Problemi metodologici nello studio post marketing di

1° Congresso Nazionale Sifact
INNOVAZIONE ED ESITI:
GESTIRE LA SOSTENIBILITÀ TRA ASSISTENZA
E RICERCA
Milano, 13 settembre 2013
Problemi metodologici nello
studio post marketing di
biologici e biosimilari
Giuseppe Traversa
Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Prevenzione della Salute
Istituto Superiore di Sanità, Roma
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
Disclaimer
 Le opinioni riportate sono personali e non impegnano le
istituzioni nelle quali lavoro (o sono coinvolto)
 Conflitti di interesse
– Finanziari: no
– Professionali/altri: nessuno (percepito)
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
Gli argomenti
 Quale livello di differenza siamo disposti ad accettare
per un biosimilare
 E con quale livello di incertezza?
– Aspetti inerenti agli studi di efficacia
– Aspetti inerenti alla sicurezza
 Qualche riflessione conclusiva
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
Il problema
 Piccole modifiche strutturali possono avere un impatto
su efficacia e sicurezza
 In comune con i farmaci generici: essere off-patent
– Non basta la bioequivalenza
– Necessario stabilire l’equivalenza del profilo B/R con
prodotto di riferimento
 Somiglianze con i farmaci me-too con stesso
meccanismo d’azione
– Ad es., beta-bloccanti, ace-inibitori
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
Valutare l’equivalenza di efficacia
 Il disegno dello studio clinico
 Gli esiti
– Clinici
– Surrogati
 I limiti di accettabilità
– Stima dell’effetto
– Intervalli di confidenza al 95%
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
Il disegno dei trial: superiorità,
equivalenza, non inferiorità
 Scopo di un trial di superiorità è quello di dimostrare che
un trattamento è superiore a uno già disponibile
 Scopo di un trial di equivalenza è di escludere differenze
clinicamente rilevanti in una qualsiasi direzione fra due
trattamenti
 Scopo di un trial di non inferiorità è di escludere che un
trattamento sia inferiore a uno già approvato
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
RCT di equivalenza
EMEA (CHMP/EWP/482/99): “Points to consider on switching between superiority and non inferiority”
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
Esiti in studio: dipendono dal
farmaco
 G-CSF
– ANC (Absolute neutrophil count)
 GH
– Velocità di crescita
 Epoietine
– Proporzione di pazienti a target di emoglobina;
modifica livello emoglobina
 Anticorpi monoclonali per terapia tumori
– Principalmente attività (ORR, PFS)
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
Il biosimilare dell’epoietina: quale
differenza esiti è accettabile?
 Equivalence margins for … endpoints should be prespecified and appropriately justified and should serve as
the basis for powering the studies
 If change from baseline in haemoglobin is used as the
primary endpoint, an equivalence margin of ± 0.5 g/dL is
recommended
 Transfusion requirements should be included as an
important secondary endpoint
Fonte: Guideline on non-clinical and clinical development of similar
biological medicinal products containing recombinant erythropoietins
(Revision) (EMEA/CHMP/BMWP/301636/2008 Corr.*)
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
Il biosimilare del trastuzumab:
quale differenza esiti è accettabile
 ClinicalTrials.gov: NCT01084876
 Metastatic Breast Cancer (first line treatment of
metastatic disease)
 CTP-6 + paclitaxel vs Trastuzumab + paclitaxel
 Phase III
 Primary end-point: objective response rate (complete
+ partial responses according to RECIST 1.1)
 95% CI: -/+ 15%
 Sample size: 475 patients
 ASCO 2013. Response rate: differenza nei limiti ma al
limite
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
Valutare l’equivalenza di sicurezza
 Stessi problemi dei trial di efficacia. Scarsa potenza per
evidenziare:
– Differenze di incidenza di ADR
– Eventi insorti a distanza di tempo
– Eventi in popolazioni selezionate
 La cosiddetta ‘regola del 3’
Giuseppe Traversa
Vera incidenza di ADR
N soggetti necessari per
una probabilità del 95% di
evidenziare una ADR
1/100
300
1/1000
3.000
1/5000
15.000
1/10.000
30.000
13 settembre 2013
Temi nella valutazione di sicurezza
 Stessi problemi confronto fra vecchi e nuovi farmaci
negli studi osservazionali
 No ai confronti fra utilizzatori prevalenti (del reference) e
incidenti (del biosimilare)
– Deplezione dei suscettibili
 Importanza di conoscere e controllare i fattori di
confondimento:
– possono cambiare in rapporto agli esiti
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
Valutazione di sicurezza e
confondimento
 La prescrizione può essere orientata da determinanti
dell’esito?
– Se sì, si può restringere la popolazione in studio?
 L’annullamento del confondimento da indicazione in
seguito alle gare (o decisione della struttura)
– Attenzione al confronto fra pazienti di aree/centri
diversi (gravità al baseline, accertamento esiti ecc.)
– Differenza fra esiti acuti e cronici
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
Valutazione di sicurezza: cosa può
servire
 Studi osservazionali su coorti di utilizzatori (incidenti) di
biosimilari e reference
– Record linkage con esiti (ad es., SDO)
– Studi di coorte/registri con follow up dei pazienti
– Studi caso-controllo nested
– Studi basati solo su casi
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
Attenzione ai persi al follow up
 Negli studi di equivalenza, le perdite non differenziali
possono far apparire irrilevanti (o non significative)
differenze di incidenza importanti
 Nei registri, al crescere dei persi al follow up aumenta il
rischio di conclusioni falsamente rassicuranti
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
… ma ne vale la pena?
Il caso dei beta-bloccanti
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
… ma ne vale la pena?
(Baber et al 2004; Aronson et al 2008)
 Beta-bloccanti inclusi nel British National Formulary
– • propranolol, sotalol, •• oxprenolol, pindolol,
acebutolol, atenolol, •••• timolol, metoprolol, ••
labetalol, nadolol, ••••••••• celiprolol, •••••••••••••
esmolol, ••••• bisoprolol, carvedilol, ••• nebivolol •
 The drugs are presented in chronological order of their
first appearance in the published literature (data from
Pubmed). Each of the dots represents another betablocker that has not made the grade.
 These 15 drugs represent only 27% of 55 beta-blockers
… (Many more β-blockers have been developed and
have disappeared without trace)
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
… ma ne vale la pena?
 L’attenzione alla sostenibilità/efficienza come strumento
– Controllo della spesa
– Produzione di nuove conoscenze
 Di quanti farmaci nella stessa categoria terapeutica
siamo in grado di escludere differenze come quelle
degli studi di equivalenza sui biosimilari?
 I cambiamenti produttivi dei ‘reference’ come
‘biosimilari’ di se stessi
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013
In conclusione
 I biosimilari possono avere un ruolo determinante nella
sostenibilità della spesa farmaceutica
 Definire in anticipo quale entità delle differenze di esiti è
clinicamente rilevante
 Come per i farmaci me-too accettare margini di
incertezza e che qualche farmaco sarà ritirato dal
commercio
 Importanza studi osservazionali per la sicurezza
 Ruolo ricerca indipendente: vale la pena di investire una
piccola parte dei risparmi per fare studi postautorizzazione comparativi
Giuseppe Traversa
13 settembre 2013