Genetica di popolazione

Genetica di popolazione
Aspetti diversi dell’ereditarieta’
 La
genetica classica studia i processi genetici che
riguardano i singoli individui e come i geni vengono trasmessi
da un individuo all’altro. L’unita’ di studio e’ l’individuo.

La genetica molecolare studia la natura molecolare
dell’eredita’: come viene codificata nel DNA e come i processi
biochimici la traducano in un fenotipo. L’interesse e’
concentrato sulla cellula

La genetica di popolazione studia l’ereditarieta’ di
caratteri determinati da uno o pochi geni in gruppi di individui
La genetica quantitativa studia l’ereditarieta’ di caratteri
determinati dall’azione simultanea di piu’ geni, all’interno di
gruppi di individui
La genetica di popolazione
 La genetica di popolazione studia l’ereditarieta’ di
caratteri determinati da uno o pochi geni in gruppi di individui:
in una popolazione mendeliana

Popolazione mendeliana: gruppo di individui interfertili
che condividono un insieme di alleli: il pool genico.
Tutti gli individui di una specie condividono
gli stessi locus.

I loci possono presentare piu’ alleli: gruppi di individui
possono presentare assortimenti allelici differenti: genotipi
differenti
Domande
1)
Quanta variabilita’ esiste in una popolazione naturale
e da cosa e’ originata ?
2)
Quali processi evolutivi modellano la stuttura genetica
delle popolazioni ?
3)
Da cosa sono provocate le differenze nella struttura
genetica delle diverse popolazioni ?
4)
In che modo le caratteristiche biologiche influenzano
il pool genico di una popolazione ?
Frequenze genotipiche
Quanta variabilita’ esiste in una popolazione naturale e da
cosa e’ originata ?
La struttura genetica di una popolazione viene espressa
in termini sia di frequenza allelica che genotipica
Per calcolare la frequenza genotipica basta contare gli
individui con un certo genotipo (di cui e’ distinguibile il
fenotipo) e dividere per il totale degli individui.
La somma dei diversi genotipi deve essere = 1
Frequenze genotipiche
In una popolazione naturale sono presenti 3 fenotipi
facilmente distinguibili dovuti a 2 alleli del locus A:
A1A1 452, A1A2 43, A2A2 2 tot= 497
Frequenze genotipiche: f(A1A1)= 452/497 =0.909
f(A1A2)= 43/497 =0.087
f(A2A2)= 2/497 =0.004
La somma e’ 1 e le singole percentuali descrivono
quantitativamente il pool genico per quel locus all’interno
del gruppo di individui che sto considerando
Le frequenze in un altro gruppo di individui della stessa
specie potrebbero essere diverse o essere presente un
terzo allele e quindi essere presenti 6 genotipi la cui somma
sara’ sempre 1
Frequenze alleliche
E’ piu’ vantaggioso descrivere il pool genico in termini di
frequenza degli alleli: negli organismi a riproduzione
sessuale sono gli alleli ad essere trasmessi alla generazione
successiva. Inoltre gli alleli sono meno dei genotipi: se ci
sono 2 alleli ad un locus ci sono 3 genotipi, se 3 alleli 6
genotipi (A1A1, A1A2, A1A3, A2A3, A2A2, A3A3) e cosi’
via.
Le frequenze genotipiche derivano dalla quantita’ di gameti
che portano un certo allele: la probabilita’ che si origini un
certo genotipo dipende dalla frequenza degli alleli che lo
compongono (frequenze ai lati del quadrato di Punnet).
Frequenze alleliche
come si calcolano
Per calcolare la frequenza degli alleli di un
certo locus possiamo utilizzare:
1) i numeri assoluti dei diversi genotipi: quanti
individui con i diversi genotipi sono stati osservati
2) le frequenze genotipiche calcolate dividendo il
numero dei genotipi per il totale delle osservazioni
Frequenze alleliche esempio
A partire dai numeri assoluti dei diversi genotipi (quanti individui
con i diversi genotipi sono stati osservati)
Popolazione di 1000 individui:
A1A1 353, A1A2 494, A2A2 153
Frequenza allelica = numero di copie di un allele
totale degli alleli
Se considero il pool genico di questo locus come un
sacchetto contenente tutti gli alleli:
quanti sono gli alleli A1 e quanti A2 ?
Frequenze alleliche esempio
Gli alleli A1 sono: 353x2 (gli omozigoti introducono nel
sacchetto 2 alleli) + 494 (gli eterozigoti introducono solo 1
allele A1)
Gli alleli A2 sono: 153x2 (gli omozigoti introducono nel
sacchetto 2 alleli) + 494 (gli eterozigoti introducono solo 1
allele A2)
ANCHE IL TOTALE DEVE ESSERE MOLTIPLICATO X 2:
GLI ORGANISMI DIPLOIDI INTRODUCONO NEL POOL
2 ALLELI INDIPENDENTEMENTE DA QUALE ALLELE
Frequenze alleliche
p=f(A1) = (353x2) + 494 = 1200 = 0.60
2000
2000
q = f(A2) = (153x2) + 494 = 800 = 0.40
2000
2000
p+q = 1
da cui si puo’ dedurre che una volta calcolato uno dei due:
1-p = q
e viceversa
Frequenze alleliche
Per calcolare la frequenza degli alleli di un
certo locus possiamo utilizzare:
i numeri assoluti dei diversi genotipi: quanti
individui con i diversi genotipi sono stati osservati
le frequenze genotipiche: calcolate dividendo
il numero dei genotipi per il totale delle osservazioni
Frequenze alleliche esempio
A partire dalle frequenze genotipiche calcolate dividendo il numero
dei genotipi per il totale delle osservazioni
f(A1A1) = 353 = 0.353
1000
f(A1A2) = 494 = 0.494
1000
f(A2A2) = 153 = 0.153
1000
p= f(A1) = 0.353 + 1/2(0.494) = 0.353 + 0.247 = 0.60
q= f(A2) = 0.153 + 1/2(0.494) = 0.153 + 0.247 = 0.40
Questo modo di calcolare le frequenze e’ piu’ rapido, ma meno
preciso perche’ il numero di arrotondamenti e’ maggiore si
preferisce il precedente
Antigeni M e N
popolazione
fenotipi
osservati
#
individui
(determinanti del gruppo sanguigno)
frequenze
alleliche o
geniche
M
MN
N
p(M)
q(N)
140
83
46
11
0,76
0,24
Brooklyn
1849
541
903
405
0,54
0,46
aborigeni
australiani
102
3
44
55
0,25
0,75
beduini
208
119
76
13
0,76
0,24
Pueblo
LEGGE DI HARDY-WEINBERG

Quando una popolazione e’ all’equilibrio per un certo locus
con 2 alleli presenti nella popolazione con frequenza p e q le
frequenze genotipiche saranno uquali a
p2+2pq +q2
Da dove viene questa formula?
A
a
A
AA
Aa
a
Aa
aa
Dalla I legge di Mendel:
p
q
p
p2
pq
q
pq
q2
Cosa vuol dire equilibrio?
In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci
avvengono casualmente, in cui non vi siano mutazioni, ne’
migrazioni, ne’ selezione le frequenze alleliche in locus con 2
alleli non cambiano nel tempo, e le frequenze genotipiche si
stabilizzano (p2 + 2pq + q2=1)
Stiamo parlando di un singolo locus la legge di HardyWienberg si applica ad un locus alla volta.
Va sempre tenuto presente che H-W e’ un modello
matematico che ci fornisce “un’ipotesi zero” cioe’ un punto di
partenza per saggiare gli effetti che possono modificare le
frequenze alleliche: ci permette di individuare le forze che
fanno evolvere una popolazione naturale
Deriva genetica
Cosa vuol dire “ infinitamente grande”?
Le popolazioni non sono infinite, ma di solito sono
sufficientemente grandi da vanificare gli effetti casuali
delle variazioni alleliche cioe’ di annullare la deriva
genetica.
Le variazioni casuali sono originate da fenomeni che non
hanno niente a che vedere con il pool genico della
popolazione o con il singolo locus che si sta considerando.
Esempio tipico sono le catastrofi naturali che non
uccidono gli individui sulla base del loro patrimonio
genetico. Oppure il numero ridotto di progenie che non
permette a tutte le possibili combinazioni di verificarsi
Deriva genetica
Popolazione = 4
1
0.9
0.8
In una grande popolazione
la frequenza degli alleli rimane
relativamente costante
0.7
0.6
0.5
In una piccola popolazione
un allele puo’ estinguersi in
poche generazioni
0.4
0.3
0.2
0
1
2
3
generazione
4
5
0.1
0
0
1
2
3
generazione
4
5
frequenza dell’allele A
frequenza dell’allele A
Popolazione = 1000
Effetto della dimensione della popolazione a seguito di deriva genetica.
Ciascuna linea colorata rappresenta la simulazione di una popolazione nella quale due alleli A e
a erano presenti inizialmente in proporzioni uguali ed in cui gli individui si sono riprodotti a
caso
Deriva genetica
Il numero ridotto di progenie e’ una delle cause principali
della deriva genetica: e’ come lanciare una moneta un numero
limitato di volte. Si verifica un errore di campionamento
Un modo per calcolare il peso della deriva e’ quello di
considerare la grandezza effettiva della popolazione
Il senso comune porterebbe a considerare che la grandezza
effettiva sia semplicemente numero degli individui in grado
di riprodursi.
SBAGLIATO!
Deriva genetica
Nelle popolazioni a riproduzione sessuata e’ importante
considerare il rapporto femmine/maschi: entrambi
contribuiscono al 50% del pool genetico della generazione
successiva. Se il rapporto non e’ 1, in realta’ e’ come se la
popolazione fosse molto piu’ piccola e quindi piu’ esposta
alle fluttuazioni casuali.
Due effetti sono stati individuati come causa della deriva
1) Effetto del collo di bottiglia
2) Effetto del fondatore
EFFETTO A COLLO DI BOTTIGLIA
Quando una popolazione attraversa una situazione a collo di
bottiglia si riduce notevolmente di numero, al punto che
restano solo pochi individui per fornire geni per le future
popolazioni della specie.
es. Elefante marino boreale
popolazione risultante
popolazione originaria
evento che provoca
il collo di bottiglia
TEMPO
EFFETTO FONDATORE
L’effetto fondatore si verifica quando colonie isolate
vengono originate da un ristretto numero di pionieri.
Es. Stormo di uccelli colpito da una tempesta solo quelli che
rimangono daranno la nuova popolazione e gli alleli nella
popolazione
popolazione di partenza
popolazione risultante
Conseguenze della deriva
Come conseguenza della deriva un allele puo’ andare
perso. Si dice che il rimanente (nel caso di 2 alleli) si
e’ fissato. Non ci sara’ piu’ variazione di frequenza
per lui (finche’ per effetto di una nuova mutazione
non si originera’ un altro allele)
Esempio del tifone, dell’effetto del fondatore,
popolazioni isolate
Antigeni M e N
fenotipi
osservati
M
MN
N
frequenze
geniche
p(M)
q(N)
140
83
46
11
0,76
0,24
Brooklyn
1849
541
903
405
0,54
0,46
aborigeni
australiani
102
3
44
55
0,25
0,75
beduini
208
119
76
13
0,76
0,24
popolazione
Pueblo
#
individui
Incroci casuali
Cosa vuol dire incroci casuali ?
- Che i fenotipi originati dagli alleli del locus che sto
considerando non condizionano la possibilita’ di riprodursi del
portatore: cioe’ tutti i genotipi hanno la stessa possibilita’ di
fornire alleli al pool della generazione successiva.
Es. Gruppi sanguigni.
Per gli alleli del piumaggio degli uccelli per cui esiste la
selezione sessuale (la femmina seleziona tra maschi)
sicuramente gli incroci non sono casuali (Es. pavone)
BISOGNA SCEGLIERE CON ATTENZIONE IL LOCUS DA STUDIARE
Incroci casuali

In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci avvengono
casualmente , in cui non vi siano mutazioni, ne’ migrazioni, ne’ selezione
L’inincrocio, l’incrocio preferenziale tra parenti stretti, e’ un
classico esempio di incrocio non casuale. In piccole
popolazioni (anche se formalmente non c’e’ una scelta tra
parenti!) puo’ avere lo stesso effetto della deriva alterando
la frequenza degli alleli
Mutazioni-Migrazione-Selezione

In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci avvengono
casualmente , in cui non vi siano mutazioni, ne’ migrazioni, ne’ selezione

Le mutazioni sono all’origine dell’insorgenza degli alleli. In una
popolazione dove c’e’ un solo allele ovviamente non ha senso parlare di
equilibrio. Se in una popolazione ci sono piu’ di un allele e per effetto
dell’ambiente continuano ad originarsi nuovi alleli questi non raggiungeranno
mai l’equilibrio e le loro frequenze cambieranno nel tempo.
Le mutazioni come fonte di variabilita’ genica
- Una popolazione rimane in equilibrio genico solo se non si
verificano mutazioni
- Se le mutazioni si verificano nelle cellule che producono
gameti la mutazione puo’ entrare tramite la discendenza nel
pool genico della popolazione
- In un lasso di tempo sufficientemente lungo la variazione
genica mediante la mutazione diviene una realta’

Mutazioni-Migrazione-Selezione
In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci avvengono
casualmente , in cui non vi siano mutazioni, ne’ migrazioni, ne’ selezione

Le mutazioni sono all’origine dell’insorgenza degli alleli. In una
popolazione dove c’e’ un solo allele ovviamente non ha senso parlare di
equilibrio. Se in una popolazione ci sono piu’ di un allele e per effetto
dell’ambiente continuano ad originarsi nuovi alleli questi non
raggiungeranno mai l’equilibrio e le loro frequenze cambieranno nel tempo.

La migrazione ottiene lo stesso effetto: se individui provenienti da
una popolazione migrano nell’habitat di un’altra porteranno nella seconda i
loro alleli che potrebbero essere diversi. La frequenza cambia, e se i flussi
genici continuano nel tempo non si raggiungera’ mai l’equilibrio.
Le migrazioni provocano
flusso genico tra popolazioni
- Le migrazioni di individui tra branchi generano diffusione
degli alleli all’interno della specie (considera che potebbero
essere alleli vantaggiosi). Es. babbuino
- contribuiscono a preservare l’identita’ della specie in tutti
gli organismi su un vasto territorio. Se vi sono individui
migratori che costantemente trasportano i geni “dentro e
fuori” le popolazioni, nelle loro frequene alleliche non possono
svilupparsi grandi differenze
L’ISOLAMENTO E L’ASSENZA DI SCAMBIO GENICO E’
IL FATTORE CHIAVE ALL’ORIGINE DI NUOVE SPECIE

Mutazioni-Migrazione-Selezione
In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci avvengono
casualmente , in cui non vi siano mutazioni, ne’ migrazioni, ne’ selezione

Le mutazioni sono all’origine dell’insorgenza degli alleli. In una
popolazione dove c’e’ un solo allele ovviamente non ha senso parlare di
equilibrio. Se in una popolazione ci sono piu’ di un allele e per effetto
dell’ambiente continuano ad originarsi nuovi alleli questi non
raggiungeranno mai l’equilibrio e le loro frequenze cambieranno nel tempo.

La migrazione ottiene lo stesso effetto: se individui provenienti da
una popolazione migrano nell’habitat di un’altra porteraano nella seconda i
loro alleli che potrebbero essere diversi. La frequenza cambia e se i flussi
genici continuano nel tempo non si raggiungera’ mai l’equilibrio

La selezione naturale agisce selezionando nel pool genico di una
popolazione i genotipi piu’ adatti ad un certo ambiente: un certo genotipo
ha piu’ possibilita’ dell’altro di contribuire alla generazione successiva:
HA FITNESS MAGGIORE (Es. talassemia, falcemia etc)
Mutazioni-Migrazione-Selezione
La selezione naturale agisce selezionando nel pool genico di una
popolazione i genotipi piu’ adatti ad un certo ambiente: un certo genotipo
ha piu’ possibilita’ dell’altro di contribuire alla generazione successiva:
HA FITNESS MAGGIORE
ES. ANEMIA FALCIFORME NEI NERI DELL’AFRICA:
Omozigoti per gli alleli dell’anemia (aa) muoiono per alterazioni nella
catena dell’emoglobina (prima dell’avvento della medicina moderna tali
individui erano falcidiati dalla selezione naturale)
Eterozigoti per gli alleli dell’anemia (Aa) hanno una forma lieve e non
letale di anemia
COME MAI LA SELEZIONE NON
ELIMINATO L’ALLELE DELL’ANEMIA?
HA
Mutazioni-Migrazione-Selezione
ESISTE IL VANTAGGIO DELL’ETEROZIGOTE
Gli eterozigoti (Aa) per gli alleli dell’anemia sono piu’ resistenti
dei sani (AA) alla malaria (fattore di selezione naturale) una
malattia molto diffusa in Africa
Nel tempo le epidemie di malaria uccidevano gli omozigoti
dominanti ma lasciavano in vita (perche’ piu’ resistenti) gli
eterozigoti per l’anemia e cio’ permetteva agli eterozigoti di
immettere sempre nella popolazione l’allele a dell’anemia
AA
AA
Aa Aa
Aa
AA
Aa
aa
Muore per anemia
Infezione di
malaria
AA
Aa
AA
Aa
Aa
AA
Selezione Naturale
-La selezione che agisce sul locus anemia e’ definita stabilizzante, la
selezione priviligera’ la sopravvivenza e la riproduzione di individui
“medi”
-La selezione direzionale sposta i fenotipi verso una direzione ben
precisa (condizioni ambientali mutano bruscamente e si instaura di
conseguenza un rapido processo evolutivo). Es. Collo lungo della giraffa,
le prime giraffe dal collo pu’ slanciato si procuravano piu’ cibo!
-La selezione dirompente, rende gli individui di una certa popolazione
adattati ad habitat diversi. Es. Una popolazione occupa un’area
geografica che fornisce differenti tipi di risorse utilizzabili da parte di
quella specie. Es. Isola Galapagos e piante da semi grossi e duri e piccoli
e teneri e relazione con la popolazione avicola. Si specializzeranno uccelli
dal becco robusto per i semi grossi e uccelli dal becco minuto per i semi
piccoli e teneri.
Gli uccelli dal becco di dimensioni medie saranno svantaggiati.
HARDY- WEINBERG
In una popolazione infinitamente grande, in cui gli incroci avvengono
casualmente, in cui non vi siano mutazioni, ne’ migrazioni, ne’ selezione
le frequenze alleliche in locus con 2 alleli non cambiano nel tempo, e le
frequenze genotipiche si stabilizzano secondo le proporzioni:
p2 + 2pq + q2.
Va sempre tenuto presente che H-W e’ un modello matematico che ci
fornisce “un’ipotesi zero” cioe’ un punto di partenza per saggiare gli
effetti che possono modificare le frequenze alleliche: ci permette di
individuare le forze che fanno evolvere una popolazione naturale
Quando, esaminando una popolazione, trovo che le frequenze
genotipiche si discostano significativamente dall’atteso vuol
dire che una delle condizioni e’ venuta meno
Uso di Hardy-Weinberg
Come si puo’ utilizzare H-W quando uno o piu’ alleli sono
recessivi?
Bisogna ricordare che la frequenza di un allele raro e
recessivo e’ piu’ alta della frequenza del carattere e questo e’
ancora piu’ vero per gli alleli patologici. Sono gli eterozigoti
che trasmettono l’allele alle generazioni successive
Uso di H-W
- Albinismo da mancanza di attivita’ tirosinochinasica
1/40.000 (0.000025) aa = q2 a = q = 0.005
A = p= 1-0.005= 0.995 Aa = 2pq = 0.00995 (~1%)
- Albinismo da mancanza di attivita’ tirosinochinasica
nella tribu’ Hopi:
26/6000 aa = q2 (0.0043) a = q = 0.065
A=p =1-q = 1-0.065 = 0.935 Aa = 2pq = 0,122 (~12%)
e’ evidente che c’e’ una differenza significativa : ci deve
essere stato nel corso del tempo qualcosa che ha permesso
la diffusione dell’allele…….i maschi albini rimanevano nelle
tribu’ nei tempi di guerra!!!!
ESEMPIO
Nella popolazione caucasica la fibrosi cistica ha una frequenza di
circa un caso ogni 2000 nascite.
Quesito: qual è la frequenza dei portatori sani?
frequenza omozigoti

1
2000
 0,0005
quindi in condizioni di equilibrio di Hardy-Weinberg
q2 = 0.0005
da cui
q 
0.0005  0.022
e, poiché p = (1 – q), la frequenza dell’allele normale sarà
p = 1 - 0.022 = 0.978
La frequenza dei portatori di fibrosi cistica (2pq) è quindi
2 x 0.022 x 0.978 = 0.043
Quadrato di Punnet per un locus autosomico con tre alleli
Spermatozoi
p2
A2
p3
A3
allele
frequenza
Cellule uovo
p1
A1
allele
frequenza
A1
A2
A3
A1A1
p12
A1A2
p1 p2
A1A3
A1A2
A2A2
A2A3
p1
p1 p2
A1A3
p1 p3
p2
p22
A2A3
p2 p3
p3
p1p3
p2 p3
A3A3
p32
Frequenze genotipiche
della prole:
A1A1
A1A2
A1A3
A2A2
A2A3
A3A3
=
=
=
=
=
=
p12
2p1 p2
2p1 p3
p22
2p2 p3
p32
Principio di Hardy-Weinberg
per un locus autosomico con tre alleli
Dati:
p1 = frequenza dell’allele A1,
p2 = frequenza dell’allele A2,
p3 = frequenza dell’allele A3
e
p1 + p2 + p3 = 1
allora le frequenze genotipiche A1A1, A1A2, A1A3, A2A2, A2A3 e A3A3
saranno rispettivamente p12, 2p1 p2, 2p1 p3, p22, 2p2 p3 e p32
e la loro somma
p12+ 2p1 p2 + 2p1 p3 + p22 + 2p2 p3 + p32 = (p1 + p2 + p3)2 = 1
In generale.
Secondo il principio di Hardy-Weinberg la
distribuzione delle frequenze genotipiche,
per un locus autosomico con n alleli A1,
A2, A3, … An, con frequenze p1, p2, p3,
… pn, sarà:
p1  p2  p3  ...  pn 2
1