trattamento dell’endometriosi e dei fibromi uterini
(indicazione esclusiva negli Stati Uniti)
2. dati rilevati in soggetti di sesso femminile
(Enantone 11,25 mg - microsfere)
0,21 ± 0,11 ng/ml (3 ore)
0,17 ± 0,08 ng/ml (3 mesi)
Khan M.S. et al Urol Int 1998;60:33-40
(dati su pazienti di sesso maschile >80 anni)
48,9 ng/ml (4 ore) 1, 3
0,67 ng/ml (12 settimane) 1, 3
lleuprorelina sospensione Depot
(Eligard 22,5 mg - sist Atrigel)
127 ng/ml a 4,6 ore 2
0,2-2 ng/ml fra 3°e 84° gg 2
goserelin impianto
(Zoladex 3,6 mg)
2,84 ±1,81 ng/ml (12-15 giorni) 3
goserelin impianto
(Zoladex 10,8 mg)
(circa) 8 ng/ml (24 ore)
(circa) 0,3-1 ng/ml (3 mesi) 3
triptorelina impianto
(Decapeptyl 3,75 mg)
0,32 ± 0,12 ng/ml (4 settimane) 2
(circa) 28,43 ng/ml (1-3 ore) 1, 3
(circa) 38,5 ng/ml (2,9 ore) 1, 3
Nessun dato numerico da scheda tecnica italiana
(Gonapeptyl 3,75 mg )
(circa) 28,43 ng/ml (1-3 ore) 1, 3
3
2. non disponibile scheda tecnica FDA
2. non viene specificata nessuna differenza legata alla
specialità medicinale
Pag. 13
Considerazioni sulle caratteristiche farmacocinetiche
Sistema di rilascio Atrigel
(per la sola specialità medicinale Eligard®)
Atrigel è formato da polimeri biodegradabili
disciolti in un carrier biocompatibile per formare un sistema liquido di rilascio dei farmaci che
viene mescolato con un principio farmacologicamente attivo.
La soluzione è iniettata per via sottocutanea
con un ago di piccolo calibro al fine di formare
un singolo impianto sferico in situ. L’impianto
viene biodegradato con il progressivo rilascio
del farmaco in un periodo di tempo variabile in
funzione della formulazione utilizzata.5
Rispetto alle formulazioni in microsfere, l’impianto a sfera singola di Eligard® evidenzia
un’area superficiale relativamente più bassa
che previene la degradazione in superficie di
leuprorelina acetato e giustifica i vantaggi offerti in termini di biodisponibilità del farmaco.
Le formulazioni di leuprolide acetato in singola
sfera (Eligard® 7,5 mg per iniezione sc) e in
microsfere (7,5 mg per iniezione im) sono state confrontate in uno studio clinico di fase I
condotto su 32 uomini sani. 6
Rispetto alle microsfere di leuprolide acetato,
la formulazione Eligard® presenta:
• valore quasi doppio di AUC a favore di Eligard® 7,5 mg (relativa al rilascio di leuprolide acetato: 27,0±4,9ng/ml vs 19,0±8,0 ng/
ml, rispettivamente per il sistema di rilascio
in singola sfera e in microsfere);
• la soppressione di testosterone per l’intero
periodo di rilascio e per ulteriori 14 giorni.
Lupron® - microsfere / Eligard® - sist rilascio Atrigel 7,5 mg: 0,36 ng/ml a 4 settimane 1 oppure 0,28-1,67 ng/ml tra il 2° e 28°
giorno; 2
Lupron® - microsfere 11,25 mg: 0,23±0,09
ng/ml a 3-12 settimane (dati esclusivamente su
soggetti di sesso femminile);
1
Lupron® - microsfere / Eligard® - sist rilascio Atrigel 22,5 mg: 0,67 ng/ml a 12 settimane1 oppure 0,2-2 ng/ml tra il 3° e 84°
giorno. 2
Dai dati cinetici disponibili si può quindi concludere per un’ampia e imprevedibile variabilità nella biodisponibilità di tali farmaci.
L’utilizzo di dosaggi più elevati non sembra
garantire il raggiungimento di concentrazioni
più elevate sul lungo termine in tutti i pazienti.
In base ai dati riportati nella tabella 8. “Valuta
zione comparata della concentrazione media
plasmatica” si possono esprimere le seguenti
considerazioni:
• per le due specialità medicinali a base di
leuprorelina registrate per la somministrazione mensile (Enantone® 3,75 mg e Eligard® 7,5 mg) e per le due specialità medicinali registrate per la somministrazione
trimestrale (Enantone® 11,25 mg e Eligard® 22,5 mg) si ottengono concentrazioni
sieriche che presentano ampia variabilità
individuale (a prescindere dalla dose somministrata);
• il picco di concentrazione plasmatica a 4 ore
dalla somministrazione è proporzionale alla
dose somministrata;
• all’interno del periodo di trattamento (dopo
1 mese o 3 mesi dall’inizio del trattamento)
le differenze di concentrazione plasmatica si
differenziano meno nettamente e in modo
variabile a seconda delle fonti consultate:
Lupron® - microsfere 3,75 mg: 0,30 ng/
ml a 4—5 settimane (dati esclusivamente su
soggetti di sesso femminile);
1
Pag. 14
Obiettivi del gruppo di lavoro e scelta delle indicazioni
Obiettivi del gruppo di lavoro
Valutare differenze e analogie degli LH—RH
analoghi al fine di verificare se esistono aree di
sovrapponibilità tra le specialità in commercio
per l’impiego nelle indicazioni cliniche considerate.
Il gruppo di lavoro ha deciso di affrontare in
prima istanza l’impiego degli analoghi LH-RH
nel trattamento del carcinoma prostatico, in
quanto si tratta della indicazione di maggiore
consistenza prescrittiva.
Si decide, inoltre, di valutare differenze di efficacia e tollerabilità delle due specialità medicinali contenenti il principio attivo leuprorelina,
Enantone® ed Eligard®, stanti i diversi dosaggi di ognuna.
Si rimanda a successiva valutazione l’utilizzo
per il trattamento del carcinoma mammario.
Scelta delle indicazioni
Il gruppo di lavoro ha analizzato tutte le indicazioni cliniche dei farmaci LH - RH analoghi,
di seguito sintetizzate:
• Trattamento del carcinoma della prostata
ormono-dipendente in stadio avanzato.
• Trattamento dell’infertilità nella donna in
associazione alle gonadotropine (hMG, hCG,
FSH) nei protocolli di induzione dell’ovulazione.
• Trattamento dell’endometriosi sintomatica, a
localizzazione genitale ed extragenitale (stadi
I-IV).
• Trattamento del carcinoma della mammella
in donne in pre e perimenopausa.
• Trattamento dei fibromi uterini.
• Terapia prechirurgica degli interventi di miomectomia, isterectomia, ablazione endometriale e di resezione dei setti endouterini per
via isteroscopica.
• Trattamento della pubertà precoce con alcune differenze nell’età in cui il trattamento può
essere iniziato.
I principi attivi leuprorelina (esclusivamente
Enantone® nelle formulazione a rilascio prolungato) e triptorelina (esclusivamente Decapeptyl® 3,75 mg) possono essere impiegati
prima dei 10 anni nel bambino e prima degli
8 anni nella bambina, mentre il principio attivo triptorelina nella specialità medicinale Gonapeptyl® 3,75 mg prima dei 10 anni nel
bambino e prima degli 9 anni nella bambina
(si veda pag. 6 “Impiego in specifici sottogruppi di pazienti”).
Considerazioni relative alla documentazione valutata
Controllo della soppressione di testosterone
Come stabilito convenzionalmente dalla FDA,
la concentrazione di testosterone sierico per
definire un livello di castrazione accettabile è
≤ 50 ng/dL (corrispondente a 1,735 nmol/L
secondo il Sistema Internazionale). 18
Dalla ricerca della letteratura disponibile nel
controllo della soppressione del testosterone
sono stati reperiti: 2 revisioni sistematiche 7,9
4 studi di confronto (3 studi tra leuprorelina Enantone® e goserelin 10,11,12 ed 1 studio tra
leuprorelina e triptorelina13) e 3 studi senza
gruppo di controllo14,15,16 in cui il principio attivo impiegato è la leuprorelina.
Per quanto riguarda gli studi di confronto,
quello retrospettivo di Fujii10 ha raccolto i dati
provenienti da 232 pazienti giapponesi con
cancro della prostata (dal 1997 al 2006) con
l’obiettivo di valutare il grado di castrazione
farmacologica nei quattro bracci di trattamento con goserelin 3,6 mg (50 pz), goserelin 10,8 mg (74 pz), leuprorelina 3,75 mg (40 pz)
e leuprorelina 11,25 mg (68 pz) al termine del
trattamento. La concentrazione di testosterone
sierico raggiunta durante il trattamento
(endpoint primario) è risultata essere al di sotto dei valori definiti di castrazione farmacologica (≤50 ng/dL) senza differenze statisticamente significative tra i quattro gruppi confrontati
(p = 0,659). Solo 4/232 pazienti hanno registrato un livello di concentrazione di testosterone sierico superiore (50-65 ng/dL) al valore
soglia definito di castrazione. Da sottolineare
che quasi l’80% dei pazienti è risultato in terapia di associazione con un antiandrogeno
(bicalutamide 80 mg/die, flutamide 125 mgx2/
die o 125 mgx3/die, clormadinone acetato 100
mg/die).
Lo studio di Tanaka11, randomizzato e controllato, ha confrontato la concentrazione totale e
quella libera di testosterone sierico in un campione di 22 pazienti affetti da cancro della prostata, trattati con goserelin 3,6 mg oppure
leuprorelina 3,75 mg - Enantone® in un’unica
iniezione.
La variazione della concentrazione sierica totale di testosterone è superiore in modo statisticamente significativo nel gruppo trattato con
leuprorelina rispetto al gruppo trattato con
goserelin (al giorno 21, p = 0,0235). Dopo 28
giorni, la concentrazione totale di testosterone
Pag. 15
ha raggiunto livelli < 50 ng/dL in tutti i pazienti, tranne uno nel gruppo della leuprorelina. In
entrambi i gruppi si è registrato un transitorio
aumento dei livelli di testosterone dopo i primi
7 giorni di trattamento.
Il valore medio (%) della variazione della concentrazione di testosterone libero è superiore
in modo statisticamente significativo nel gruppo trattato con leuprorelina ai giorni 3 (p =
0.0278) e 7 (p = 0.0452), anche se in entrambi i gruppi la concentrazione è diminuita dopo 7
giorni.
Si tratta di uno studio di piccole dimensioni e
breve durata; non è riportata l’analisi statistica
ed i risultati sono rappresentati solamente in
un grafico sotto forma di percentuali, senza
avere come riferimento una tabulazione.
Lo studio retrospettivo di Yri12 di confronto indiretto, non randomizzato, cross-sectional tra
gruppi di pazienti arruolati in momenti successivi, ha valutato il grado di castrazione farmacologica (dopo 1 o 2 cicli dall’inizio del trattamento) in 65 pazienti affetti da cancro della prostata, in trattamento con goserelin 10,8 mg o leuprorelina 11,25 mg - Enantone® (entrambi impianti trimestrali), in associazione con un antiandrogeno orale. Il livello definito efficace di
castrazione è ≤ 81 ng/dL (corrispondenti a 2,8
nmol/L) stabilito sulla base di uno studio di Debruynes20. L’endpoint primario valutato è la riduzione della concentrazione sierica di testosterone durante le ultime due settimane di trattamento rispetto ai valori basali.
Nel gruppo trattato con leuprorelina il valore
mediano della concentrazione di testosterone
sierico totale, dopo 3 mesi di trattamento ormonale, è stato di 17,6 ng/dL (range: 14,7-276,4)
corrispondente a 0,6 nmol/L (range: 0,5-9,4)
ed il 10% dei casi (4 pazienti) non ha raggiunto
il livello di castrazione farmacologica definito.
Nel gruppo trattato con goserelina era di 26,4
ng/dL (range: 14,7-64,7) corrispondente a 0,9
nmol/L (range: 0.5-2.2) e tutti i pazienti hanno
raggiunto il livello di castrazione farmacologica
definito.
La differenza nel raggiungimento dei livelli di
castrazione farmacologica tra i due gruppi non
è statisticamente significativa (p = 0,16).
Si tratta di uno studio di piccole dimensioni ed
in cui il confronto è solamente indiretto; inoltre
il livello di castrazione farmacologica, così come definito dallo studio, è troppo elevato rispetto allo standard di riferimento, pertanto
risulta difficile rilevare il numero di pazienti su
cui si osserva il fenomeno del breakthrough.
In conclusione si può affermare che entrambi i
prodotti commerciali (nella formulazione mensile e trimestrale) ottengono livelli di inibizione
del testosterone (concentrazione ematica
≤50 ng/dL) nella maggior parte dei pazienti. La
riduzione della concentrazione di testosterone
totale, al termine dell’effetto della somministrazione (1 e 3 mesi), non documenta differenze
statisticamente significative tra i due farmaci
nelle varie formulazioni. Sono altresì evidenti
ampi intervalli di variabilità delle concentrazioni
stesse. Lo studio di Heyns13 randomizzato, controllato, multicentrico (29 centri in Sudafrica),
a gruppi paralleli, che confronta l’efficacia di
triptorelina 3,75 mg e leuprorelina 7,5 mg in
una unica dose mensile (per 9 mesi), ha arruolato 284 pazienti affetti da cancro della prostata avanzato (stadi C o D) al fine di determinare
la superiorità o l’equivalenza di triptorelina rispetto a leuprorelina nella proporzione di pazienti che raggiungono concentrazioni di testosterone sierico ai livelli di castrazione a 29 giorni e nella proporzione dei pazienti che mantengono tale concentrazione entro i livelli di castrazione nel periodo compreso tra 2 e 9 mesi.
A 29 giorni tale percentuale è del 91.2% nel
gruppo trattato con triptorelina e del 99.3% nel
gruppo trattato con leuprorelina (differenza
statisticamente significativa); tale differenza
non si mantiene nel tempo in quanto nel periodo 2 – 9 mesi la concentrazione media di testosterone risulta essere al di sotto dei livelli di
castrazione nel 98.8% dei pazienti trattati con
triptorelina e nel 97.3% dei pazienti trattati con
leuprorelina (p = 0.092). L’incidenza di sopravvivenza a 9 mesi (endpoint secondario per il
quale lo studio non è stato dimensionato) è
risultata essere statisticamente superiore per il
gruppo trattato con triptorelina verso quello
trattato con leuprorelina (97% vs 90,5%; p =
0,033), ma per l’andamento epidemiologico di
tale patologia, il dato di sopravvivenza a 9 mesi
non è clinicamente attendibile perchè l’arco
temporale considerato è insufficiente; pertanto
la significatività statistica osservata non coincide automaticamente con la rilevanza clinica. Gli
eventi avversi seri sono stati globalmente più
frequenti nel gruppo trattato con leuprorelina
rispetto a triptorelina (30% verso 21%, rispettivamente) pur senza raggiungere la significatività statistica, mentre sono risultati statisticamente più numerosi (p = 0,045) gli eventi avversi respiratori nel gruppo leuprorelina
(23,6%) verso il gruppo triptorelina (14,3%).
Tra gli studi non controllati, lo studio di Chu15 è
uno studio prospettico, multicentrico, openlabel, nel quale 117 pazienti affetti da cancro
della prostata vengono trattati con leuprorelina
ad alto dosaggio (22,5 mg di Eligard®, impianto
depot trimestrale) per 6 mesi; di questi 111 (98%)
hanno completato i 6 mesi di trattamento. Ai giorni 28 e 35, rispettivamente il 99% e 100% dei
pazienti ha ottenuto livelli di testosterone sierico ≤50ng/dL per almeno due misurazioni consecutive (endpoint primario); a 6 mesi tutti i
pazienti presentavano concentrazioni di testosterone ≤50ng/dL, di cui il 94% ≤20ng/dL. Solo
1 paziente ha registrato al giorno 49 un fenomeno transitorio di breakthrough (innalzamento
nei livelli di testosterone) superiore a 50 ng/dL,
ma 14 giorni dopo la seconda somministrazione
i livelli sono tornati a valori inferiori a quelli
convenzionali.
Pag. 16
Lo studio di Perrez-Marreno16 prospettico, multicentrico, open-label, non controllato è diviso in
2 parti sequenziali: la prima parte ha incluso 36
pazienti (gruppo A), la seconda parte 84 pazienti (gruppo B). I pazienti, affetti da cancro
della prostata, sono stati trattati con impianto
depot mensile di leuprorelina 7,5 mg - Eligard®
per 6 mesi. Nel gruppo A sono stati valutati
principalmente la tollerabilità e le eventuali reazioni al sito di iniezione della formulazione impiegata; inoltre sui primi 20 pazienti arruolati è
stata studiata la farmacocinetica della formulazione. Dato che l’analisi dei risultati di questi
pazienti ha mostrato che la leuprorelina è stata
ben tollerata, è iniziato l’arruolamento dei pazienti del gruppo B; di questi 117 sui 120 hanno
completato lo studio.
L’endpoint primario, ovvero la concentrazione di
testosterone sierico ≤50ng/dL per almeno due
misurazioni consecutive, è stato raggiunto al
giorno 28 dal 94.1% dei pazienti, al giorno 42
dal 100% dei pazienti (di cui il 97.5% ≤20ng/
dL). A 6 mesi la concentrazione media di testosterone sierico è stata di 6.2 ng/dL (range, 3.027.0 ng/dL). Non è stato riportato alcun evento
di breakthrough/escape response.
La pubblicazione di Sharifi17 si riferisce a due
studi multicentrici, condotti in open-label, che
hanno incluso 94 pazienti affetti da cancro della
prostata (istologicamente confermato, con stadio D2) che sono stati valutati dal punto di vista
dell’efficacia e sicurezza dopo somministrazione
di leuprorelina impianto depot trimestrale (22,5
mg) in una formulazione non disponibile in
commercio in Italia.
Nei due studi di Chu15 e di Perrez-Marreno15 si
conferma l’ampia variabilità nelle concentrazioni
di testosterone sierico all’interno dello studio e
fra uno studio e l’altro, per le varie dosi somministrate.
La revisione sistematica Cochrane di Kumar7 ha
analizzato 21 RCT per un totale di 11.149 pazienti affetti da carcinoma della prostata
(clinicamente o istologicamente confermato)
localizzato o localmente avanzato. I criteri di
inclusione degli studi prevedevano trattamenti
ormonali neo-adiuvanti e adiuvanti in associazione a prostatectomia o radioterapia .
Gli RCT che prevedevano un trattamento con
LH-RH analogo (in monoterapia o in associazione ad un antiandrogeno) sono studi che oltre a
presentare
problemi
metodologici
(caratteristiche dei pazienti non ben definite,
studi in aperto, trattamento di pazienti con tumori con diversi livelli di aggressività istologica), hanno in molti casi outcome differenti
(outcome di miglioramento chirurgico, livello di
PSA, effetti avversi, qualità della vita); pertanto
non è semplice riuscire a confrontarne i risultati.
Dai principali dati presentati nella revisione sistematica, l’associazione della terapia ormonale
neo-adiuvante con radioterapia e la terapia adiuvante sia con prostatectomia che con radioterapia portano a benefici clinici in pazienti con
carcinoma della prostata (localizzato o localmente avanzato), in termini di sopravvivenza
libera da malattia, miglioramento nel margine
chirurgico positivo e di qualità della vita, pur
essendo associata a eventi avversi di natura
vasomotoria e aumento di osteoporosi.
Tuttavia, dai risultati conclusivi della revisione,
non è possibile fare alcuna affermazione relativamente
all’efficacia
della
terapia
neoadiuvante o adiuvante e all’impatto della terapia
ormonale sulla tossicità e sulla qualità della vita
del paziente. Gli autori concludono inoltre che
sono necessari ulteriori studi per verificare l’efficacia del trattamento con LH-RH analogo in monoterapia o in associazione.
La revisione sistematica di Seidenfeld 9 ha confrontato l’efficacia di trattamenti con goserelin,
leuprorelina e buserelina sulla sopravvivenza (a
due anni) di pazienti con carcinoma prostatico
avanzato verso l’orchiectomia chirurgica o la
castrazione farmacologica con DES, dimostrando una sostanziale equivalenza.
Dei 24 RCT inclusi nella Revisione, i 10 RCT in
cui vengono impiegati gli LH-RH analoghi
(leuprorelina, goserelina, buserelina) includono
1908 pazienti e non hanno dimostrato differenze statisticamente significative in termini di
incidenza di sopravvivenza tra i farmaci impiegati; la metanalisi inoltre riporta che nessun
trattamento è risultato superiore alla orchiectomia. I pazienti trattati con la terapia ormonale
rispetto a quelli sottoposti a orchietomia hanno
uguale probabilità di decesso per ogni tipo di
causa entro 2 anni dall’inizio del trattamento
(HR 1.1262 95%CI 0,915-1,386), e pertanto si
possono considerare equivalenti in termini di
efficacia.
L’equivalente efficacia della triptorelina, sulla
soppressione del testosterone, è sostenuta in
modo indiretto oltre che dallo studio verso orchiectomia di Botto 200714 , dallo studio di confronto con leuprorelina di Heyns 200313, entrambi successivi alla metanalisi.
Valutazione dei dati relativi ai parametri
farmacocinetici e all’effetto sulla soppressione del testosterone
Oltre agli studi clinici che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di questi farmaci, viene sottoposta alla discussione del gruppo anche la
tabella relativa ai parametri farmacocinetici
(pagina 12) e ai dati inerenti la capacità di soppressione del testosterone: si tratta di parametri surrogati, ma interessanti per contribuire a
capire il razionale che sottende alle differenze
dei dosaggi presenti in commercio. La discussione si incentra in particolare sul significato clinico dei livelli di testosterone ottenuti con l’impiego di questi farmaci e sulla correlazione fra il
valore soglia convenzionale di ≤50ng/dL ed i
risultati sugli esiti clinicamente rilevanti quali
mortalità, tempo alla progressione ecc. Un’attenta analisi dei dati disponibili dimostra un’ampia variabilità individuale della biodisponibilità
dei vari farmaci e delle concentrazioni di testoLH — RH analoghi: scheda di valutazione
Pag. 17
sterone. Sulla base di questa osservazione, il
gruppo di lavoro concorda sul fatto che, per avere conferma dell’efficacia della terapia, sarebbe auspicabile effettuare il dosaggio del testosterone sierico in modo che, in caso di fallimento terapeutico, si possa ricorrere all’impiego di
un altro principio attivo (con formulazione e/o
dosaggio diversi).
Viene inoltre sottolineato che non è stata dimostrata alcuna differenza, nell’evoluzione clinica
della malattia, nei soggetti che presentano livelli
di testosteronemia <20 ng/dL rispetto a quelli
che presentano valori <50 ng/dL.
Pag. 18
Conclusioni
Alla luce di quanto sopra riportato, il gruppo di lavoro ritiene che:
1. dalla ricerca della letteratura effettuata è stato evidenziato che per questi farmaci
sono disponibili studi di scarsa qualità metodologica (per disegno, dimensionamento e
presenza di elementi confondenti/bias) e che i confronti tra le differenti molecole sono in gran parte confronti indiretti;
2. dalle indicazioni terapeutiche degli LH-RH analoghi in commercio, dalle popolazioni
arruolate negli studi clinici e dai dati di efficacia nel trattamento del carcinoma della
prostata deriva che la terapia con LH-RH analoghi è indicata esclusivamente nei pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato e/o metastatico;21
3. le strategie terapeutiche che comprendono gli LH-RH analoghi (leuprorelina, goserelin, buserelina e triptorelina) presentano dati di mortalità globale a breve/medio termine (2 anni) sovrapponibili allo standard di riferimento che è l’orchiectomia chirurgica;
4. tutte le molecole considerate ottengono una soppressione del testosterone a livelli
soglia convenzionali di castrazione (< 50ng/ml) e si osserva un’ampia variabilità individuale di risposta al farmaco utilizzato, non riconducibile esclusivamente alla quantità
di principio attivo somministrato inizialmente, ma piuttosto ad una serie di diverse
condizioni cliniche individuali (ad es. il livello del testosterone pretrattamento);
5. le concentrazioni sieriche dei vari principi attivi/specialità medicinali ed i loro effetti
sulla soppressione del testosterone presentano differenze, legate al dosaggio del principio attivo e/o al sistema di rilascio, che si evidenziano nel picco di concentrazione
ematica e nella velocità di riduzione del testosterone sierico; queste variazioni tendono però ad annullarsi nell’uso cronico e il loro significato clinico rimane da chiarire;
6. L’ampia variabilità delle concentrazioni di testosterone sierico ottenute con la terapia
con LH-RH analoghi consiglierebbero la valutazione del dato caso per caso, in quanto
non sicuramente prevedibile sulla base delle dosi di principio attivo somministrate;
potranno quindi essere identificate situazioni cliniche particolari per le quali sarà necessaria la sostituzione di un farmaco con un altro della stessa classe farmacologica;
7. in particolari situazioni cliniche, nelle quali la soppressione rapida del testosterone
sierico possa essere ritenuta clinicamente vantaggiosa, potrà essere considerata la
scelta di un altro principio attivo;
8. dal confronto della documentazione scientifica disponibile sui principi attivi
considerati e dai pochi studi di confronto diretto non sono emersi dati di superiorità in termini di efficacia di una molecola rispetto ad un’altra, né differenze sul profilo di sicurezza.
Altri elementi da considerare ai fini della valutazione di sovrapponibilità dei principi attivi / specialità medicinali in oggetto da acquisire tramite gara per l’impiego prevalente
sono:
• modalità di conservazione del prodotto
• modalità di preparazione/allestimento
• conservazione dopo ricostituzione (stabilità chimico-fisica)
• modalità e dispositivi di somministrazione (via di inoculo e diametro dell’ago).
(segue)
Pag. 19
In particolare si osserva che:
a. le specialità medicinali Suprefact® e Zoladex®, per le caratteristiche della formula-
zione (impianto sottocutaneo) richiedono dispositivi di inoculo adeguati (aghi di maggiori dimensioni rispetto alle altre specialità) e necessitano di personale sanitario e/o
debitamente addestrato per eseguire l’impianto;
b. Gonapeptyl® ed Eligard® prevedono temperature di conservazione tra 2°C e 8° C,
mentre le altre specialità medicinali devono essere conservate sotto i 25°C;
c. le modalità di allestimento del prodotto presentano alcune differenze con diversi gra-
di di semplicità di esecuzione;
d. non vi sono differenze rilevanti fra le varie specialità rispetto alla stabilità chimico-
fisica dopo ricostituzione.
Sulla base delle considerazioni sopraesposte il gruppo propone di adottare i seguenti
criteri per l’impostazione del lotto di gara finalizzato all’acquisizione, per l’impiego prevalente, di uno dei farmaci della classe:
1)
poter disporre di entrambi i dosaggi sia per la somministrazione mensile che trimestrale;
2)
preferire i farmaci che assicurano la migliore compliance del paziente e le modalità di somministrazione e conservazione più semplici/agevoli;
3)
indirizzarsi verso i composti in grado di soddisfare la più ampia gamma di indicazioni/dosaggi;
4)
prevedere la possibilità di poter disporre anche di farmaci in alternativa per situazioni cliniche particolari, ad esempio in caso di non raggiungimento dei valori soglia convenzionali per la soppressione del testosterone;
5)
prevedere l’eventuale sostituzione graduale delle terapie in corso, nel rispetto della migliore compliance del paziente.
Le specialità medicinali valutate presentano aree di sovrapponibilità diversificate; tuttavia quelle che sono in grado di soddisfare più estesamente tutti i criteri sopraesposti
sono Leuprorelina e Triptorelina (3,75 mg e 11,25mg ).
Si provvederà, in tempi successivi ad un ulteriore approfondimento degli altri impieghi
previsti per questo gruppo di farmaci.
Pag. 20
Bibliografia
1. Schede tecniche FDA relative ai principi attivi
buserelina, leuprorelina, goserelin, triptorelina.
2. Riassunto delle caratteristiche delle specialità
medicinali disponibili in commercio a base dei
principi attivi buserelina, leuprorelina, goserelin,
triptorelina (2008).
3. Drug Facts and Comparison 2006; 1909 – 1915b.
4. Berges R. Eligard: pharmacokinetics, effect on
testosterone and PSA levels and tolerability. Eur
Urol Suppl. 2005;4:20-25.
5. Cox C. Treatment options gel with innovative drug
delivery system. Urol. 2003;61(Suppl 2A):25-31.
6. Perez-Marreno R et al. A subcutaneous delivery
system for the extended release of leuprolide
acetate for the treatment of prostate cancer. Expert Opinion Pharmac. 2004;5(2):447-457.
7. Kumar S et al. Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced
prostate cancer. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2008 Issue 2.(update 2006, Issue 4).
8. Schmitt B et al. Maximal androgen blockade for
advanced prostate cancer. The Cochrane Database
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Issue 2).
9. Seidenfeld J et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a
systematic review and meta-analysis. Ann Intern
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10.Fujii Y et al. Equivalent and sufficient effects of
leuprolide acetate and goserelin acetate to suppress serum testosterone levels in patients with
prostate cancer. BJU Int. 2008;101:1096-1100.
11.Tanaka N et al. Endocrine response to a single
injection of goserelin 3,6 mg or leuprolide 3,75
mg in men with prostate cancer. Archives of Andrology. 2007; 53:87-90.
12.Yri OE et al. Failure to achieve castration levels in
patients using leuprolide acetate in locally advanced prostate cancer. Eur Urology. 2006;
49:54-58.
13.Heyns CF et al. Comparative efficacy of triptorelin pamoate and leuprolide acetate in men with
advanced prostate cancer. BJU Int. 2003;92:226
– 231.
14.Botto H et al. Multicentre randomized trial comparing triptorelin medical castration versus surgical castration in the treatment of locally advanced
or metastatic prostate cancer. Prog Urol.
2007;17:235-39.
15. Chu FM et al. A clinical study of 22,5 mg. LA2550: a new subcutaneous depot delivery system for leuprolide acetate for the treatment of
prostate cancer. J Urology. 2002; 168:1199-1203.
16. Perez-Marreno R et al. A six-month, open-label
study assessing a new formulation of leuprolide
7,5 mg for suppression of testosterone in patients with prostate cancer. Clinical Therapeutics.
2002;vol.24 (11).
17. Sharifi R et al. Leuprolide acetate 22,5 mg 12week depot formulation in the treatment of patients with advanced prostate cancer. Clin Ther
1996; vol.18 (4).
18. Tombal B. The importance of testosterone control in
prostate cancer. Eur Urol Supp. 2007;(6):834 – 9.
19. Tombal B. Appropriate castration with luteinising
hormone releasing hormone (LHRH) agonists:
what is the optimal level of testosterone? Eur
Urol Supp. 2005;(4):14-19.
20. Debruynes et al. J Urol 1996;155(4):1352-4
21. Grace L. Lu-Yao; Peter C. Albertsen; Dirk F. Moore; et al. JAMA 2008; 300(2): 173-181
Pag. 21
Allegato 1 — Studi Clinici
LEUPRORELINA
LEUPRORELINA -
Enantone®
Eligard®
REVIEW
(Cochrane)
Kumar S 2006 (7)
TRIPTORELINA
GOSERELIN
Kumar S 2008 (7)
Kumar S 2008 (7)
REVIEW
Seidenfeld J 2000 (9)
Studio di
confronto
Fujii Y. 2008 (10)
Fujii Y. 2008 (10)
Studio di
confronto
Tanaka N. 2007 (11)
Tanaka N. 2007 (11)
Studio di
confronto
Yri O.E. 2006 (12)
Yri O.E. 2006 (12)
Studio di
confronto
Heyns C.F. 2003 (13)
Studi
longitudinali
Sharifi R. 1996 (17)
Studi
longitudinali
Chu F.M. 2002 (15)
Studi
longitudinali
Perez-Marreno R. 2002
(16)
BUSERELINA
Heyns C.F. 2003 (13)
Tra parentesi il numero della referenza bibliografica
Pag. 22
Allegato 2 — Tabelle delle evidenze
N.
7
REFERENZA
BIBLIOGRAFICA
Kumar S et al.
Neo-adjuvant
REV and adjuvant
hormone
therapy
for
localised and
locally
advanced prostate cancer.
The Cochrane
Database of
Systematic
Reviews:
2006, Issue 4
DESCRIZIONE
DELLA
REVISIONE
Review
Cochrane
21 studi
clinici
randomizzati e
quasirandomizzati
11.149 pz
affetti da
carcinoma
della prostata
(clinicamente
o istologicamente confermato) localizzato o localmente avanzato
OBIETTIVI DELLA
TRATTAMENTO
REVISIONE
FARMACOLOGICO
Valutare l’efficacia e
la sicurezza dei
trattamenti ormonali
neo-adiuvanti
e
adiuvanti nel trattamento del carcinoma della prostata
(localizzato o localmente avanzato)
1. prostatectomia radicale
2. radioterapia radicale
3. brachiterapia o crioterapia
4. trattamento neoadiuvante
5. trattamento adiuvante
Endpoint per
trattamento
neo-adiuvante:
-primario: sopravvivenza totale
-(principali) secondari: sopravvivenza
cancro correlata,
sopravvivenza libera
da malattia, ricorrenza di malattia
Endpoint per
trattamento
adiuvante:
-primario: sopravvivenza totale
-secondari: sopravvivenza libera da
malattia, ricorrenza
di malattia, tempo di
progressione
N° PAZIENTI
TRATTATI
O VALUTATI
RISULTATI
Criteri di
Nessuno studio rilevante relativo al trattamento brachiterainclusione:
pico e crioterapico.
Studi randomiz- TRATTAMENTO NEOADIUVANTE
Trattamento neo-adiuvante e prostatectomia:
zati con tratta-sopravvivenza totale: 3 studi (Klotz 2003, Schulman 2000, Aus
menti ormonali
2002) il trattamento neo-adiuv prima della prostatectomia non
neo-adiuvanti e
determina una sopravvivenza significativa in confronto alla sola
adiuvanti in
prostatectomia (OR 1,11, 95%CI 0,67-1,85, P=0,69)
associazione a
prostatectomia o -sopravvivenza cancro correlata: nessuno studio
-sopravvivenza libera da malattia: 4 studi (Klotz 2003, Schul4 e 5 possono compren- radioterapia nel
man 2000, Soloway 2002, Aus 2002) nessuno degli studi ha
dere l’associazione di un trattamento del
trattamento con
carcinoma della dimostrato una differenza statisticamente significativa nei due
bracci di trattamento (OR 1,24, 95%CI 0,97-1,57, P=0,13)
LHRH+antiandrogeni o prostata
-durata del trattamento neo-adiuvante: 3 studi (Selli 2002, Van
un singolo farmaco.
(localizzato o
der Kwast 1999, Gleave 2001) significativo miglioramento (con
TRATTAMENTO
localmente
una più lunga durata di trattamento) nel margine chirurgico
NEOADIUVANTE:
avanzato)
positivo (OR 0,56, 95%CI 0,39-0,80, P=0,002) e significativo
Trattamento neomiglioramento (riferito a 6 mesi di trattamento) nel contenimento
adiuvante e
intraghiandolare della malattia (OR 1,41, 95%CI 1,05-1,89, p =
prostatectomia:
0,02)
7 studi (1534 pazienti):
Trattamento neo-adiuvante e radioterapia:
confronto trattam neoa-sopravvivenza totale: 1 studio (Pilepich 2001) nessun miglioradiv 0 mesi Vs 3 mesi
mento significativo a 8 anni tra i due bracci di trattamento (53%
3 studi: confronto
Vs 44%, P=0,10). E’ risultata significativa (70% Vs 52%,
trattam neoadiuv 3
P=0,015) in un’analisi per sottogruppi di pz con Gleason score
mesi Vs 6 mesi e 3
tra 2 e 6.
mesi Vs 8 mesi
-sopravvivenza cancro correlata (a 5 anni): 2 studi (Denham
Trattamento neo2005, Pilepich 2001) nessuno degli studi ha dimostrato una
adiuvante e radioteradifferenza statisticamente significativa nei 2 bracci di trattamento
pia:
(OR 0,99, 95%CI 0,75-1,32, P=0,97)
radioterapia – compresa tra 65 e 70 Gy
-sopravvivenza libera da malattia: 3 studi (Denham 2005, Laver4 studi (1865 pazienti).
diere 2004, Pilepich 2001) valori statisticamente significativi
Tre di questi (Pilepich
(OR 1,93 a favore del braccio di trattamento neo-adiuvante—
2001, Denham 2005,
P<0,00001)
Laverdiere 2004) han-durata del trattamento neo-adiuvante: 2 studi (Crook 2004,
Denham 2005) 3 mesi di trattamento neo-adiuvante non ha
no valutato il trattamenridotto la probabilità di morte da carcinoma prostatico, mentre 6
to neo-adiuvante prima
mesi di terapia ha ridotto significativamente la probabilità di
della radioterapia.
morte (HR 0,56, 95%CI 0,32-0,98, P=0,04).
L’altro (Crook 2004) ha
confrontato due diffeTRATTAMENTO ADIUVANTE CANCRO DELLA PROSTATA
renti durate di trattaLOCALIZZATO
mento ormonale prima
Trattamento adiuvante e prostatectomia:
della radioterapia.
-sopravvivenza totale: 3 studi (Messing 1999, Wirth 2004, McLeod 2005 ) nessun dato statisticamente significativo.
TRATTAMENTO
-sopravvivenza cancro correlata: 1 studio (Messing 1999) ha
ADIUVANTE
riportato su un follow-up mediano di 7,3 anni, un miglioramento
Trattamento adiuvanstatisticamente significativo nel braccio di trattamento adiuvante
te e prostatectomia:
con radioterapia (P=0,001).
3 studi (4906 pazienti).
-sopravvivenza libera da malattia: 3 studi (Messing 1999, Wirth
Trattamento adiuvan2004a, McLeod 2005) valori statisticamente significativi a favore
te e radioterapia:
del braccio di trattamento con terapia ormonale (P<0,00001).
radioterapia – 70 Gy
4 studi (2844 pazienti).
Trattamento adiuvante e radioterapia:
-sopravvivenza totale: 4 studi (Bolla 2002, Pilepich 2005, Zagars
1988, Tyrell 2005) i dati raccolti, a 5 e 10 anni risultano statisticamente significativi per il braccio di trattamento ormonale (OR
1,29, 95% CI 1,07-1,56, P=0,007 5 anni e OR 1,44, 95% CI
1,13-1,84, P=0,003 10 anni).
-sopravvivenza cancro correlata: 3 studi (Pilepich 2005, Bolla
2002, McLeod 2005). Bolla 2002: dati statisticamente significativi
relativi al braccio di trattamento con terapia ormonale (94% Vs
79%, P=0,0001); Pilepich 2005 nessun beneficio significativo tra
i due gruppi; McLeod 2005 pochi casi di decessi nel braccio di
trattamento che riceve terapia con bicalutamide.
-sopravvivenza libera da malattia: 4 studi (Bolla 2002, Pilepich
2005, Zagars 1988, McLeod 2005) i dati a 5 anni provengono
dai 4 studi e riportano valori statisticamente significativi a favore
del trattamento adiuvante (OR 0,91, 95%CI 1,16-2,23,
P<0,0001). I dati a 10 anni , riportati solo per 2 studi (Zagars
1988 e Pilepich 2005) sono statisticamente significativi a favore
del trattamento (OR 1,96 95% CI 1,49-2,56, P<0,00001).
Pag. 23
N.
9
REFERENZA
BIBLIOGRAFICA
Seidenfeld J
et al. SingleREV therapy
androgen
suppression
in men with
advanced
prostate
cancer: a
systematic
review and
metaanalysis. Ann
InternMed
2000;132:56
6-77
DESCRIZIONE
DELLA
REVISIONE
Banche dati
impiegate:
Medline,
Cancerlit,
Embase,
Cochrane
Library
Database e
Currant Contents
per la ricerca
di studi sulla
neoplasia
prostatica
nell’uomo.
OBIETTIVI DELLA
TRATTAMENTO
REVISIONE
FARMACOLOGICO
Valutare efficacia e costoefficacia dei
trattamenti di
castrazione
farmacologia
nel carcinoma
avanzato della
prostata, ovvero:
- confrontare
la terapia a
base di LH-RH
analoghi con
la orchiectomia o la tera24 studi
pia con dietilclinici
bestrolo (DES)
randomizzati e
- confrontare
controllati
gli antiandro> 6.600 pz
affetti da
geni con ciacarcinoma
scuna di queavanzato
ste 3 alternatidella prostata, ve.
studi di fase
II in cui siano
riportati i pz
Endpoint:
che si sono
ritirati) e tutti - Sopravvivenza cancrogli studi che
specifica
riportano il
dato relativo - Sopravvivenza libera da
alla qualità
malattia
della vita
- Tempo di
fallimento della
terapia
E’ presente
la METANA- - Effetti avversi
- Qualità della
LISI
vita
Gruppo 1:
Dietilstilbestrolo
(DES) verso
orchiectomia
(3 RCT: 1302 pz)
Gruppo 2:
LH-RH analoghi
verso orchiectomia o DES
(10 RCT: 1908
pz)
Gruppo 3:
Antiandrogeni
verso orchiectomia, DES, o LHRH analoghi
(13 RCT: 3840
pz; di cui 8 studi
(2717 pz) hanno
impiegato antiandrogeni non
steroidei e
5 studi (1123 pz)
hanno impiegato
l’antiandrogeno
steroideo ciproterone).
N° PAZIENTI
TRATTATI
O VALUTATI
RISULTATI
Criteri di inclusione:
Per gli outcome di
efficacia:
Studi controllati, randomizzati che hanno
confrontato:
1. monoterapia con
LH-RH e monoterapia
con orchiectomia o
DES
oppure
2.monoterapia con
antiandrogeno e monoterapia con orchiectomia, DES o LH-RH
analogo oppure
3. studi di confronto
diretti di orchiectomia
con DES.
Sopravvivenza totale 21 studi - (calcolata dopo
2, 5 e 10 anni dall’inizio del trattamento).
Nessuna differenza statisticamente significativa. Solo in tre studi (Chang 1996, Iversen 1994,
Iversen 1996) sono stati riscontrati valori significativi di sopravvivenza più elevati nel braccio di
controllo (orchiectomia, DES o LHRH vs antiandrogeni).
Sopravvivenza libera da malattia 15 studi
Nella maggior parte degli studi dal 30%-55%
dei pazienti rimane libero da malattia a 2 anni
dopo l’inizio dello studio.
Non è stata trovata nessuna differenza statisticamente significativa nel gruppo 1, a parte uno
studio (Huben 1988) in cui i risultati erano significativi (P<0,05) nel braccio di controllo.
Tempo di fallimento della terapia 11 studi
Il valore medio del fallimento della terapia va da
Per gli eventi avversi: 6 mesi (Kaisary 1991) a 26 mesi (Iversen 199studi di fase II che
4). I pazienti in cui, a due anni dall’inizio del
hanno riportato patrattamento, non si registra fallimento della
zienti usciti dallo stu- terapia sono tra il 24-55% (Kaisary 1995,
dio per eventi avversi Chang 1996)
(il più realistico indicaLa metanalisi effettuata, su dati relativi a ortore della sicurezza
chiectomia in confronto al trattamento con DES,
Sono stati inoltre
LH-RH analoghi e androgeni steroidei/non
inclusi tutti gli studi
steroidei, riporta un HR=1.0; pertanto, i pazienti
che hanno riportato
trattati con la terapia ormonale rispetto a quelli
dati relativi alla qualità sottoposti a orchiectomia, hanno uguale probadella vita
bilità di decesso per ogni tipo di causa entro 2
La popolazione aranni dall’inizio del trattamento.
Inoltre risulta che DES e gli LH-RH analoghi
ruolata negli studi
doveva essere costi- siano equivalenti all’orchiectomia e che gli
tuita da uomini, affetti androgeni steroidei/non steroidei sembrano
da cancro alla prosta- avere una percentuale di sopravvivenza più
bassa.
ta avanzato, inclu______________________________________
dendo metastasi
localizzate o dissemi- ____________
Conclusioni:
nate.
Non è stata trovata nessuna differenza statistiCriteri di esclusione: camente significativa per la sopravvivenza per i
Tutti gli studi che
pazienti trattati con LH-RH analoghi verso i
presentavano bracci pazienti trattati con orchiectomia o DES.
di confronto con do- Dalla metanalisi risulta che la sopravvivenza a
saggi differenti dello due anni con LHRH è equivalente all’orchiectostesso principio attivo. mia (HR 1.1262, 95%CI 0,915-1,386).
Nessuno studio ha confrontato direttamente i tre
LH-RH analoghi (leuprorelina, goserelina, buserelina).
Quando gli LH-RH analoghi sono confrontati con
orchiectomia, in termini di sopravvivenza:
- leuprorelina HR 1,0994 (95%CI 0,207-5,835)
- goserelina HR 1,1172, (95%CI 0,898-1,390)
- buserelina HR 1,1315, (95%CI 0,533-2,404)
Pag. 24
REFERENZA DESCRIZIO- OBIETTIVI DELLO TRATTAMENTO
N. BIBLIOGRA- NE DELLO STUDIO O REVIFARMACOLOGICO
FICA
10 Fujii Y et
al. Equivalent and
sufficient
effects of
leuprolide
acetate
and
goserelin
acetate to
suppress
serum
testosterone levels
in patients
with prostate cancer. BJU
Int
2008;101:1
096-1100
STUDIO
SIONE
Retrospettivo, non
randomizzato
Confrontare gli
effetti di leprorelina e goserelina nel
ridurre i livelli
di concentrazione sierica di
testosterone in
pazienti giapponesi affetti
da cancro alla
prostata.
11 Tanaka N Randoet al. Endo- mizzato
crine recontrollato
sponse to
a single
injection of Settembre
goserelin 2003 –
3,6 mg or Agosto
leuprolide 2004
3,75 mg in
men with
prostate
cancer.
Archives of
Andrology,
53-8790,2007
N° PAZIENTI
TRATTATI
O VALUTATI
Goserelin 3,6 mg 232 pz (giapponesi)
(impianto mensi- - affetti da cancro della
prostata
le): 50 pz
- trattati con LHRH
agonisti dal 1997 al
Goserelin 10,8
2006.
mg (impianto
trimestr): 74 pz
Livello definito di castrazione ≤ 50 ng/dL
Leuprorelina
Al baseline:
3,75 mg
(impianto mensi- - Età media: 70 anni
- conc. sierica media di
le): 40 pz
Valutazione
testosterone: 454 ng/
del grado di
mL
Leuprorelina
- range al baseline
castrazione
11,25 mg
della conc. sierica di
farmacologica (impianto tritestosterone totale:
mestr): 68 pz
207-761 ng/dL
Endpoint:
- pz con patologia
mestatica: 70 pz
ConcentrazioLa valutazione della
ne
sierica
concentrazione sierica
totale di testodi testosterone è stata
sterone
effettuata una media di
5.4 volte (range 3,1 35) durante il trattamento.
confrontare la
concentrazione sierica
totale e quella
libera di testosterone e
l’antigene
prostatico
specifico
(PSA) in pazienti affetti da
cancro alla
prostata che
vengono trattati con una
singola iniezione di goserelin 3,6 mg o
leuprorelina
3,75 mg.
A: Goserelin 3,6
mg (11 pz)
vs
B: Leuprorelina
3,75 mg (11 pz)
Singola iniezione
Durata del trattamento: 4 sett
Misurazioni della
concentrazione
sierica totale e
libera di testosterone, oltre al
PSA sono state
effettuate
al
baseline ed ai gg
3, 7, 14, 21 e 28.
22 pz
- affetti da cancro della
prostata
- età ≥ 20 anni
- nessun precedente
trattamento per la
patologia
-Perf Status: 0-3
Sono stati esclusi pz
con con. sierica di
testosterone ≤ 50ng/
dL, con aspettativa di
vita ≤ 1 anno, ipersensibilità accertata a LHRH analoghi, complicanze epatiche gravi,
renali o ossee, neoplasia primaria attiva
multipla.
RISULTATI
Concentrazione totale di testosterone
sierico (p = 0,659):
Goserelin 3,6 mg (imp mensile) 50 pz con
concentraz media di 19 ng/dL
Goserelin 10,8 mg (imp trimestr) 74 pz con
concentraz media di 20 ng/dL
Leuprorelina 3,75 mg (imp mensile) 40 pz
con concentraz media di 22 ng/dL
Leuprorelina 11,25 mg (imp trimestr) 68 pz
con concentraz media di 20 ng/dL
4 pazienti (2 con leuprorelina mensile, 1 con
leuprorelina trimestr e 1 con goserelina trimestr) hanno registrato un livello di testosterone tra 50-65 ng/dL
La variazione della concentrazione sierica
totale di testosterone è superiore in modo
statisticamente significativo nel gruppo trattato con leuprorelina rispetto al gruppo trattato
con goserelia (al giorno 21, P=0,0235). Dopo
28 giorni, la concentrazione totale di testosterone ha raggiunto livelli <50 ng/dL in tutti i
pazienti, tranne per uno nel gruppo della
leuprorelina. In entrambi i gruppi si è registrato un transitorio aumento dei livelli di
testosterone dopo i primi 7 giorni di trattamento.
Il valore medio (%) della variazione della
concentrazione di testosterone libero è superiore in modo statisticamente significativo nel
gruppo trattato con leuprorelina ai giorni 3 (p
= 0.0278) e 7 (p = 0.0452), anche se in entrambi i gruppi la concentrazione è diminuita
dopo 7 giorni.
COMMENTO: campione di piccole dimensioni e breve durata dello studio (1 solo trattamento mensile). I risultati sono riportati in un grafico
sottoforma di percentuali, senza avere come riferimento una tabulazione
Pag. 25
REFERENZA
N. BIBLIOGRAFICA
12 Yri O.E. et
al. Failure
to achieve
castration
levels in
patients
using
leuprolide
acetate in
locally
advanced
prostate
cancer.
Eur Urology
2006;49:54
-58
13 C.F. Heyns
et al.
Comparative efficacy
of triptorelin
pamoate
and
leuprolide
acetate in
men with
advanced
prostate
cancer
BJU Int
2003;
92:226 –
231
DESCRIZIONE
OBIETTIVI DELLO
TRATTAMENTO
DELLO STUDIO
STUDIO
FARMACOLOGICO
Sperimentale, retrospettivo, non randomizzato, crosssectional
Fase III, randomizzato
controllato, a gruppi
paralleli, multicentrico
(Sud Africa). Pazienti
in cieco durante il
trattamento, medici in
cieco solo all’arruolamento
Disegnato per dimostrare la superiorità o
l’equivalenza di triptorelina rispetto a leuprorelina nella proporzione di pz che raggiungono concentrazioni di
testosterone sierico ai
livelli di castrazione a
29 giorni e nella proporzione dei pz che
mantengono tale concentrazione entro i
livelli di castrazione nel
periodo compreso tra 2
e 9 mesi.
Valutazione del
grado di castrazione farmacologia (dopo 3 e 6
mesi dall’inizio del
trattamento)
1 iniezione di
Leuprorelina
11,25 mg
(impianto trimestr) + antiandrogeno 750 mg/
die per os
(definito ”Leu
Endpoint:
Group”).
concentrazione di Dopo la chiusura
testosterone
del trial nel 1998,
sierico
pazienti sono
stati trattati con
2 iniezioni di
Goserelin 10,8
mg (1 iniez.
ogni 3 mesi) +
Casodex 50mg/
die per os per le
prime 4 settimane
((definito
”Gos Group”)
prima di iniziare
la radioterapia
ad alte dosi.
Confrontare la
efficacia di triptorelina pamoato vs
leuprorelina acetato come trattamento di prima
linea.
EndPoint Primario:
valore (%) della
riduzione e il
mantenimento a
29 giorni e tra 2 e
9 mesi di trattamento, della
concentrazione di
testosterone
sierico.
EndPoint Secondari: livelli ematici
di LH e PSA,
dolore osseo,
qualità di vita,
farmacodinamica
del testosterone,
sopravvivenza e
tollerabilità.
N° PAZIENTI
TRATTATI
O VALUTATI
RISULTATI
65 pz
prostata avanzato non
metastatico
- monitoraggio dei livelli
di testosterone prima
dell’inizio del trattamento
e dopo 2 settimane
dall’ultima somministrazione
Una parte dei pz elegibili
rappresenta i pz inclusi
in uno studio di fase III
per valutare il ruolo della
radioterapia nel cancro
della prostata locoregionale.
40 pz nel gruppo Leu
(età media 66 anni)
25 pz nel gruppo Gos
(età media 65 anni)
Conc. totale di testosterone sierico:
gruppo Leu:
mediana della concentrazione: 16,5
nmol/L prima del tratt ormonale
nmol/L (range: 0.5-9.4) dopo 3 mesi di
trattamento
A 3 mesi, 4 (10%) pazienti non hanno
raggiunto il livello di castrazione farmacologica
gruppo Gos:
nmol/L prima del tratt ormonale
nmol/L (range: 0,5-2,2) al termine del
secondo trimestre di trattamento.
Tutti i pazienti hanno raggiunto il livello
di castrazione farmacologia.
La differenza nel raggiungimento dei
livelli di castrazione farmacologica non
è stata statisticamente significativa tra
i due gruppi (p =0,16)
Livello definito di castrazione: ≤ 2,8 nmol/l (81
ng/dL)
A: Triptorelina
3,75 mg im
vs
B: Leuprorelina
7,5 mg im
284 uomini
prostata avanzato (stadi
C o D)
-età ≥ 45 anni (media
71)
Singola iniezio- -nessun trattamento
ne mensile
ormonale precedente
per la patologia
Durata del trat- -testosteronemia > 5
tamento: 9 mesi nmol/L (pari a >1440
ng/L)
-Performance status
(Karnofsky) > 40
- aspettativa di vita >12
mesi
140 paz. in trattamento
con Triptorelina
vs
144 paz in trattamento
con Leuprorelina
Livello definito di castrazione: ≤ 50 ng/dL
Misurazioni della concentrazione sierica totale
di testosterone sono
state effettuate al baseline ed ogni 28 giorni.
Conc. totale di testosterone sierico:
é scesa al di sotto dei valori di castrazione stabiliti nel 91% dei trattati con
triptorelina vs 99% con leuprorelina
dopo 29 gg, mentre alla fine del secondo mese il blocco ormonale si è
ottenuto nel 98% con triptorelina vs
97% con leuprorelina.
A 9 mesi il blocco ormonale persisteva
nel 96% dei trattati con triptorelina
contro il 91% dei trattati con leuprorelina
Esiti secondari:
nessuna differenza significativa tra i
due trattamenti relativamente a: controllo del dolore osseo, impiego di
analgesici, riduzione dei valori di PSA,
valori di QoL.
Analisi di sopravvivenza:
Risultati statisticamente superiori per
la triptorelina vs leuprorelina (97% vs
90,5% P = 0,033).
Gli eventi avversi seri sono stati più
frequenti nel gruppo trattato con leuprorelina (30%) vs il gruppo trattato
con triptorelina (21%) senza menzione
di significatività statistica. Sono risultati
statisticamente più numerosi (P=
0,045) gli eventi avversi respiratori nel
gruppo leuprorelina (23,6%) vs il gruppo triptorelina (14,3%).
COMMENTO: per l’andamento epidemiologico di tale patologia, il dato di sopravvivenza a 9 mesi non è clinicamente attendibile perchè l’arco temporale
considerato è insufficiente; pertanto la significatività statistica osservata non coincide automaticamente con la significatività clinica.
Pag. 26
REFEREN- DESCRIZION. ZA BIBLIO- NE DELLO
GRAFICA
14 Botto H et
al. Multicentre
randomized trial
comparing
triptorelin
medical
castration
versus
surgical
castration
in
the
treatment
of locally
advanced
or metastatic prostate cancer. Prog
Urol
2007;17:2
35-39
STUDIO
Randomizzato, prospettico, in
aperto,
multicentrico
(Francia)
OBIETTIVI
TRATTAMENTO
DELLO STUDIO
FARMACOLOGICO
Confrontare la
efficacia di triptorelina pamoato verso
castrazione chirurgica nel trattamento del cancro alla
prostata localmente avanzato o
metastatico.
A: Triptorelina 0,1
mg durante i primi
7 giorni + 1 iniezione da 3,75 mg
ogni 28 giorni (40
pz)
Vs
TRATTATI
O VALUTATI
RISULTATI
80 uomini
- affetti da cancro della prostata localmente avanzato o metastatico (T3 o T4)
- nessun trattamento ormonale
precedente per la patologia
Valutazione degli effetti clinici:
A 6 mesi la scintigrafia ossea ha mostrato un
miglioramento in 19 casi nel gruppo triptorelina e
in 13 casi nel gruppo sottoposto ad intervento
chirurgico, senza differenze statisticamente
significative. Anche per quello che riguarda i
problemi relativi alla minzione ed il Performance
Status a 12 mesi è stato osservato un miglioramento in tutti i pazienti senza differenze significative tra i due gruppi. Anche il dolore è diminuito
per tutti i pazienti di entrambi i gruppi, ma il miglioramento ad un anno è stato più significativo
nel gruppo trattato con triptorelina 8p < 0.05). Le
iniezioni di triptorelina sono state ben tollerate.
Valutazione dei parametri biologici:
La conc. totale di testosterone sierico al di sotto
dei valori di castrazione stabiliti è stata ottenuta
in entrambi i gruppi: a 1 mese in 38 pz sottoposti
ad intervento chirurgico ed in 35 pz trattati con
triptorelina, senza differenze statisticamente
significative; poi durante tutta la durata dello
studio la concentrazione totale di testosterone
sierico si è mantenuta ≤50 ng/dL.
Analisi di sopravvivenza:
La durata media della sopravvivenza è stata di
38,8 ± 26 mesi nel gruppo trattato con triptorelina e di 36,3 anni ± 25 mesi nel gruppo sottoposto ad intervento chirurgico. La mediana della
sopravvivenza è stata di 37,5 ± 9 mesi nel gruppo trattato con triptorelina e di 33 anni ± 3 mesi
nel gruppo sottoposto ad intervento chirurgico,
senza differenza statisticamente significativa tra i
2 gruppi.
Dei117 pz inclusi, 113 pz hanno assunto le 2
dosi di farmaco e
111 pz (98%) hanno completato i 6 mesi di durata dello studio.
6 pz sono usciti dallo studio per ragioni non
correlate allo studio.
Concentrazione totale di testosterone sierico:
Al giorno 14, 23/116 pz (20%) ha ottenuto conc.
di testosterone sierico ≤50ng/dL
Al giorno 28 e 35, rispettivamente il 99%
(115/116 pz) e 100% dei pazienti ha ottenuto
livelli di testosterone sierico ≤50ng/dL.
Al completamento dello studio (6 mesi) tutti i 111
pazienti presentavano valori ≤50ng/dL, di cui il
94% (104/111 pz) aveva livelli di testosterone
≤20ng/dL.
Un pz ha avuto un innalzamento transitorio >
50ng/dL al giorno 49, per poi ritornare al di sotto
dei livelli di castrazione 14 giorni dopo la seconda iniezione (al giorno 98). Questo pz aveva una
BMI molto elevata (39.9) rispetto alla BMI media
dei pz inclusi (28). Un’analisi post hoc ha dimostrato che i pz con BMI > 35 avevano concentrazioni di testosterone sierico superiori rispetto a
quelli con BMI ≤ 35, durante le ultime 2 settimane dei 6 mesi di studio.
Parametri farmacocinetici: valutati in un sottogruppo di 22 pz.
iniziale rilascio di leuprorelina tra le 4 e le 8 ore
dopo ogni iniezione; il rilascio è stato seguito da
un rapido declino dei livelli del sangue epoi da un
costante rilascio durante i 3 mesi.
Inclusione dei pazienti tra il
1983 ed il 1984.
Livello definito di castrazione:
<50 ng/dL
Durata del tratta- Età media dei pz: 69,9 anni
(gruppo A) e 72,5 anni (nel
mento: 1 anno
gruppo B).
Criteri per valutare la progressione o il miglioramento della
patologia: problemi nella minzione (scala da 0 a 4), dolore
(scala da 0 a 4), valutazione
dello stato di salute generale
del paziente son il Performance Status ECOG (da o a 4),
ecografia prostatica per via
transrettale,
concentrazione
plasmatica di testosterone e
della PAP, scintigrafia ossea
ed ecografia epatica.
I pazienti sono stati valutati
ogni 3 mesi durante i primi 2
anni, poi ogni 6 mesi
ARTICOLO IN
FRANCES
E
15 Chu F.M.
et al. A
clinical
study of
22,5 mg.
LA-2550:
a new
subcutaneous
depot
delivery
system for
leuprolide
acetate for
the treatment of
prostate
cancer.
The Journal of
Urology
2002;168:
1199-1203
B: intervento di
castrazione chirurgica (40 pz)
N° PAZIENTI
Prospettico, multicentrico
(26 centri),
open-label,
non controllato
Luglio
2000 –
Aprile
2001
Valutazione della
sicurezza, efficacia
e farmacocinetica
di leuprorelina 22,5
mg s.c.(impianto
trimestrale)
Endpoint di efficacia:
concentrazione
totale di testosterone sierico ≤
50ng/dL
(dopo almeno
due misurazioni
consecutive).
La valutazione
della sicurezza è
avvenuta ad ogni
visita e ogni volta
che il pz era sottoposto ad esami del
sangue per valutare l’endpoint primario.
Farmacocinetica:
è stata valutata in
un sottogruppo di
pz ( i primi 25 pz
inclusi) mediante
esami del sangue.
Leuprorelina 22,
5 mg ( impianto
trimestrale): 2
iniezioni (giorno 0
e giorno 84)
Durata del trattamento: 6 mesi
117 pz
- affetti da adenocarcinoma alla
prostata
- non ricoverati e candidati a
terapia ablativa, non refrattari
alla terapia ormonale
- aspettativa di vita di almeno 1
anno
-PS WHO 0 - 2
Livello definito di castrazione:
≤ 50ng/dL
Definizione di breaktthrough o
escape response: > 50ng/dL
Età media: 73.1 anni
Esami del sangue allo
screening, al baseline, ai giorni
1, 3, 7, 14, 28, 42, 56, 63, 70,
77, 84, 85, 105, 112, 133, 140,
161 e 168 per verificare le
concentrazioni di testosterone,
dell’ormone luteinico (LH) e
del PSA.
Pag. 27
REFERENZA
N. BIBLIOGRAFICA
16 PerezMarreno et
al. A sixmonth,
open-label
study assessing a
new formulation of
leuprolide
7,5 mg for
suppression of
testosterone in
patients
with prostate cancer. Clinical
Therapeutics vol.24,
n.11, 2002
DESCRIZIONE
OBIETTIVI
TRATTAMENTO
DELLO STUDIO
DELLO STUDIO
FARMACOLOGICO
Valutazione della
sicurezza, efficacia e farmacocinetica di leuprorelina
7,5 mg (impianto
mensile)
Leuprorelina 7, 5
mg - impianto
mensile: 6 iniezioni ogni 28
giorni.
Prospettico, multicentrico 26 centri),
open-label, non
controllato
Durata del trattaEndpoint di effica- mento: 6 mesi
cia
concentrazione
totale di testosterone sierico ≤
50ng/dL
(dopo almeno due
misurazioni consecutive).
La valutazione
della sicurezza è
avvenuta ad ogni
visita e ogni volta
che il pz era sottoposto ad esami
del sangue per
valutare l’endpoint
primario.
Farmacocinetica:
è stata valutata in
un sottogruppo di
pz ( i primi 20 pz
arruolati nel gruppo A) mediante
esami del sangue
N° PAZIENTI
TRATTATI
O VALUTATI
RISULTATI
120 pz
- affetti da adenocarcinoma alla prostata
- non ricoverati e di età tra
50-85 anni
- aspettativa di vita di
almeno 1 anno
117 pz hanno completato i 6 mesi di
durata dello studio; 3 pz sono usciti
dallo studio per ragioni non correlate allo
studio.
sierico:
La conc. media di testosterone sierico è
aumentata rapidamente dopo la prima
inizione, per poi diminuire al di sotto dei
valori di baseline intorno al giorno 10. Al
giorno 28 il 94.1% (112/119 pz) ha ottenuto livelli di testosterone ≤ 50ng/dL; al
giorno 42 tutti i pz avevano livelli di testos ≤ 50ng/dL, di cui il 97.5% (115/118
pz) aveva concentrazione di testosterone
sierico ≤20ng/dL.
Tutti i pz che hanno completato lo studio
mantengono i livelli di testosterone sierico con un valore medio di 6,12 ng/dL
dopo 6 mesi di terapia. Non è stato riportato nessun evento di breakthrough/
escape response.
Parametri farmacocinetici: valutati in
un sottogruppo di 20 pz.
La conc. massima media di leuprorelina
è stata di 26.3 ng/mL raggiunta in una
media di 4.66 ore. L’AUC media è stata
di 966 mg* h/mL.
Sicurezza: non sono stati osservati
eventi avversi gravi correlati al trattamento. Gli EA correlati alla terapia sono
stati riportati nel 74.2% (89/120 pz) dei
pz: si è trattato nel 56.7% dei casi di
vampate di calore; sono stati segnalati
EA al sito di iniezione: lievi nel 50% e
moderati nel 11.7% dei casi.
Definizione di breakthrough o escape response: > 50ng/dL dopo
aver ottenuto livelli di
castrazione.
Età media : 72.8 anni
Lo studio è suddiviso in 2
parti seguenziali:
- la prima parte ha incluso 36 pz (gruppo A),
- la seconda parte 84 z
(gruppo B).
Nel gruppo A sono stati
valutati principalmente la
tollerabilità e le eventuali
reazioni al sito di iniezione; inoltre sui primi 20 pz
arruolati è stato studiato il
profilo farmacocinetico.
Dato che l’analisi dei
risultati di questi pz ha
mostrato che la leuprorelina è stata ben tollerata, è
iniziato l’arruolamento dei
pazienti del gruppo B.
COMMENTO: Sono necessari ulteriori studi che possano confermare se il mantenimento di livelli di testosterone ≤20 ng/dL e l’assenza di eventi breakthrough determinino un effettivo miglioramento negli outcomes del paziente.
17 Sharifi R et 2 studi multicentrici,
al. Leuopen-label
prolide
acetate
22,5 mg
12-week
depot
formulation
in the treatment of
patients
with advanced
prostate
cancer.
Clinical
Therapeutics vol.18,
n.4, 1996
Valutazione della
efficacia e sicurezza di leuprorelina
22,5 mg (impianto
trimestr)
Leuprorelina 22,
5 mg - impianto
trimestrale
La formulazione
impiegata non è
Endpoint di effica- disponibile in
cia
commercio in
livello di testoste- Italia.
rone sierico
Durata del trattamento: 6 mesi
94 pz
-affetti da cancro della
prostata (istologicamente
confermato con stadio D2)
-livelli di testosterone
≥150 ng/dL
-PS ≤2
Livello definito di castrazione (entro 8 settimane):
≤ 50ng/dL
Definizione di breaktthrough o escape response: > 50ng/dL
92 pz hanno completato i 6 mesi di durata dello studio
sierico:
studio1 (61 pz): valori di testosterone tra
24-36 ng/dL tra le settimane 4 e 13, con
un ulteriore decremento in un range tra
18-23 ng/dL tra le settimane14-24
studio2 (33 pz): valori di testosterone tra
8-11 ng/dL tra le settimane 4 e 24
87 pazienti (95%) raggiungono i livelli di
Sono stati condotti due
castrazione farmacologica entro 30
studi pressochè identici, si giorni dalla somministrazione
differenziano solamente
per il tipo di analisi che
vengono condotte sui
campioni di sangue:
studio1: tutti gli esami
clinici (ematologici, inclusi
fosfatasi alcalina, fosfatasi
acida prostatica-PAP,
PSA)
studio2: solo fosfatasi
alcalina, PAP, PSA
Pag. 28

scheda LH RH analoghi 2008

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