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MINUTI 210 Novembre 2013_Layout 1 12/11/13 09.40 Pagina 6 La sindrome del seno malato: una review MICHAEL SEMELKA, JEROME GERA, SAIF USMAN Excela Health Latrobe Hospital, Latrobe, Pennsylvania (Stati Uniti); University of Missouri – Kansas City School of Medicine, Kansas City, Missouri, USA Il termine “sindrome del seno malato” (sick sinus syndrome) indica una serie di alterazioni caratterizzate dall’incapacità da parte del cuore di mantenere la propria funzione pacemaker. La sindrome interessa primariamente pazienti anziani, e comprende diverse aritmie, comprendenti bradiaritmie associate o meno a tachiaritmie. Una percentuale pari almeno al 50% dei pazienti presenta un’alternanza di bradicardie e di tachicardie (“sindrome tachibradi”). La sindrome del seno malato può essere attribuita a cause intrinseche, o può essere esacerbata o simulata da fattori estrinseci. Le cause intrinseche comprendono degenerazione fibrosa, disfunzione dei canali ionici, rimodellamento del nodo seno-atriale. I fattori estrinseci possono essere di tipo farmacologico, metabolico, o riguardare il sistema nervoso autonomo. In una fase iniziale i segni ed i sintomi possono essere lievi, per diventare poi più evidenti con la progressione della malattia. I segni ed i sintomi sono comunemente associati ad ipoperfusione di organi. L’ipoperfusione cerebrale è la più frequente, e circa la metà dei pazienti presenta sincopi o quasisincopi. La diagnosi può essere impegnativa, e viene infine posta in base al riscontro elettrocardiografico dell’aritmia in associazione ai sintomi. Nei casi in cui l’elettrocardiogramma standard non consente una diagnosi definitiva possono essere utili il monitoraggio mediante telemetria di un paziente ricoverato in ospedale, il monitoraggio di Holter di un paziente seguito a livello ambulatoriale, il monitoraggio ECG event recorder o loop recorder. Possono essere condotti anche studi elettrofisiologici, che tuttavia non sono indicati di routine. Il trattamento della sindrome del seno malato comprende, quando possibile, l’eliminazione dei fattori estrinseci, e l’inserimento di un pacemaker. Il pacemaker non riduce i tassi di mortalità, ma può alleviare i sintomi e migliorare la qualità di vita del paziente. (Am Fam Physician. 2013; 87 (10): 691-696. Copyright© 2013 American Academy of Family Physicians). I l termine “sindrome del seno malato” (sick sinus syndrome) comprende un gruppo di alterazioni caratterizzate da un’abnorme formazione dell’impulso cardiaco e da un’abnorme propagazione dello stesso a partire dal nodo seno-atriale, che impediscono la normale funzione pacemaker di tale struttura. La sindrome del seno malato si manifesta clinicamente con aritmie, che possono comprendere bradicardia sinusale, arresti o pause sinusali, blocco di uscita dal nodo seno-atriale, oppure un’alternanza di bradiaritmie e di tachiaritmie. Queste manifestazioni cliniche possono dar luogo alla cosiddetta “incompetenza cronotropa”, caratterizzata da un’inadeguata risposta della frequenza cardiaca all’esercizio fisico o a condizioni di stress.1-6 Prevalenza La sindrome del seno malato interessa solitamente pazienti anziani, ma può manifestarsi a qualsiasi età. Tra i pazienti cardiopatici di età superiore a 65 anni la sindrome interessa un paziente ogni 600.1 In uno studio condotto su pazienti di età superiore a 21 anni, l’età mediana è risultata pari a 74 anni.7 La sindrome interessa in maniera simile uomini e donne.7 Cause L’eziologia della sindrome del seno malato può essere suddivisa in cause intrinseche ed in fattori di tipo estrin6 - novembre 2013 - Minuti seco che alterano la funzione del nodo seno-atriale (Tabella 1).1,3,6,8-10 Cause intrinseche Le cause intrinseche della sindrome del seno malato comprendono la degenerazione fibrosa del nodo senoatriale, la disfunzione di canali ionici ed il rimodellamento del nodo seno-atriale. Storicamente, la causa intrinseca più comune è stata considerata la degenerazione fibrosa, idiopatica ed associata all’età, del nodo senoatriale.8 Studi recenti, e le conoscenze acquisite sulle forme congenite e familiari della sindrome, hanno tuttavia evidenziato che una disfunzione ereditaria dei canali ionici del nodo seno-atriale gioca un ruolo significativo anche nella patogenesi della sindrome del seno malato associata all’età.1,9,11-13 Un rimodellamento del nodo seno-atriale si può verificare in pazienti con scompenso cardiaco o con fibrillazione atriale; in alcuni pazienti questo fenomeno sembra avere un ruolo nello sviluppo della sindrome del seno malato.1,14,15 Una disfunzione intrinseca del nodo seno-atriale può essere dovuta anche a patologie di tipo infiltrativo come connettiviti, emocromatosi, sarcoidosi, amiloidosi.10 Alterazioni aterosclerotiche dell’arteria del nodo del seno, che nel 65% dei pazienti ha origine dall’arteria coronarica destra prossimale,10 possono determinare un’ischemia cronica e di conseguenza la fibrosi del nodo seno-atriale; questo mecca- MINUTI 210 Novembre 2013_Layout 1 12/11/13 09.45 Pagina 7 Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze): Indicazioni per la pratica clinica Indicazione clinica Livello di evidenza Referenze bibliografiche La diagnosi di sindrome del seno malato necessita la dimostrazione di una C 3, 31-34 correlazione tra i segni e i sintomi di ipoperfusione di organi e la presenza di bradiaritmie, documentate mediante monitoraggio cardiaco. Nei casi in cui un monitoraggio di breve periodo non è diagnostico occorre prendere in considerazione un monitoraggio di lungo periodo L’impianto di un pacemaker permanente è indicato solamente nei pazienti con C 1, 3, 6, 25 sindrome del seno malato sintomatica e bradicardia documentata. L’impianto del pacemaker rappresenta l’unico trattamento efficace per la sindrome del seno malato cronica non causata da fattori estrinseci correggibili Quando si consiglia l’impianto di un pacemaker a un paziente affetto da sinC 43 drome del seno malato, quest’ultimo deve essere informato del fatto che l’obiettivo è una riduzione dei sintomi e un miglioramento della qualità di vita complessiva. Nei pazienti con sindrome del seno malato l’impianto di pacemaker non migliora i tassi di sopravvivenza A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito http://www.aafp.org/afpsort.xml nismo non viene tuttavia ritenuto un’importante causa della sindrome.3,16 Fattori estrinseci I fattori estrinseci che possono simulare o esacerbare una sindrome del seno malato comprendono l’assunzione di determinati farmaci, alterazioni metaboliche, disfunzioni del sistema nervoso autonomo. I farmaci che più frequentemente causano disfunzione del nodo senoatriale comprendono beta-bloccanti, calcio-antagonisti, digossina, antiaritmici, litio, farmaci simpatolitici.10,17 Le alterazioni elettrolitiche che più frequentemente determinano disfunzione della struttura comprendono invece iperpotassiemia, ipopotassiemia e ipocalcemia. Altri fattori estrinseci comprendono ipotiroidismo, ipossia, ipotermia, tossine. Una disfunzione autonomica può simulare o esacerbare una sindrome del seno malato attraverso una bradicardia neuro-mediata; i quadri clinici comprendono sindrome vaso-vagale, sincope neuro-cardiogena, ipersensibilità del seno carotideo.10,18-20 Anche se raramente, i reperti della sindrome del seno malato possono essere descritti in associazione ad altre alterazioni cardiache, come la sindrome di Brugada, alterazione dei canali ionici che può causare morte improvvisa.5,21 asintomatici, mentre i pazienti con malattia più avanzata possono presentare segni e sintomi di ipoperfusione di organi. Tra questi, i segni ed i sintomi di ipoperfusione cerebrale sono i più comuni, e circa il 50% dei pazienti con sindrome del seno malato presenta episodi sincopali o quasi-sincopali.3,4,22 L’ipoperfusione di organi può manifestarsi anche come capogiri, confusione mentale, facile affaticabilità, angina, scompenso cardiaco congestizio, ictus, attacchi ischemici transitori, sintomi gastrointestinali vaghi e aspecifici, oliguria.3,4,22,23 Reperti elettrocardiografici La diagnosi di sindrome del seno malato richiede una dimostrazione elettrocardiografica di bradiaritmie, come bradicardia sinusale, pause seno-atriali di durata superiore o pari a 3 secondi, blocco di uscita seno-atriale, arresto sinusale1-6 (Tabella 23,24). L’elettrocardiogramma risulta tuttavia spesso normale, in particolare nei pa- Segni e sintomi La sindrome del seno malato tende ad avere un’evoluzione progressiva. In una fase precoce della patologia i pazienti sono spesso Figura 1. Elettrocardiogramma di un paziente con sindrome tachicardia – bradicardia 7 - novembre 2013 - Minuti MINUTI 210 Novembre 2013_Layout 1 12/11/13 09.46 Pagina 9 Tabella 1. Cause di sindrome del seno malato Cause intrinseche Degenerazione fibrotica Patologie infiltrative Amiloidosi Connettiviti Emocromatosi Sarcoidosi Disfunzione dei canali ionici Rimodellamento del nodo seno-atriale Fattori estrinseci che possono simulare o esacerbare una sindrome del seno malato Disfunzione autonomica Ipersensibilità del seno carotideo Sincope neuro-cardiogena Sincope vaso-vagale Aumento nel tono vagale (ad esempio negli atleti durante il sonno) Alterazioni metaboliche Iperpotassiemia Ipocalcemia Ipopotassiemia Ipotermia Ipotiroidismo Ipossia Apnee ostruttive durante il sonno Farmaci Farmaci anti-aritmici (classi I e III) Beta-bloccanti Calcio-antagonisti (non-diidropiridinici) Digossina Litio Tossine Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 1, 3, 6, 8-10 zienti con sindrome in fase precoce, e ciò può rendere difficoltosa la diagnosi. Anche se la presenza di bradiaritmie è necessaria per porre la diagnosi, una percentuale pari fino al 50% dei pazienti presenta tachiaritmie sopraventricolari.6,25 Episodi caratterizzati da un’alternanza di tachiaritmie e di bradiaritmie vengono definiti tachicardia-bradicardia, o sindrome “tachi-bradi”1,3,6,25 (Figura 13). Le tachiaritmie più frequenti sono la fibrillazione atriale o il flutter con risposta ventricolare rapida.5,6 Queste tachiaritmie sono più frequenti nei pazienti più anziani, con interessamento patologico avanzato del nodo seno-atriale, nei quali la fibrosi del nodo può causare fenomeni “da rientro” o tachicardie.8,26 Esistono inoltre evidenze secondo le quali la fibrillazione ed il flutter atriale possono condurre ad un rimodellamento dell’atrio, con conseguente disfunzione del nodo senoatriale.1,14,15 Tabella 2. Aritmie frequenti nei pazienti con sindrome del seno malato Bradiaritmie Bradicardia atriale ectopica Pausa sinusale superiore a 3 secondi in seguito a massaggio del seno carotideo Lunga pausa in seguito a conversione di una tachiaritmia atriale Blocco di uscita seno-atriale Blocco di Mobitz tipo I (blocco di Wenkenbach) Blocco di Mobitz tipo II Arresto sinusale (con o senza escape giunzionale) Bradicardia sinusale Tachiaritmie Fibrillazione atriale Flutter atriale Tachicardia atriale Tachicardia parossistica sopraventricolare Alternanza di bradiaritmie e di tachiaritmie Sindrome tachicardia - bradicardia Modificata su autorizzazione da: Wahls SA. Sick Sinus Syndrome. Am Fam Physician. 1985; 31 (3): 120; con informazioni addizionali dalla referenza bibliografica 3 Diagnosi clinica La diagnosi di sindrome del seno malato si basa sulla dimostrazione di una correlazione tra i segni ed i sintomi di ipoperfusione di organi e la comparsa di bradicardia, associata o meno a tachicardia.3 Per porre la diagnosi devono essere presenti sia le alterazioni elettrocardiografiche sia i sintomi. In assenza di sintomi la presenza di una bradicardia marcata, comprendente anche pause seno-atriali di durata superiore o pari a 3 secondi, non consente di porre diagnosi di sindrome del seno malato. In assenza di sintomi le alterazioni elettrocardiografiche possono essere infatti attribuite anche a processi fisiologici e fisiopatologici, come un aumento del tono vagale o un’apnea ostruttiva durante il sonno.6,27,28 Nei pazienti in cui un elettrocardiogramma standard a 12 derivazioni non consente la diagnosi occorre prendere in considerazione un monitoraggio cardiaco prolungato.5,29 In base alla gravità dei sintomi ed al quadro clinico complessivo, tale monitoraggio può essere condotto in un paziente ricoverato in ospedale mediante telemetria, oppure a livello ambulatoriale con un monitoraggio Holter di 24 o di 48 ore.30 Quando non consente una conferma diagnostica il monitoraggio può essere ripetuto. Nei casi in cui il sospetto clinico di aritmie è elevato ed il monitoraggio Holter continua ad essere negativo, il passo successivo prevede un monitoraggio cardiaco di lungo periodo.31-33 Utilizzando monitor esterni continui o basati su eventi il monitorag9 - novembre 2013 - Minuti MINUTI 210 Novembre 2013_Layout 1 12/11/13 09.46 Pagina 11 Tabella 3. Sistemi di monitoraggio ambulatoriale cardiaco Tipo di monitor Durata tipica Holter 24-48 ore Descrizione Attivazione e trasmissione dei dati Indicazione Monitoraggio continuo; tutti i dati registrati vengono memorizzati Monitoraggio continuo prolungato; tutti i dati registrati vengono memorizzati Monitoraggio continuo loop; se il sistema non viene attivato i dati vengono cancellati ogni alcuni minuti Monitoraggio intermittente innescato dal paziente Dati immagazzinati su un sistema di monitoraggio che viene caricato al termine del periodo di monitoraggio Prima scelta nel monitoraggio ambulatoriale Dati trasmessi ogni giorno attraverso un telefono cellulare e in tempo reale, in seguito alla comparsa di aritmie oppure manualmente da parte dell’operatore Monitor 2-4 Innescato da aritmie oppure manualdi eventi settimane mente dal paziente; 5-30 minuti di pre-sintomi monitoraggio prima e dopo l’evento vengono registrati e trasmessi dal paziente mediante telefono cellulare o posta elettronica Monitor 2-4 Innescato dal paziente agendo su un di eventi settimane tasto del sistema di monitoraggio, a post-sintomi livello del polso, oppure posizionando il sistema a livello del torace; dati trasmessi dal paziente mediante telefono o posta elettronica Registratore Mesi-3 Monitoraggio conti- Innescato dalla comparsa di aritmie opimpiantabile anni nuo loop; se il sistepure manualmente dal paziente; vengoloop ma non viene attino registrati 5-40 minuti di monitoragvato i dati vengono gio pre- e post-evento; i dati vengono cancellati ogni alscaricati nell’ambulatorio medico oppucuni minuti re vengono trasmessi dal paziente mediante telefono o posta elettronica Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 30, 34 e 35 Monitoraggio Holter non-diagnostico e/o sintomi intermittenti di sincopi, capogiri o palpitazioni Monitoraggio Holter non-diagnostico e/o sintomi intermittenti di sincopi, capogiri o palpitazioni Telemetria cardiovascolare mobile 1-4 settimane gio può durare settimane, mentre se si utilizza un dispositivo impiantabile loop recorder il monitoraggio può durare mesi; la Tabella 3 riporta un elenco di sistemi di monitoraggio ambulatoriali disponibili.30,34,35 Il monitoraggio del ritmo rappresenta lo standard diagnostico dei pazienti con sindrome del seno malato; a volte possono essere tuttavia utili esami elettrofisiologici. Tali esami sono indicati nei casi in cui la sindrome viene fortemente sospettata ma non è stato possibile evidenziare, anche mediante monitoraggi prolungati, aritmie correlate ai sintomi.7 Le alterazioni del ritmo della sindrome del seno malato vengono a volte individuate, o sospettate, come reperti accidentali in pazienti sottoposti a valutazioni per altre alterazioni cardiache.36 In 2 studi di piccole dimensioni condotti su pazienti sottoposti a test da sforzo al nastro trasportatore, il 38-57% dei pazienti con sindrome del seno malato è risultato incapace di raggiungere una mas- Monitoraggio di Holter non-diagnostico e/o sintomi intermittenti di sincope, capogiri o palpitazioni Monitoraggio non-invasivo non-diagnostico per sintomi intermittenti e recidivanti di sincopi, capogiri o palpitazioni sima frequenza cardiaca di 120 battiti/minuto.37,38 Tale inadeguata risposta all’esercizio indica la presenza, in alcuni pazienti con sindrome del seno malato, di una incompetenza cronotropa; in tali condizioni non esistono standard diagnostici ben convalidati per la sindrome.6 Anche il riscontro di una pausa seno-atriale di durata superiore o pari a 3 secondi in seguito ad un massaggio o alla compressione manuale del seno carotideo suggerisce la presenza, ma non consente la diagnosi, di sindrome del seno malato.3,5,18 Complicanze Più del 50% dei pazienti con sindrome del seno malato sviluppa una sindrome tachi-bradi, nella quale la fibrillazione o il flutter atriale rappresentano la tachiaritmia; la presenza di queste condizioni determina un aumento del rischio di ictus embolico. È stato dimostrato 11 - novembre 2013 - Minuti MINUTI 210 Novembre 2013_Layout 1 12/11/13 09.46 Pagina 13 Tabella 4. Indicazioni all’impianto di un pacemaker permanente in pazienti con sindrome del seno malato L’impianto è indicato in presenza di: Bradicardia sintomatica documentata con frequenti pause sinusali che causano sintomi Incompetenza cronotropa sintomatica Bradicardia sinusale sintomatica causata da farmaci necessari per il trattamento di patologie mediche L’impianto rappresenta una ragionevole possibilità in presenza di: Sintomi significativi di bradicardia e frequenza cardiaca inferiore a 40 battiti/minuto, in assenza di una documentata bradicardia durante i sintomi Sincope di origine non precisata con disfunzione del nodo seno-atriale, diagnosticata oppure provocata nel corso di studi elettrofisiologici L’impianto può essere preso in considerazione in presenza di: Pazienti minimamente sintomatici con frequenza cardiaca inferiore a 40 battiti/minuto durante le ore di veglia NOTA: Le linee-guida di American College of Cardiology/ American Heart Association/Heart Rhythm Society hanno giudicato di Livello C (consenso tra esperti, evidenze basate sulla malattia, pratica clinica abituale, opinione di esperti, serie di casi clinici) le evidenze di supporto a queste indicazioni. Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 6 che in questi pazienti il trattamento anticoagulante riduce il rischio di eventi embolici e di ictus; la decisione se intraprendere o meno un trattamento anticoagulante si può basare sulle linee guida proposte da American College of Cardiology Foundation/American Heart Association.39 I pazienti con sindrome del seno malato sono anche esposti al rischio di sviluppare un blocco atrio-ventricolare. Questa complicanza riguarda lo 0,5-1,5 % dei pazienti per anno,6,40 ed interessa infine quasi la metà dei pazienti affetti dalla sindrome.41 Tabella 5. Opzioni per il pacemaker in pazienti con sindrome del seno malato Indicazioni Sindrome del seno malato con conduzione atrio-ventricolare normale* Tipo di pacemaker Stimolazione bicamerale o inibizione del pacemaker da eventi atriali Stimolazione bicamerale Sindrome del seno malato con alterazione nota della conduzione atrio-ventricolare (compresi i blocchi di branca e i blocchi bifascicolari) * In questi casi la stimolazione bicamerale è la più indicata a causa del rischio di sviluppare un blocco atrio-ventricolare; può tuttavia essere utilizzata anche una modalità con inibizione del pacemaker da eventi atriali. Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 6 e 44-50 pravvivenza dei pazienti con sindrome del seno malato. L’obiettivo primario dell’impianto è di alleviare i sintomi e di migliorare la qualità di vita.43 Le Tabelle 46 e 56,44-50 elencano le indicazioni all’impianto di un pacemaker nei pazienti con sindrome del seno malato. In considerazione del rischio che il paziente sviluppi un blocco atrio-ventricolare vengono in genere preferiti i pacemaker bicamerali.6,44-50 Fonti dei dati: È stata condotta una ricerca su PubMed utilizzando le parole chiave sick sinus syndrome, sinus node dysfunction, syndrome tachy-brady. La ricerca ha riguardato studi randomizzati e controllati, review, studi clinici e meta-analisi. Una ricerca è stata condotta anche sui database Essential Evidence Plus, Cochrane Database of Systematic Reviews, Agency for Health Care Research and Quality Evidence Reports, National Guidelines Clearinghouse, DunaMed, Up to Date. Data in cui è stata condotta la ricerca: 16 gennaio 2012. Gli autori ringraziano Marylin Daniels, il Dr. Usman S. Shah, il Dr. Edward Szabo ed il Dr. Doug Shulman per l’aiuto nella preparazione del manoscritto. Trattamento L’impianto di un pacemaker permanente è indicato solo nei pazienti con sindrome del seno malato sintomatica e documentata bradicardia6; l’impianto risulta l’unico trattamento efficace per i pazienti con sindrome del seno malato sintomatica cronica non attribuibile a fattori estrinseci correggibili.1,6,25 Nel corso del 2009 negli Stati Uniti sono stati impiantati 235.567 nuovi pacemaker.42 La sindrome del seno malato è storicamente responsabile di circa la metà degli impianti di nuovi pacemaker.1,3,25 L’impianto di pacemaker non influenza i tassi di so- Gli autori Il Dr. Michael Semelka ed il Dr. Jerome Gera sono, rispettivamente, Residency Director and Chairman e Faculty Physician presso il Department of Family Medicine, Excela Health Latrobe Hospital, di Latrobe, Pennsylvania (Stati Uniti). Il Dr. Saif Usman è Sports Medicine Fellow presso la University of Missouri – Kansas City School of Medicine, di Kansas City, Missouri. Gli autori non riferiscono rilevanti affiliazioni finanziarie. 13 - novembre 2013 - Minuti MINUTI 210 Novembre 2013_Layout 1 12/11/13 09.47 Pagina 17 Note bibliografiche 1. Dobrzynski H, Boyett MR, Anderson RH. New insights into pacemaker activity: promoting understanding of sick sinus syndrome. Circulation. 2007;115(14):1921-1932. 2. Melzer C, Witte J, Reibis R, et al. Predictors of chronotropic incompetence in the pacemaker patient population. Europace. 2006;8(1):70-75. 3. Adán V, Crown LA. Diagnosis and treatment of sick sinus syndrome. Am Fam Physician. 2003;67(8):1725-1732. 4. Guidelines for Clinical Intracardiac Electrophysiological and Catheter Ablation Procedures. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. (Committee on Clinical Intracardiac Electrophysiologic and Catheter Ablation Procedures). Developed in collaboration with the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation. 1995;92(3):673-691. 5. Keller KB, Lemberg L. The sick sinus syndrome. Am J Crit Care. 2006; 15(2):226-229. 6. Epstein AE, DiMarco JP, Ellenbogen KA, et al. ACC/AHA/HRS 2008 Guidelines for Device-Based Therapy of Cardiac Rhythm Abnormalities: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices): developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery and Society of Thoracic Surgeons [published corrections appear in J Am Coll Cardiol. 2009;53(16):1473, and J Am Coll Cardiol. 2009;53(1):147]. J Am Coll Cardiol. 2008;51(21):e1-e62. 7. Lamas GA, Lee K, Sweeney M, et al. The mode selection trial (MOST) in sinus node dysfunction: design, rationale, and baseline characteristics of the first 1000 patients. Am Heart J. 2000;140(4):541-551. 8. Demoulin JC, Kulbertus HE. Histopathological correlates of sinoatrial disease. Br Heart J. 1978;40(12):13841389. 9. Holm H, Gudbjartsson DF, Sulem P, et al. A rare variant in MYH6 is associated with high risk of sick sinus syndrome. Nat Genet. 2011;43(4):316-320. 10. Mangrum JM, DiMarco JP. The evaluation and management of bradycardia. N Engl J Med. 2000;342(10):703709. 11. Benson DW, Wang DW, Dyment M, et al. Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations in the cardiac sodium channel gene (SCN5A). J Clin Invest. 2003;112(7):1019-1028. 12. Jones SA, Boyett MR, Lancaster MK. Declining into failure: the agedependent loss of the L-type calcium channel within the sinoatrial node. Circulation. 2007;115(10):11831190. 13. Yeh YH, Burstein B, Qi XY, et al. Funny current dow- nregulation and sinus node dysfunction associated with atrial tachyarrhythmia: a molecular basis for tachycardia-bradycardia syndrome. Circulation. 2009; 119(12):1576-1585. 14. Elvan A, Wylie K, Zipes DP. Pacing-induced chronic atrial fibrillation impairs sinus node function in dogs. Electrophysiological remodeling. Circulation. 1996;94(11):29532960. 15. Sparks PB, Jayaprakash S, Vohra JK, Kalman JM. Electrical remodeling of the atria associated with paroxysmal and chronic atrial flutter. Circulation. 2000;102(15):1807-1813. 16. Alboni P, Baggioni GF, Scarfò S, et al. Role of sinus node artery disease in sick sinus syndrome in inferior wall acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 1991;67(15):11801184. 17. Oudit GY, Korley V, Backx PH, Dorian P. Lithiuminduced sinus node disease at therapeutic concentrations: linking lithium-induced blockade of sodium channels to impaired pacemaker activity. Can J Cardiol. 2007;23(3):229232. 18. Moya A, Sutton R, Ammirati F, et al.; Task Force for the Diagnosis and Management of Syncope; European Society of Cardiology (ESC); European Heart Rhythm Association (EHRA); Heart Failure Association (HFA); Heart Rhythm Society (HRS). Guidelines for the diagnosis and management of syncope (version 2009). Eur Heart J. 2009;30(21):2631-2671. 19. Gauer RL. Evaluation of syncope. Am Fam Physician. 2011;84(6):640-650. 20. Chen-Scarabelli C, Scarabelli TM. Neurocardiogenic syncope. BMJ. 2004;329(7461):336-341. 21. Hayashi H, Sumiyoshi M, Yasuda M, et al. Prevalence of the Brugadatype electrocardiogram and incidence of Brugada syndrome in patients with sick sinus syndrome. Circ J. 2010;74(2):271-277. 22. Rodriguez RD, Schocken DD. Update on sick sinus syndrome, a cardiac disorder of aging. Geriatrics. 1990;45(1):2630, 33-36. 23. Wozakowska-Kapłon B, Opolski G, Kosior D, et al. Cognitive disorders in elderly patients with permanent atrial fibrillation. Kardiol Pol. 2009;67(5):487-493. 24. Wahls SA. Sick sinus syndrome. Am Fam Physician. 1985;31(3):117-124. 25. Lamas GA, Lee KL, Sweeney MO, et al.; Mode Selection Trial in Sinus-Node Dysfunction. Ventricular pacing or dual-chamber pacing for sinusnode dysfunction. N Engl J Med. 2002;346(24):1854-1862. 26. Davies MJ, Pomerance A. Quantitative study of ageing changes in the human sinoatrial node and internodal tracts. Br Heart J. 1972; 34(2):150-152. 27. Hilgard J, Ezri MD, Denes P. Significance of ventricular pauses of three seconds or more detected on twentyfour-hour Holter recordings. Am J Cardiol. 1985;55(8):10051008. 28. Ferrer MI. The sick sinus syndrome in atrial disease. 17 - novembre 2013 - Minuti MINUTI 210 Novembre 2013_Layout 1 12/11/13 09.47 Pagina 19 JAMA. 1968;206(3): 645-646. 29. Linzer M, Yang EH, Estes NA III, Wang P, Vorperian VR, Kapoor WN. Diagnosing syncope. Part I: Value of history, physical examination, and electrocardiography. Clinical Efficacy Assessment Project of the American College of Physicians. Ann Intern Med. 1997;126(12):989-996. 30. Zimetbaum P, Goldman A. Ambulatory arrhythmia monitoring: choosing the right device. Circulation. 2010;122(16):1629-1636. 31. Assar MD, Krahn AD, Klein GJ, Yee R, Skanes AC. Optimal duration of monitoring in patients with unexplained syncope. Am J Cardiol. 2003;92(10):1231-1233. 32. Sivakumaran S, Krahn AD, Klein GJ, et al. A prospective randomized comparison of loop recorders versus Holter monitors in patients with syncope or presyncope. Am J Med. 2003;115(1):1-5. 33. Edvardsson N, Frykman V, van Mechelen R, et al.; PICTURE Study Investigators. Use of an implantable loop recorder to increase the diagnostic yield in unexplained syncope: results from the PICTURE registry. Europace. 2011;13(2):262-269. 34. Olson JA, Fouts AM, Padanilam BJ, Prystowsky EN. Utility of mobile cardiac outpatient telemetry for the diagnosis of palpitations, presyncope, syncope, and the assessment of therapy efficacy. J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;18(5):473-477. 35. Krahn AD, Klein GJ, Skanes AC, Yee R. Insertable loop recorder use for detection of intermittent arrhythmias. Pacing Clin Electrophysiol. 2004;27(5):657-664. 36. Rosenqvist M. Atrial pacing for sick sinus syndrome. Clin Cardiol. 1990;13(1):43-47. 37. Abbott JA, Hirschfeld DS, Kunkel FW, Scheinman MM, Modin G. Graded exercise testing in patients with sinus node dysfunction. Am J Med. 1977;62(3):330-338. 38. Holden W, McAnulty JH, Rahimtoola SH. Characterisation of heart rate response to exercise in the sick sinus syndrome. Br Heart J. 1978; 40(8):923-930. 39. Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of pa- tients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation. 2011;123(10):e269-e367. 40. Kuhne M, Schaer B, Kaufmann C, et al. A randomized trial comparing two different approaches of pacemaker selection. Europace. 2007; 9(12):1185-1190. 41. Stockburger M, Trautmann F, Nitardy A, et al. Pacemaker-based analysis of atrioventricular conduction and atrial tachyarrhythmias in patients with primary sinus node dysfunction. Pacing Clin Electrophysiol. 2009;32(5):604-613. 42. Mond HG, Proclemer A. The 11th world survey of cardiac pacing and implantable cardioverter-defibrillators: calendar year 2009-a World Society of Arrhythmia’s project. Pacing Clin Electrophysiol. 2011;34(8): 1013-1027. 43. Gregoratos G. Indications and recommendations for pacemaker therapy. Am Fam Physician. 2005;71(8):1563-1570. 44. Masumoto H, Ueda Y, Kato R, et al. Long-term clinical performance of AAI pacing in patients with sick sinus syndrome: a comparison with dual-chamber pacing. Europace. 2004;6(5):444-450. 45. Jarcho JA. Resynchronizing ventricular contraction in heart failure. N Engl J Med. 2005;352(15):1594-1597. 46. Nielsen JC, Thomsen PE, Højberg S, et al.; DANPACE Investigators. A comparison of single-lead atrial pacing with dual-chamber pacing in sick sinus syndrome. Eur Heart J. 2011;32(6):686-696. 47. Healey JS, Toff WD, Lamas GA, et al. Cardiovascular outcomes with atrial-based pacing compared with ventricular pacing: meta-analysis of randomized trials, using individual patient data. Circulation. 2006; 114(1):11-17. 48. Lamas GA, Ellenbogen KA. Evidence base for pacemaker mode selection: from physiology to randomized trials. Circulation. 2004;109(4): 443-451. 49. Leclercq C, Hare JM. Ventricular resynchronization: current state of the art. Circulation. 2004;109(3):296-299. 50. Burkhardt JD, Wilkoff BL. Interventional electrophysiology and cardiac resynchronization therapy: delivering electrical therapies for heart failure. Circulation. 2007;115(16):2208-2220. 19 - novembre 2013 - Minuti