TOSSINE BOTULINICHE - Fisiokinesiterapia

Clostridium spp.
Microorganismi ubiquitari (terreno, vegetazione
in decomposizione, sedimenti marini, intestino
umano e altri vertebrati).
Anaerobi stretti (con rare eccezioni di tolleranza di
O2 >0.05%). Sporigeni. Gram+
Produttori di tossine: istotossine e neurotossine
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Malattia
Enteropatie
Tossinfezione
alimentare
Enterite
necrotizzante
Colite da
antibiotici
Enterocolite
neutropenica
Sindromi
neurologiche
Tetano
Botulismo
Infezione tessuti
molli
Gangrena
gassosa
Agente
Tossina
C. perfringens
tipo A
C. perfringens
tipo C
C. difficile
Enterotossina
C. septicum (e
altri)
? β -Tossina
C. tetani
C. botulinum
Tetanospasmina
Tossine
botuliniche A-G
C. perfringens
α-Tossina
β -Tossina
Tossina A
BOTULISMO
(Botulus = salsiccia)
Grave
intossicazione
acuta
causata
neurotossina di Clostridium botulinum.
da
1. Tossinfezione alimentare (tossine A, B, E)
2. Da ferita (A, B) No sintomi G.I.
3. Infantile. Ingestione di spore che producono
tossine in condizioni ottimali nell'intestino del
bambino. Di solito veicolato dal miele.
Isolamento di C. botulinum dalle feci.
Epidemiologia
• Dalla tradizionale
associazione con cibi conservati
a cibi non conservati
industriali e fast-food
• Contaminazione di acqua
trattata (clorata e ossigenata)
estremamente difficile
TOSSINE BOTULINICHE
• Si legano alla membrana presinaptica
bloccando la secrezione di acetilcolina con
conseguente interferenza sulla trasmissione
alle sinapsi colinergiche periferiche.
• Impiego terapeutico (Botox): strabismo,
acalasia, blefarospasmo
• “Correzioni” estetiche…
TOSSINE BOTULINICHE (PM ~ 150 kDa):
• A (USA), B (Europa), E (C. butyricum) prodotti
ittici, raramente F (C. baratii): malattia nell'uomo. C
e D ⇒ mammiferi e uccelli.
• A: ↑ gravità; ↑ mortalità
• i più potenti veleni conosciuti (DL per l'uomo:
< 1μg).
• non lasciano immunità.
• inattivate a 100° per 10' o a 80° per 30'.
• Condizioni ottimali di crescita: pH alcalino;
T > 30°.
• A e B: ubiquitarie nel terreno ⇒ conserve di
frutta e verdura, insaccati, carne in scatola.
E: sedimenti lacustri e marini ⇒ pesce
conservato.
• Presenti soprattutto in vivande preparate
artigianalmente.
• Spore resistenti all'ebollizione per varie ore.
Meccanismo d’azione delle
tossine botuliniche
Inibizione del rilascio di acetilcolina
a livello sinaptico
La Tossina Botulinica Come Arma Biologica
•1 g. di tossina cristallizzata può causare la morte
di più di 1 milione di persone in condizioni
ottimali.
•Utilizzata a scopo bioterroristico in Giappone fra
il 1990 e il 1995 dalla setta Aum Shinrikyo senza
successo
•Colture di C. botulinum somministrate da giapponesi
a prigionieri cinesi in Manciuria con effetto letale
•Sviluppata fino dalla II guerra mondiale da
americani e sovietici.
•Prodotta da Iran, Iraq, Corea del Nord e Siria.
•Inodore, incolore, insapore
•Inattivata dal calore: ≥ 85° per 5 minuti
MANIFESTAZIONI CLINICHE (I)
- Assenza di febbre.
Incubazione 12-36 h (6 h-8 gg.)
•
•
Fase prodromica. Astenia, vertigini. Vomito:
sempre con tossina E, < 30% dei casi con
tossine A e B.
Secchezza delle fauci (d.d.: faringiti), ileo
paralitico e ritenzione urinaria (effetto
anticolinergico).
INTERVALLO DI INCUBAZIONE IN UNA SERIE DI 59
PAZIENTI ESPOSTI A C. BOTULINUM
PAZIENTE CON BOTULISMO LIEVE (CONC. SIERICA DI
TOSSINA 40 X 10-12 g/ml)
MANIFESTAZIONI CLINICHE (II)
Sintomi neurologici (subito o dilazionati fino a 3 gg.).
• Paresi simmetrica flaccida precoce dei nervi cranici. Diplopia,
fotofobia,
strabismo
divergente
da
paresi
degli
oculomotori, pupille in midriasi fissa;
• disfagia, disartria, disfonia (localizzazione bulbare).
• Paresi simmetrica flaccida discendente dei nervi motori e
autonomi (con progressiva insufficienza
respiratoria fino
all'arresto)
• Arresto cardiaco (loc. bulbare)
• Assenza di deficit sensitivi e di distrurbi psichici
• Ipotensione posturale
Caratteristiche di una Epidemia Compatibile con
Disseminazione Intenzionale di Tossina Botulinica.
•Epidemia di notevoli proporzioni di casi di
paralisi acuta flaccida ad evidente esordio
craniale di tossina botulinica di tipo insolito
•Epidemia
(C, D, F, G, o E quando non sia acquisita da
prodotti ittici)
•Epidemia riconducibile ad un fattore geografico
comune (es: aeroporto, luogo di lavoro…) ma senza
esposizione ad elementi condivisi. Caratteristiche
compatibili con
esposizione ad aerosol.
•Casi multipli simultanei senza fonte di contagio
apparente (anamnesi epidemiologica e dietetica).
DECORSO ED EVOLUZIONE
• La sintomatologia può ancora progredire dopo il
ricovero.
• Letalità <10% ⇒ arresto cardiorespiratorio.
• Guarigione graduale dopo settimane o mesi
dall'esordio clinico.
manifestazioni
• Alcune
persistere
per
anni
accomodazione, ecc.)
cliniche
possono
(stipsi,
difetto
di
DIAGNOSI DI
STRUMENTALE
LABORATORIO
Esami ematochimici normali;
• elettromiografia (risposta rapidaripetitiva)
• potenziali evocati (ampiezza diminuita)
• coprocultura: inoculazione e
neutralizzazione tossine nel topo
E
Diagnosi di Laboratorio
ƒSaggio biologico nel topo: siero, feci,
aspirato gastrico, vomito, cibi sospetti
ottenuti prima delle somministrazioni delle
antitossine
ƒE’ necessario fornire la lista di farmaci
somministrati al paziente perché possono
essere tossici nel topo (dialisi)
ƒ Livello di sensibilità: 0.03 μg di
tossina. Risultati in 6-96 h. Tipizzazione
delle tossine con antitossina specifica.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
• S. di Guillain-Barré ⇒ alterazioni sensitive, paralisi ascendente,
⇑ proteine nel liquor.
• Myasthenia gravis e altre sindromi miasteniche (assenza di
sintomi SN autonomo)
• Overdose da anticolinergici (atropina, Belladonna).
• Meningiti, encefaliti.
• Vasculopatie cerebrali (segni di lato)
• Poliomelite: assenza di febbre, paresi asimmetrica
Terapia
Considerazioni preliminari:
ƒ riduzione della mortalità
negli ultimi 50 anni (25% ⇒ 6%)
ƒ paralisi può persistere per
mesi richiedendo ventilazione
meccanica, nutrizione enterale e
parenterale e terapia delle
complicanze
TERAPIA
• Clisma e lavanda gastrica nel B. infantile
(eliminazione delle spore fonte di tossine).
• Sondino naso-gastrico nell'ileo paralitico a
scopo nutritivo e decompressivo.
• Ventilazione
respiratoria.
• Antitossina
assistita
per
Trivalente (ABE)
(anafilassi!). ↓ mortalità
insufficienza
e.v.
e
i.m.
POSIZIONE PREFERITA PER PAZIENTI NON VENTILATI CON
BOTULISMO
Immunoterapia
ƒ Immunizzazione passiva precoce con
antitossina equina per limitare il danno
neurologico senza peraltro invertire il
processo paralitico esistente.
ƒ Antitossina trivalente (ABE).
Eptavalente (ABCDEFG) disponibile solo per
l’esercito americano.
ƒ 10 ml diluiti 1:10 in soluzione
fisiologica per
infusione e.v. lenta
(anafilassi!)
Vaccino Antitossina Botulinica
• Anatossina botulinica induce immunità
nel
corso di diversi mesi: inefficace
nella
profilassi post-esposizione.
•Vaccino ricombinante in sviluppo
•
Vaccinazione di massa improponibile
TETANO
Clostridium tetani: spore terminali con
aspetto a "bacchetta di tamburo"
resistenti a bollitura fino a 1h e a molti
disinfettanti.
Presenti nell feci umane e di animali
(terreni concimati ⇒ spore nel terreno
per anni.
C. tetani: bacillo Gram+, con spore terminali a
“bacchetta di tamburo”
EPIDEMIOLOGIA
• Circa 1 milione di casi/anno, specie nei paesi in via
di sviluppo (incidenza 20 casi/100.000 abitanti):
contaminazione della ferita ombelicale (tetano
neonatale), ferite, otiti croniche, manovre ostetriche,
iniezioni e vaccinazioni con aghi non sterili, aborti,
puntura dei lobi auricolari, rituali con scarificazione
cutanea e circoncisione femminile.
• Nel mondo occidentale (0.02-0.1 caso/100.000
abitanti): ferite gravi devitalizzanti sporche di
terriccio (incidenti), ustioni, punture con spine, morsi
di animali. Casi limitati a soggetti anziani non
vaccinati
(specie
donne)
vaccinazione
⇒
obbligatoria dal 1968 (reclute dal 1938).
Tetanus - United States, 1947-1999
Cases
700
600
500
400
300
200
100
0
1950
1960
1970
1980
1990
Tetanus - 1995-1997
Injuries and Conditions
Laceration
17%
IDU
18%
Puncture
38%
Abrasion
9%
Chr wound
7%
Unknown
6%
Diabetes
3%
Surgery
3%
Data available for 120 of 124 reported cases
Spore di C. tetani in ferite lacerocontuse ⇒ crescita limitata di
batteri ⇒ lisi ⇒ liberazione di
tetanospasmina (neurotossina
sensibili agli enzimi proteolitici
inattivata a 65° per 5') ⇒
gangliosidi neurali (giunzione
mioneuronale degli αmotoneuroni).
PATOGENESI
Tetanospasmina 151 KDa
Migrazione retrograda (anche via sinapsi)
Cellule inibitorie presinaptiche (inibizione interneuroni
locali glicinergici e neuroni discendenti GABAergici)
Inibizione secrezione trasmettitore
(inattivazione sinaptobrevina)
A) Ipertonia sistema simpatico
B) Aumento tono e rigidità
muscolare (spasmo simultaneo
agonisti e antagonisti)
-
Diffusione veloce per via linfatica ed
ematica: muscoli con vie nervose corte
interessati
per
primi
(facciali,
masticatori e cervicali)
- Diffusione più lenta attraverso le
terminazioni nervose: proporzionale
alla quantità di tossina e alla lunghezza
delle vie nervose che la tossina deve
percorrere per giungere al nevrasse
Tetano localizzato: spasmi localizzati alla
regione anatomica porta di inoculazione delle
spore. Prognosi benigna anche se spesso
evolve in tetano generalizzato.
Tetano cefalico: manifestazione insolita
risultante da ferite alla testa. Interessa 1 o più
nervi cranici. Può evolvere in tetano
generalizzato.
Tetano neonatale (grave) compare entro 12 gg.
dalla nascita per contaminazione della ferita
ombelicale. Mortalità elevata (>90%%) da apnea
(I settimana) o sepsi (II settimana).
MANIFESTAZIONI CLINICHE
GENERALIZZATO). I.
(TETANO
Incubazione media 4-15 gg: tempo di incubazione e
periodo di onset di breve durata ⇒PROGNOSI
GRAVE. I sintomi possono persistere per 1-2 mesi.
1. Fase prodromica: cefalea, astenia locale o
generale ⇒ rigidità muscolare, crampi, difficoltà
di masticazione, disfagia.
2. Trisma
(ipertonia
dei
masseteri,
risus
sardonicus) ⇒ diffusione ad altri gruppi
muscolari. Opistotono (flessione arti sup,
estensione
arti
inf.)
doloroso,
rigidità
addominale.
Risus sardonicus
Opistotono
MANIFESTAZIONI CLINICHE
GENERALIZZATO) II.
(TETANO
3. Crisi spastiche. 1-4 gg. dopo l'inizio dei sintomi (se <
48h prognosi grave). Contrazioni muscolari dolorose
parossistiche generalizzate scatenate da stimoli
tattili, luce e rumore. Durano da alcuni secondi a
minuti. Complicanze: apnea da laringospasmo,
fratture ossee e tendinee, rabdomiolisi. In caso di
evoluzione benigna scompaiono dopo 3-4 settimane.
4. Iperattività del sistema nervoso simpatico ed eccesso
di secrezione di catecolamine ⇒ febbre elevata
(>40°), sudorazioni, tachicardia, vasocostrizione
periferica, crisi ipertensive e ipotensive (danza
vascolare). Complicanza: arresto cardiaco (causa di
morte più frequente).
COMPLICANZE
ƒ Ipossia
ƒ Polmonite da aspirazione o per ventilazione assistita
ƒ Tromboembolie
ƒ Aritmie cardiache, iper e ipotensione (instabilità del
simpatico)
ƒ Fratture vertebrali o delle ossa lunghe
ƒ Piaghe da decubito
ƒ Sepsi
ƒ Ulcera peptica
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
• Meningite (rigidità nucale)
• Ascesso dentario (trisma)
• Peritonite (contrattura muscoli addominali)
• Rabbia (disfagia)
• Tetania ipocalcemica (spasmi carpopedalici, ⇓ Ca++)
• Epilessia
• Astinenza da narcotici (storia clinica, risposta al
naloxone)
PROGNOSI
Buona nel tetano localizzato.
Letalità elevata nel tetano
generalizzato soprattutto
negli anziani (40-50%).
Letalità >90% nel neonato.
TRATTAMENTO
• Ricovero in reparto di rianimazione
• Evitare stimoli (ambiente scuro, silenzioso, ridurre al minimo gli interventi)
• Benzodiazepine (Diazepam) come sedativi, anticonvulsivanti e miorilassanti
• Se benzodiazepine insufficienti ⇒ blocco neuromuscolare (curarici)
• Ventilazione assistita (sedazione e controllo spasmi)
• Immunoglobuline specifiche (500 U): riducono decorso e gravità.
• α-β bloccanti (tachiaritmie, controllo pressione)
• Eparina (profilassi tromboembolica)
• H2-inibitori o inibitori pompa protonica (profilassi ulcera peptica)
• Nutrizione con sondino nasogastrico o parenterale totale
• Mantenere equilibrio idro-salino
PROFILASSI
Attiva: Tossoide tetanico
(tetanospasmina inattivata con
formaldeide): 10 U × 3
conferiscono immunità al tetano
nel 95% dei casi × 10 aa.
Passiva: 250-500 U TIg umane i.m.
COME COMPORTARSI CON UN PAZIENTE CHE SI
PRESENTA IN PS CON UNA FERITA.
Piccole ferite pulite
Ultima dose vaccino
Ferite
maggiori
Tox
TIg
Tox
TIg
< 5 anni
-
-
-
-
5 - 10 anni
-
-
+
-
> 10 anni
+
-
+
-
? o non immunizzato
+
-
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