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CLINICAL SYSTEMATIC REVIEW
a cura di
Osvaldo Borrelli
Le vaccinazioni nelle malattie
infiammatorie croniche intestinali
Vaccinations in inflammatory bowel disease
Giovanni Mazzola (foto)
Lucia Adamoli
Marcello Trizzino
Antonio Cascio
UOC Malattie Infettive, Dipartimento di
Scienze per la Promozione della Salute
e Materno Infantile ‘‘G. D’Alessandro’’,
Università degli Studi di Palermo,
Palermo
Key words
Inflammatory bowel disease •
Vaccine • Opportunistic infections •
Immunosuppressive therapy
Abstract
Patients with inflammatory bowel disease receiving immunosuppressive therapy are at increased risk for infections. Current guidelines
recommend correct screening for opportunistic
infections and adequate immunization schedule;
inactivated vaccines are safe, but these patients
should not be administered live vaccines. Immunization rate in patients with IBD is still low, and
the response in ones under immunosuppressive
therapy (especially TNF-inhibitors) may be lower.
Introduzione
Le malattie infiammatorie intestinali (IBD) sono caratterizzate da un processo infiammatorio cronico del tratto
gastrointestinale la cui patogenesi è tuttora sconosciuta. In letteratura sono descritte più di 140 varianti genetiche come NOD2 e interleuchina 23 R 1. Tali varianti,
insieme ai fattori ambientali, determinano alterazione
dell’immunità mucosale, che può causare infiammazione o fibrosi. Oltre ad avere un’immunità congenita subottimale, il sistema immune del paziente con IBD può
essere ulteriormente indebolito dai farmaci utilizzati per
la cura della malattia. La stragrande maggioranza dei
bambini e degli adulti con IBD potrebbe avere la necessità di assumere una terapia immunosoppressiva; questi potenti farmaci aiutano a controllare l’attività della
malattia, ma d’altra parte determinano un incrementato
rischio di riattivazione di infezioni opportunistiche o di
nuove infezioni, come nel caso del citomegalovirus 2,
dell’Epstein-Barr virus (EBV), dell’epatite B (HBV) nelle
sue forme latenti o occulte 3, della varicella e dell’istoplasmosi. Alcuni studi hanno riportato una maggiore
prevalenza di displasia cervicale, correlata a papillomavirus (HPV) nelle donne con IBD rispetto alla popolazione di controllo 4. Inoltre i pazienti con IBD hanno
un rischio maggiore di contrarre polmoniti batteriche,
dovuto all’assunzione di terapia steroidea, tiopurine e
farmaci biologici.
Obiettivo della revisione
L’obiettivo di questo articolo è quello di definire la malattia opportunistica, di individuare i fattori di rischio per
infezioni nei pazienti con IBD, di suggerire una guida
per le vaccinazioni e per la verifica della loro efficacia,
e di indicare i tests sierologici e microbiologici da eseguire prima e durante la terapia immunosoppressiva.
Indirizzo per la corrispondenza
Giovanni Mazzola
via del Vespro 129, 90123 Palermo
E-mail: [email protected]
96
Metodologia della ricerca
Sono stati inclusi in questa revisione tutti gli articoli disponibili su Medline in lingua inglese, inerenti le infe-
Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2016;VIII:96-100; doi: 10.19208/2282-2453-120
CLINICAL SYSTEMATIC REVIEW
Le vaccinazioni nelle malattie infiammatorie croniche intestinali
zioni (virali, batteriche e fungine)
che possono insorgere in corso
di trattamento con farmaci immunomodulatori o immunosoppressori utilizzati come terapie delle
forme attive di IBD. Questi lavori
hanno incluso i trials randomizzati
controllati (RCT), le linee guida e
gli studi osservazionali di coorte
e retrospettivi che hanno valutato: a) lo screening delle infezioni
da effettuare in questi pazienti,
b) l’iter diagnostico, c) gli schemi
di trattamento previsti. Sono stati
considerati tutti gli studi relativi alle
vaccinazioni. Inoltre sono stati selezionati i lavori sull’efficacia delle
vaccinazioni e sulla percentuale
di pazienti che dovrebbero essere
immunizzati, ma che spesso non
rispettano i protocolli consigliati
dalle linee guida. In ultimo, sono
stati analizzati i dati degli studi relativi agli schemi vaccinali da praticare nelle condizioni di immunodeficienza particolarmente severa.
Risultati
Il paziente con IBD non deve essere considerato un soggetto con alterazioni dell’immunocompetenza,
esclusivamente in base al proprio
status. L’ospite immunocompromesso ha un’alterazione dell’immunità cellulare e/o umorale, che
incrementa il rischio di contrarre
una complicanza infettiva. Le linee
guida IDSA (Infectious Disease
Society of America) distinguono i
pazienti con “low-level immunosoppression” dai pazienti che effettuano trattamenti inducenti “high-level
immunosoppression”. I pazienti con
“low-level
immunosoppression”
sono quelli che assumono prednisone con dosaggio inferiore a
2 mg/kg (dosaggio complessivo inferiore a 20 mg/die), methrotrexate
con dosaggio inferiore a 0,4 mg/
kg/settimana, i pazienti a cui viene somministrata azatioprina con
dosaggio inferiore a 3 mg/kg/die e
i pazienti che ricevono 6-mercap-
topurina (6-MP) con dosaggi inferiori a 1,5 mg/kg/die. I pazienti con
“high-level
immunosoppression”
assumono dosi più elevate dei farmaci precedentemente elencati o
farmaci biologici come gli anti-TNF.
Questa distinzione è fondamentale
per decidere l’opportunità di immunizzare i pazienti utilizzando vaccini vivi.
La malattia opportunistica è definita come un’infezione progressiva da parte di un microorganismo privo di capacità patogena
in circostanze ordinarie, ma che
può causare gravi patologie come
risultato di una condizione immunosoppressiva predisponente. Le
infezioni opportunistiche si associano a un significativo aumento
della morbilità e della mortalità
in tutti gli individui che hanno un
sistema immune compromesso.
Secondo alcuni studi sono da
considerare fattori di rischio l’età maggiore di 50 anni (O.R. 3 in
analisi multivariata) e la combinazione di più farmaci immunosoppressivi: passando dalla monoterapia alla terapia di combinazione
il rischio relativo aumenta da 2,9
a 14,5 5. Altri fattori di rischio con
evidenza indiretta sono la malnutrizione, l’immunodeficienza congenita, l’infezione da HIV, alcune
malattie croniche come il diabete
mellito, la nutrizione parenterale
totale per lunghi periodi e la chirurgia intestinale. Ulteriore fattore
di rischio è l’esposizione della popolazione con deficit immunitario
ai microorganismi che si sviluppano maggiormente in ambienti
ristretti oppure, come nei casi di
tubercolosi (TB), istoplasmosi o
coccidiomicosi, nelle aree a elevata endemia.
Negli individui affetti da IBD è necessario considerare lo screening
anti-HCV e, in caso di positività,
dosare la viremia plasmatica. I
farmaci immunomodulatori non
sono controindicati nei pazienti con epatopatia cronica C, ma
devono essere usati con cautela
per il rischio di “drug-induced liver
injury (DILI)” e per il rischio di flare epatitici (improvviso aumento
delle transaminasi). Tutti i pazienti con IBD devono anche eseguire HbsAg, antiHBs, antiHBc e, in
caso di positività, dovrà essere
dosato l’HBV-DNA. La riattivazione di HBV occulto sembra essere
un’evenienza rara nel corso del
trattamento immunosoppressivo,
per cui la profilassi di routine non
è raccomandata, ma è necessario
un monitoraggio stretto della viremia. Il rischio di disfunzione epatica da riattivazione, nei pazienti
HbsAg positivi, varia dal 25 al
36% 6. Nei pazienti ad alto rischio
per una riattivazione da HBV, deve
essere iniziata una profilassi con
nucleos(t)idici almeno due settimane prima del trattamento con
immunomodulatori, da continuare
per dodici mesi dopo la sospensione. Se la viremia supera 2000 UI/
ml, la terapia deve essere iniziata e proseguita indefinitamente
secondo il management previsto
dalle Linee Guida (LLGG). Anche
il test anti-HIV è raccomandato
prima di iniziare la terapia con i
farmaci immunosoppressori sia
per il rischio aggiuntivo di contrarre malattie opportunistiche sia per
il decorso severo delle eventuali
infezioni HIV-correlate; tuttavia anche in questi pazienti l’utilizzo dei
farmaci immunomodulatori non è
di regola controindicato.
Le vaccinazioni
e le infezioni
opportunistiche
in età pediatrica
Nei bambini con IBD, così come
negli adulti, l’immunosoppressione aumenta il rischio per tutte le infezioni batteriche, fungine e virali,
variabile in base al tipo e alla dose
dei farmaci. Nei pazienti pediatrici
al di sotto di un anno che hanno
sviluppato forme severe di IBD
97
G. Mazzola et al.
sono stati diagnosticati specifici e
distinti difetti immunitari sui recettori di IL-10, a carico della funzione
regolatoria T-cell e/o relativamente
alla riduzione dei livelli di proteina
FOXp3: tali pazienti possono sviluppare complicanze severe come
i linfomi EBV correlati.
I pazienti con IBD in terapia
immunosoppressiva hanno un
tasso di risposta alle vaccinazioni significativamente inferiore
rispetto alla popolazione generale; in un’analisi di nove studi
(1474 pazienti) è stata riportata
una possibilità di ottenere un’adeguata sieroprotezione inferiore
del 60%. L’evidenza maggiore si
è avuta soprattutto nei pazienti in
terapia con anti-TNF e in terapia
immunosoppressiva di combinazione, per cui risulta fondamentale il controllo del titolo anticorpale post-vaccinico 7.
Nella popolazione pediatrica con
IBD, le LLGG attuali raccomandano gli stessi schemi vaccinali
previsti per i bambini sani (vedi
Tabella II); tuttavia, in caso di immunosoppressione indotta farmacologicamente, tali schemi devono essere riconsiderati. Nei nati
da madre trattata con farmaci biologici durante la gravidanza, è necessario evitare l’utilizzo di vaccini vivi fino al raggiungimento dei
sei mesi di vita. Il momento ideale
per effettuare lo screening (checking serology) e il successivo
programma vaccinale è alla prima
diagnosi di IBD. È inoltre importante ottenere un titolo anticorpale
protettivo e, in seguito a immunizzazione insufficiente, procedere
a rivaccinazione. Se un bambino
in terapia immunosoppressiva
che non è stato ancora vaccinato
viene a contatto con altri bambini
affetti da varicella deve ricevere
la profilassi con aciclovir e immunoglobuline entro 96 ore. Per
minimizzare il rischio di infezioni
opportunistiche i bambini devono
essere sottoposti a screening per
98
TB e devono ricevere vaccini inattivati. I bambini con IBD in terapia
con farmaci immunosoppressori
presentano un rischio elevato di
malattia pneumococcica invasiva,
per cui devono ricevere il vaccino
anti-pneumococcico
coniugato
13-valente (PCV-13) al compimento dei due anni di età seguito, dopo almeno otto settimane,
Tabella I.
Indicazioni per vaccinazioni e tests da eseguire prima e durante la terapia
immunosoppressiva (da Dave et al., 2014 5, mod.).
Terapia con farmaci biologici +/- immunomodulatori
Prima della terapia
Durante la terapia
Screening per
• Epatite B
• HIV
• Epatite C†
• TB latente
Vaccinazioni
• Epatite B
• Influenza
• Pneumococco‡
• HPV
• Tetano/Tdap
Vaccinazioni
• Epatite B
• Influenza*
• Pneumococco
• Varicella Zoster
• Tetano/Tdap
• HPV§
* Vaccino trivalente inattivato.
†
CDC e USPSTF raccomandano lo screening negli adulti nati tra il 1945 e il 1965.
‡
Le nuove linee guida raccomandano due dosi di vaccino pneumococcico nei pazienti immunosoppressi.
§
Può essere dato ai pazienti in terapia corticosteroidea a breve termine (15 gg), bassi dosaggi
di methotrexate (0,4 mg/kg /week), azatioprina (3,0 mg/kg/day), o 6-MP (1,5 mg/kg/day).
Terapia con farmaci immunomodulatori
Prima della terapia
Durante la terapia
Screening per
• Epatite B
• HIV
• Epatite C†
• TB latente
Vaccinazioni
• Epatite B
• Influenza
• Pneumococco‡
• HPV
• VZV§
Vaccinazioni
• Epatite B
• Influenza*
• Pneumococco
• Varicella Zoster
• Tetano/Tdap
• HPV§
* Vaccino trivalente inattivato.
†
CDC e USPSTF raccomandano lo screening negli adulti mati tra il 1945 e il 1965.
‡
Le nuove linee guida raccomandano due dosi di vaccino pneumococcico nei pazienti immunosoppressi.
§
Può essere dato ai pazienti in terapia corticosteroidea a breve termine (15 gg), bassi dosaggi
di methotrexate (0,4 mg/kg/week), azathioprine (3,0 mg/kg/day), o 6-MP (1,5 mg/kg/day).
CLINICAL SYSTEMATIC REVIEW
Le vaccinazioni nelle malattie infiammatorie croniche intestinali
Autovalutazione delle vaccinazioni eseguite (%) da parte dei pazienti con IBD
*HPV-papilloma virus (solo nelle donne con età < 27 anni)
** Vaccino anti influenzale nel corso dell’anno precedente
Figura 1.
Autovalutazione dei pazienti con IBD (da Wasan et al., 2014 8, mod.).
dal vaccino pneumococcico polisaccaride 23-valente (PPSV-23).
Per quanto riguarda varicella e
morbillo, nei pazienti con immunodeficit la vaccinazione è riservata esclusivamente a chi ha
un rischio elevato di contrarre la
malattia infettiva. Nei casi in cui
sia indispensabile somministrare vaccini vivi è necessario sospendere la terapia immunosoppressiva almeno tre mesi prima.
Laddove sia necessario effettuare
vaccinazione anti-varicella o antiMMR (morbillo-parotite-rosolia)
nei pazienti che non hanno ancora iniziato la terapia immunosoppressiva, si raccomanda
di attendere almeno quattro-sei
settimane. Il vaccino anti febbre
gialla è controindicato durante la
terapia immunosoppressiva, per
cui è necessario sospendere i farmaci per almeno tre mesi e, dopo
avere somministrato il vaccino,
attendere altri due-tre mesi prima
di riprendere il trattamento. Infine,
per il vaccino anti-polio bisogna
utilizzare esclusivamente la forma
inattivata (IPV) (vedi Tabella I).
I pazienti
con IBD sono
correttamente
vaccinati nella
pratica clinica?
In uno studio di coorte nei pazienti con IBD, eseguito dalla Colitis
Foundation of American Partners
Program, è stato somministrato un
sondaggio online a 958 pazienti
con età media di 45 anni che ha
riportato un tasso di vaccinazioni
molto basso: 428 pazienti davano
la responsabilità delle mancate
vaccinazioni ai gastroenterologi,
Tabella II.
Immunizzazioni di routine nei pazienti pediatrici (da Lu et al., 2014 11, mod.).
Età
Vaccini inattivati
Vaccini vivi
Infanzia- 3 anni
HAV
HBV
DTaP
HiB
Pneumococcico (PCV 13)
IPV
Rotavirus
MMR
Varicella
4-6 anni
DTaP
IPV
MMR
Varicella
7-18 anni
Tdap
HPV
Meningococco
Annualmente
Influenza (intramuscolare)
Influenza (intranasale)
DTaP, difterite-tetano-pertosse acellulare; Hib, Haemophilus influenzae tipo b; HPV, papillomavirus umano; IPV, poliovirus inattivato; MMR, morbillo-parotite-rosolia; PCV13, vaccino
pneumococcico coniugato; Tdap, difterite-tetano-pertosse acellulare (formulazione adulti).
99
G. Mazzola et al.
530 pazienti consideravano “inadempienti” i medici di famiglia 8
(vedi Figura 1). Nello studio di
Yeung et al. 9, soltanto il 14% dei
gastroenterologi intervistati aveva riportato correttamente nella
cartella clinica le immunizzazioni
effettuate. In altri studi è stato visto che il tasso di vaccinazioni per
epatite B era del 28% e solo il 45%
dei pazienti era stato vaccinato
per il tetano negli ultimi dieci anni;
mentre appena il 9% veniva sottoposto a vaccinazione antipneumococcica. In un ulteriore studio spagnolo, soltanto il 12% dei pazienti
veniva vaccinato per epatite B 10.
A tutt’oggi un significativo numero
di pazienti con IBD rimane inadeguatamente immunizzato.
Conclusioni
e prospettive
Nella popolazione con IBD è di
fondamentale importanza effettuare lo screening sistematico di tutte
le infezioni che possono insorgere in corso di terapie con farmaci
immunosoppressivi; è di assoluta
rilevanza riconoscerle precocemente e trattarle secondo le LLGG
effettuando
successivamente
un adeguato follow-up. Inoltre le
vaccinazioni, ricevute secondo le
modalità e nei tempi previsti dalle
LLGG, contribuiscono a ridurre si-
gnificativamente il rischio di morbilità/mortalità, dovuto all’alterata
immunocompetenza congenita e
iatrogena. In prospettiva è necessario che venga ampliato il campo
di ricerca nell’ambito delle tecnologie biomediche, per aumentare la
sicurezza e ottenere una completa
efficacia delle immunizzazioni nei
pazienti immunocompromessi.
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5
• Il paziente con IBD non deve essere considerato un soggetto con immunodeficit esclusivamente in base al proprio
status.
• I farmaci immunomodulatori e immunosoppressori aumentano il rischio di infezioni.
• Le vaccinazioni prevengono lo sviluppo di malattie severe se adeguatamente somministrate.
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