displasia epiteliale gastrica a basso e ad alto grado

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displasia epiteliale gastrica a basso e ad alto grado
Lavori originali
Displasia epiteliale gastrica a basso e ad alto grado:
comportamento clinico, presentazione endoscopica
e valutazione della p53
Gianni Testino, Matteo Cornaggia*, Fabio De Iaco**, Daniela Gada*
Epithelial dysplasia is considered the only one true histological marker of gastric cancer. In the
present study we have evaluated the real clinical importance of epithelial dysplasia divided into
low-grade (70 patients, mean age 59.2 years) and high-grade (50 patients, mean age 58 years) dysplasia. Furthermore, it has been made a comparison with the corresponding endoscopic picture
and an evaluation of the real meaning of p53 positivity.
The clinical outcome subdivision of epithelial dysplasia was effected according to the criteria of
Rugge: association with or progression to gastric cancer, persistence or regression. The endoscopic
patterns have been divided into ulcerous lesions and non-ulcerous lesions.
The immunohistochemical study has been carried out with the utilization of a p53 antibody
(Dako, Glostrup, Denmark).
From the analysis of the data it comes out that low-grade dysplasia is associated with or progressed
to gastric cancer in a low percentage of cases (about 8.5%), while high-grade dysplasia is associated with or progressed to gastric cancer in a high percentage of cases (about 74%), by this proving itself to be a real histological marker of gastric cancer.
The cases of epithelial dysplasia associated with or progressed to gastric cancer are significantly associated with an endoscopic picture of gastric ulcer (ulcer-cancer). Nonetheless, the cases of
epithelial dysplasia in correspondence of non-ulcerous lesions have been noticed to be associated with or progressed to advanced gastric cancer.
The evaluation of p53 did not positively correlate with the clinical progression of the epithelial
dysplasia and with TNM classification in case of gastric cancer. Therefore, the evaluation of p53
does not represent a useful marker in the clinical practice.
(Ann Ital Med Int 2003; 18: 231-237)
Key words: Endoscopy; Epithelial gastric dysplasia; Gastric cancer; p53 tumor suppressor gene.
Le modificazioni displastiche in sede gastrica vengono
considerate unanimemente le vere lesioni precancerose,
cioè quelle che realmente sono associate ad un aumentato rischio di neoplasie di tipo “intestinale” (o “ghiandolare”)1,2.
Le correlazioni fra displasia epiteliale gastrica e cancro
gastrico si fondano principalmente su studi prettamente epidemiologici o morfologici/epidemiologici. Quelli epidemiologici hanno dimostrato che la maggior parte delle displasie epiteliali gastriche vengono diagnosticate in popolazioni con elevata frequenza di cancro gastrico3. Quelli
morfologici, invece, hanno dimostrato che focolai displastici sono frequentemente presenti nella mucosa gastrica
attorno ad “early gastric cancer” (40-100% dei casi) o a
casi avanzati (80% dei casi)4.
Relativamente alla cancerogenesi gastrica è stato proposto di organizzare le informazioni in nostro possesso in
una sequenza comunemente nota come modello di Correa
che prevede il passaggio da gastrite cronica superficiale
a gastrite atrofica e metaplasia intestinale e successivamente insorgenza di displasia e cancro5,6. Tale modello è
certamente elegante, tuttavia, l’introduzione nella pratica
clinico-patologica dei meccanismi legati all’infiammazione da Helicobacter pylori (Hp) ha indotto a mettere in
discussione parte di questa visione: è opportuno, infatti,
considerare come nell’evoluzione verso il cancro il passaggio gastrite cronica atrofica/metaplasia intestinale non
debba essere considerato l’unica via per la cancerogenesi. Condizioni displastiche, infatti, possono essere riscontrate in un contesto di gastrite non atrofica Hp-indotta7,8.
La displasia epiteliale gastrica è una manifestazione
relativamente rara: è stato stimato come in occidente nella popolazione generale sia presente in percentuali che variano dallo 0.5 al 3.75%, ma risulta certamente più elevata
nelle aree a rischio per cancro gastrico con percentuali dal
9 al 20% in Colombia ed in Cina. È evidente come gli studi sulla displasia epiteliale gastrica per essere efficaci
debbano prevedere la collaborazione di più centri9.
Unità Operativa di Epato-Gastroenterologia (Responsabile: Dr.
Gianni Testino), Ospedale San Martino di Genova
*Unità Operativa di Patologia Umana (Responsabile: Prof. Carlo
Capella), Università dell’Insubria di Varese
**Unità Operativa di Medicina Interna (Responsabile: Dr. Gianni
Oddone), Ospedale di Bordighera (IM)
© 2003 CEPI Srl
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Mentre per altri organi la classificazione delle lesioni displastiche è stata relativamente semplice, nello stomaco ha
costituito un problema complesso che ha portato a confusioni terminologiche: ciò ha reso estremamente difficoltoso comparare i risultati dei vari studi clinico-patologici, per cui anche recentemente si è cercato di mettere ordine con le classificazioni di Padova e Vienna10,11.
Tuttavia analogamente a quanto in uso per altre patologie
è stato proposto di dividerle a basso e ad alto grado con
indubitabili vantaggi supportati da osservazioni cliniche,
da risultati di studi morfometrici ed, infine, ma non di minore importanza, dalla buona concordanza interosservatori che offrono i sistemi a due gradi12.
Relativamente all’evoluzione neoplastica della displasia epiteliale gastrica, recenti esperienze hanno ipotizzato un ruolo predittivo dell’alterazione dell’antioncogene
che ha come prodotto la proteina nativa p53: tale proteina svolge un ruolo di primaria importanza attraverso il controllo del fenomeno apoptotico. Un suo accumulo in sede nucleare significa un’alterazione dell’antioncogene e,
quindi, la sintesi di una forma anomala non funzionante.
È stata ipotizzata una correlazione fra p53-positività e
stadiazione TNM ed una stretta correlazione con la capacità
metastatica del tumore13-16.
Nella presente esperienza è stata eseguita una valutazione
di 70 casi di displasia a basso grado e di 50 ad alto grado
sia relativamente al quadro endoscopico, sia relativamente all’andamento clinico. I casi sono stati raccolti in
tre centri: Ospedale Multizonale di Varese, Ospedale
Regionale di Genova e Ospedale di Bordighera. La valutazione istopatologica è stata centralizzata presso il
Dipartimento di Patologia Umana dell’Ospedale di Varese.
È bene precisare come i casi siano stati seguiti clinicamente
in modo prospettico, ma analizzati in modo retrospettivo.
È stato effettuato, inoltre, lo studio della p53 al fine di
evidenziare eventuali correlazioni con la progressione
neoplastica od in caso di cancro gastrico un’eventuale
correlazione con la stadiazione TNM.
I campioni studiati sono rappresentati da biopsie gastriche, ottenute nel corso di esofagogastroduodenoscopie
effettuate per dispepsia, con un minimo di 8 biopsie per
paziente (range 8-16) (Tab. I).
I tessuti sono stati fissati in formalina tamponata al
10% a pH 7.3 per 3 ore o in alcool etilico 95% addizionato di acido acetico glaciale (10%) per 3 ore, disidratati in etanolo a concentrazioni crescenti, chiarificati in
clearene ed inclusi in paraffina. Da ciascun blocchetto sono state allestite sezioni istologiche dello spessore di circa 3 µm (microtomi Reichert-Jung 2030-2050) che sono
state sparaffinate e colorate con ematossilina-eosina, secondo la metodica routinaria e con la colorazione di
Giemsa per l’identificazione dell’Hp. Per i casi incerti è
stata utilizzata anche la metodica di Worthin Starry.
La presenza di atipia cellulare, di alterazioni della differenziazione con iperproliferazione cellulare e di disorganizzazione dell’architettura mucosale sono stati considerati segni istologici di displasia.
La displasia epiteliale gastrica è stata suddivisa a basso e ad alto grado in rapporto ai criteri morfologici suggeriti da Goldstein e Lewik12. Tale diagnosi è stata effettuata da patologi esperti (M.C., D.G.). Nessun soggetto è
stato sottoposto all’eradicazione dell’Hp al momento della diagnosi di displasia.
L’indagine immunoistochimica per l’identificazione
della variante mutata della p53 è stata condotta utilizzando il metodo della avidina-biotina secondo Huts modificato come segue17,18:
- inibizione dell’attività perossidasica endogena con acqua ossigenata al 3% in soluzione acquosa per 10 min a
temperatura ambiente;
- lavaggi in tampone Tris salino (TBS) a pH 7.4 (3 lavaggi
per 5 min);
- trattamento proteolitico: si utilizza un forno a micronde.
Due cicli di 5 min ciascuno in tampone citrato 10 mM a
pH 6 (un ciclo di 5 min nei casi fissati in alcool acido) alla massima potenza (750 W), lavaggi in TBS a pH 7.4;
- incubazione delle sezioni per una notte a 4°C, con antisiero primario diluito in TBS a pH 7.4 addizionato di 1%
Materiali e metodi
Lo studio dei dati è stato condotto in modo retrospettivo valutando una casistica costituita da 70 casi consecutivi di displasia a basso grado (41 uomini e 29 donne, età
media 59.2 anni) e 50 casi consecutivi di displasia ad alto grado (31 uomini e 19 donne, età media 58 anni) seguiti
in modo prospettico, in quanto al momento della diagnosi di displasia epiteliale tutti i casi sono stati sempre rivalutati dal Centro di Varese e seguiti secondo criteri ben
definiti riportati successivamente. Ciò ha consentito di seguire in modo uniforme tutta la casistica.
TABELLA I. Displasia epiteliale gastrica (DEG): distribuzione per sesso
ed età.
Fascia di età (anni)
40-49
50-59
60-69
70-79
80-89
232
DEG
Maschi
Femmine
8 (6.6%)
17 (14.1%)
24 (18.6%)
14 (20.0%)
7 (5.8%)
5 (4.1%)
13 (10.8%)
12 (10.0%)
10 (8.3%)
7 (5.8%)
Gianni Testino et al.
di albumina sierica bovina, 1% di siero di cavallo, 0.1%
di sodio azide e 5% di siero normale umano, subito dopo
lavaggi in TBS;
- incubazione con anticorpo secondario biotinato, anti-IgG
di coniglio ottenuto in cavallo (Vector Laboratoires,
Burlingame, CA, USA) diluito 1/200 e addizionato di
siero normale umano 5%, per 1 ora a temperatura ambiente,
lavaggi in TBS;
- amplificazione della reazione mediante incubazione delle sezioni per 1 ora a temperatura ambiente con il complesso avidina-biotina perossidasi (Vector Laboratoires),
preincubato per 1 ora a temperatura ambiente alla diluizione di 1/200 in TBS a pH 7.4, successivi lavaggi in TBS;
- sviluppo della reazione con soluzione di 3.3 diaminobenzidina allo 0.03% in TBS a pH 7.4 (90 mL) addizionata di 100 µL di acqua ossigenata al 30%, successivo controllo al microscopio con arresto mediante acqua distillata;
- contrasto nucleare con ematossilina (10’’) e successiva
disidratazione in alcool a concentrazioni crescenti, chiarificante in clearene e monitoraggio con balsamo di
Canada.
I controlli di specificità delle reazioni immunoistochimiche sono stati eseguiti secondo i principi di Van
Noorden16.
L’anticorpo anti-p53 proviene dalla ditta Dako (Glostrup,
Danimarca). È un anticorpo monoclonale, prodotto in topo – clone D07 – che riconosce la sequenza 34-45 di un
epitopo all’estremità aminoterminale della proteina p53.
È usato alla diluizione di 1/1000.
In accordo con altre esperienze15,16 un caso è stato considerato positivo quando più del 20% delle cellule dell’area
displastica si sono dimostrate positive in sede nucleare. La
percentuale di cellule positive è stata determinata contando
almeno 500 cellule in almeno 4 differenti aree scelte a random. Lo score medio è stato calcolato utilizzando la media aritmetica dei risultati ottenuti nei singoli casi15,16.
Le lesioni ulcerose sono state suddivise in ulcerose e non
ulcerose: lesioni su mucosa piatta (descrizione endoscopica di iperemia, congestione, granulosità), rilevatezza
mucosa, polipo, cicatrice di ulcera. Per quanto concerne
le rilevatezze ed i polipi recentemente viene sempre uti-
lizzato il termine di adenoma quando la displasia è presente
su una formazione rilevata12.
Per i criteri di valutazione dell’andamento clinico della displasia ad alto grado sono stati utilizzati i criteri di
Rugge et al.4:
- associazione con il cancro: entro 1 anno viene diagnosticato un carcinoma;
- progressione: durante il follow-up viene diagnosticato un
carcinoma;
- persistenza: durante il follow-up viene diagnosticata
una displasia dello stesso grado in almeno 2 controlli
successivi;
- regressione: durante il follow-up viene diagnosticata
una displasia di grado inferiore o non viene più osservata alcuna displasia in almeno 2 controlli successivi.
La diagnosi patologica e la classificazione del tessuto
neoplastico sono state effettuate in accordo all’“Union
Internationale contre le Cancer TNM System”.
Analisi statistica
Per l’analisi statistica è stato utilizzato il test del χ2 ed
in caso di insufficiente numero di casi il test esatto di
Fisher.
Risultati
Le lesioni sono state localizzate prevalentemente in sede antrale (50 casi di displasia a basso grado e 33 casi ad
alto grado) e in sede corpo-fundica (20 casi di displasia a
basso grado e 17 casi ad alto grado).
L’Hp è stato identificato nelle zone circostanti la lesione
nell’80% (56/70) dei casi di displasia a basso grado e
nell’80% (40/50) dei casi di displasia ad alto grado.
Dall’analisi dei dati emerge come le forme a basso grado si associno più frequentemente ai casi regrediti, mentre emerge una stretta correlazione fra la presenza della displasia ad alto grado e il cancro gastrico (Tab. II).
I casi associati o progrediti a cancro gastrico sono stati diagnosticati praticamente tutti in fase “early” (41/43)
(Tab. III).
Per quanto concerne il quadro endoscopico le descrizioni
dei referti sono state le seguenti: ulcera, cicatrice di ulcera,
TABELLA II. Displasia a basso grado (DBG) e ad alto grado (DAG): suddivisione in relazione all’andamento clinico.
Associazione con CG
DBG (n = 70)
DAG (n = 50)
4 (5.7%)*
33 (66%)*
Progressione
Persistenza
Regressione
2 (2.9%)
4 (8.0%)
19 (27.1%)
5 (10.0%)
45 (64.3%)**
8 (16.0%)**
CG = cancro gastrico.
* p = 0.0002; ** p < 10-9.
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TABELLA III. Valutazione del TNM nei casi di displasia a basso grado (DBG) e ad alto grado (DAG) associati o progrediti a cancro gastrico (CG).
TNM
DBG
Associazione con CG
Progressione a CG
pT1/pN0 (3/4, 75%); pT2/pN0 (1/4, 25%)
pT1/pN0 (2/2, 100%)
DAG
Associazione con CG
Progressione a CG
pT1/pN0 (27/33, 81.8%); pT2/pN0 (4/33, 12.1%); pT4/pN1 (2/33, 6%)
pT2/pN0 (4/4, 100%)
adenoma (rilevatezza mucosa, polipo), lesione “piatta” descritta come iperemia, congestione, gastropatia, mucosa
congesta e fragile, presenza di congestione con granulosità. Nella tabella IV è riportata la suddivisione dei casi
in rapporto alle descrizioni.
Le forme associate o progredite a cancro sono correlate in modo significativo con il quadro endoscopico di ulcera, mentre quelle persistenti o regredite sono correlate
con le lesioni non ulcerose (Tab. V).
Per quanto concerne il rapporto tipo di lesioni/stadiazione
TNM, sebbene sia difficile, per la frammentazione dei casi, effettuare una precisa valutazione, emerge la tenden-
za all’associazione lesioni non ulcerose/stadio più avanzato di malattia (Tab. VI).
La p53-positività non si dimostra un marcatore specifico di displasia gastrica. Nei casi a basso grado si rileva
solo nel 4.2% dei casi (3/70), mentre nelle forme ad alto
grado è presente in circa il 56% dei casi e non rappresenta
un parametro di maggiore aggressività in quanto è maggiormente presente nelle forme regredite o persistite (Tab.
VII). Inoltre, non emerge alcuna correlazione con la stadiazione TNM: pT1/pN0 14 casi di p53+ (14/27, 51.8%),
pT2/pN0 3 casi di p53+ (3/8, 37.5%), pT4/pN1 1 caso di
p53+ (1/2, 50%).
TABELLA IV. Displasia a basso grado (DBG) e ad alto grado (DAG): suddivisione in rapporto al quadro endoscopico.
DBG (n = 70)
DAG (n = 50)
Ulcere
Cicatrice ulcera
Adenoma
(rilevatezza/polipo)
Lesione piatta
37 (52.87%)
31 (62%)
6 (8.6%)
3 (6%)
11 (15.7%)
11 (22%)
16 (22.9%)
5 (10%)
TABELLA V. Correlazione tra quadro endoscopico e comportamento clinico delle lesioni displastiche.
DBG
(AC + PC)
Lesioni ulcerose
Lesioni non ulcerose
5/6 (83.3%)
1/6 (16.7%)*†
DAG
(P + R)
32/64 (50%)
32/64 (50%)‡
(AC + PC)
29/37 (78.3%)
8/37 (21.6%)*§
(P + R)
2/13 (15.4%)
11/13 (84.6%)*§§
AC = associazione con il cancro; DAG = displasia ad alto grado; DBG = displasia a basso grado; PG = progressione verso il cancro; P = forme persistenti; R = forme regredite.
* p < 0.0001; † lesione rilevata; ‡ 7 lesioni rilevate, 3 polipi, 16 lesioni piatte, 6 cicatrici; § 2 lesioni rilevate, 3 polipi, 3 lesioni piatte, 2 cicatrici; §§ 4
lesioni rilevate, 2 polipi, 3 lesioni piatte, 2 cicatrici.
TABELLA VI. Correlazione fra il tipo di lesione endoscopica e stadiazione TNM.
pT1/pN0
pT2/pN0
pT4/pN1
Lesioni ulcerose
Lesioni non ulcerose
30/34 (88.2%)
4/34 (11.7%)
–
2/9 (22.2%) (1 lesione rilevata, 1 lesione piatta)
5/9 (55.5%) (3 lesioni rilevate, 1 polipo, 1 lesione piatta)
2/9 (22.2%) (2 lesioni piatte)
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Gianni Testino et al.
bioptiche in zone non neoplastiche o comunque in zone
mascherate dall’iniziale risposta di rigenerazione e come
in un soggetto dispeptico anche senza lesioni particolarmente gravi le biopsie, in numero adeguato8,23, debbano
essere sempre effettuate24,25; infatti, in circa il 21% dei casi è stata riscontrata l’associazione o la progressione verso il cancro in concomitanza di lesioni endoscopiche non
ulcerose. Tale dato, la presenza cioè di lesioni precancerose di grado avanzato in una mucosa gastrica priva di lesioni endoscopiche riconoscibili, può contribuire a spiegare perché, spesso, le neoplasie gastriche vengano diagnosticate in fase avanzata e continuino ad essere una delle più frequenti cause di morte nel mondo26.
Relativamente alla p53 recenti esperienze hanno ipotizzato un possibile ruolo dell’alterazione dell’antioncogene p53 nella patogenesi della displasia e del cancro gastrico e, inoltre, hanno rilevato nei casi p53+ una maggiore
tendenza alla metastatizzazione13-16.
I nostri dati rilevano come la presenza della p53 non condizioni l’evoluzione della displasia ad alto grado: nei casi associati o progrediti a cancro, infatti, tale positività è
stata riscontrata in meno del 50% senza nessuna precisa
correlazione con la stadiazione TNM. Emerge, pertanto,
come la p53 rappresenti solo una, e non sempre necessaria, delle varie alterazioni genetiche che favoriscono la progressione verso il carcinoma. Si evince, inoltre, come
differentemente da altre neoplasie (per esempio quelle
del retto-colon) l’evoluzione verso il cancro gastrico non
segua ben definiti e costanti passaggi: lo studio della p53,
in accordo a Cats et al.27, dimostra come non vi sia una precisa correlazione fra l’espressione fenotipica ed una particolare alterazione genetica; la p53+ si riscontra, infatti,
raramente nelle forme a basso grado ed in circa il 56% nei
nostri casi di displasia ad alto grado, in particolare tale
espressione risulta maggiormente presente nelle forme
regredite o persistite (circa 77%). Peraltro, Baldus et al.28
hanno riscontrato in caso di cancro gastrico una sovraespressione in circa il 45% dei casi senza alcuna rilevanza prognostica.
Dalle osservazioni effettuate sulla p53 si rafforza, inoltre, il concetto che ad una determinata espressione fenotipica si associ una somma di varie alterazioni genetiche
la cui composizione può variare da soggetto a soggetto in
rapporto alla sua suscettibilità genetica29-31.
Relativamente al rapporto p53+ ed evoluzione metastatica, recentemente segnalata in corso di cancri avanzati
e non evidenziata nei nostri casi di “early gastric cancer”,
è possibile ipotizzare come in corso dell’evoluzione biologica dei casi p53+ si possano associare altre alterazioni genetiche in grado di influenzare la capacità metastatica: è noto, infatti, come la simultanea presenza della p53+
TABELLA VII. Rapporto fra l’andamento clinico della displasia ad
alto grado e la presenza di p53-positività.
Associazione con CG
Progressione a CG
Persistenza
Regressione
N. casi
p53+
33
4
5
8
17 (51.5%)
1 (25%)
4 (80%)
6 (75%)
CG = cancro gastrico.
Discussione
Dalla presente esperienza emerge come le displasie a
basso grado tendano nella maggior parte dei casi a regredire o persistere invariate, comunque nell’8.5% si associano
o progrediscono a cancro gastrico. Quelle ad alto grado,
invece, sono lesioni con un significato clinico più grave:
nella maggior parte dei pazienti, infatti, durante il followup viene diagnosticato un carcinoma (circa il 74%), mentre le forme persistenti o regredite si osservano in un numero limitato di casi.
Un dato di particolare rilevanza da sottolineare è come
la maggior parte delle forme di cancro gastrico siano state rilevate in una fase di “early gastric cancer”, senza peraltro, metastasi linfonodali. È evidente, quindi, come il
rinvenimento di tale tipo di lesioni possa favorire l’intervento chirurgico nel senso di un’adeguata radicalità oncologica19.
Un altro dato di estremo interesse è la significativa associazione fra le forme di displasie epiteliali gastriche
associate o progredite a cancro gastrico con il reperto endoscopico di ulcera gastrica (34/43, 79%). Ne derivano due
considerazioni: viene confermata la convinzione che l’ulcera-cancro nasce come tale e non viene preceduta da
un’ulcera benigna20 e, inoltre, come in questi casi la displasia possa essere considerata una lesione paracancerosa, piuttosto che precancerosa. Inoltre, bisogna considerare come i casi di displasia insorti su mucosa piatta (con
descrizioni endoscopiche di iperemia, congestione e granulosità) siano progrediti a casi di cancro gastrico in una
fase più avanzata (pT4/pN1) rispetto agli altri casi: sorge,
quindi, il dubbio dell’errore di campionamento bioptico,
di un numero di biopsie insufficienti o della presenza di
quadri morfologici modificati da un uso inappropriato di
antisecretori21,22. Dalle considerazioni sul rapporto displasia/lesioni endoscopiche si evince come il follow-up
dell’ulcera gastrica sia obbligatorio: è noto, infatti, come
i primi controlli bioptici/citologici possano risultare negativi (errori di campionamento), come una precedente terapia con antisecretori possa modificare il quadro morfologico e, quindi, indurre l’endoscopista a scegliere prese
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con una sovraespressione del bcl-2 possa comportare una
riduzione dell’induzione apoptotica. Ciò può indurre un
differente comportamento biologico che giustificherebbe,
in una parte dei casi di cancro gastrico, una differente capacità metastatica o una differente risposta a farmaci citostatici32,33. Recentemente, infatti, Kunisaki et al.34 hanno ipotizzato un ruolo prognostico della forma mutante della p53 in pazienti con un quadro N2 o superiore.
In conclusione, a differenza di altre modificazioni preneoplastiche (gastrite cronica atrofica e/o metaplasia intestinale), la displasia, indipendentemente dal fatto che possa essere para o precancerosa, rimane comunque ad oggi
l’unico marker istologico di neoplasia gastrica come segno di un imponente rimaneggiamento in sede ricambiale35,36: ciò deriva dall’elevata percentuale di associazione con o di progressione verso il cancro gastrico. Ciò impone di seguire un’attenta sorveglianza endoscopica che
prevede per la displasia a basso grado controlli endoscopici con biopsie multiple secondo ben definite modalità (a
seconda che la lesione associata sia ulcerosa o non ulcerosa) ogni 3 mesi in associazione all’eradicazione dell’Hp
ed a modificazioni/supporti nutrizionali26,37. In caso di displasia ad alto grado si effettua un secondo controllo a breve termine: in caso di negatività o regressione controlli endoscopici/bioptici ogni 3 mesi per 1 anno, in caso di conferma l’intervento chirurgico o un intervento di mucosectomia perendoscopica è ritenuto obbligatorio25,29,30.
Tale atteggiamento aggressivo in caso di displasia ad alto grado è imposto dall’alta percentuale di associazione con
progressione a cancro gastrico (circa il 70% nella presente
esperienza), anche se in circa il 12% dei casi della casistica presentata ed in circa il 20-30% di altre casistiche più
numerose vi è stata sovradiagnosi senza evidenza di cancro sul pezzo operatorio. In rapporto alla possibile overdiagnosi altri autori suggeriscono un follow-up endoscopico-bioptico ravvicinato nel tempo, tuttavia la nostra
opinione, in accordo ad altri autori4, è quella di inviare il
paziente al trattamento chirurgico37-40. Tale atteggiamento
è giustificato dal fatto che spesso la displasia epiteliale gastrica rappresenta un marker di “early gastric cancer” con
indubitabili vantaggi dal punto di vista prognostico: è
noto, infatti, che se la localizzazione è solo a livello mucosa la sopravvivenza a 5 anni è del 90%, se viene coinvolta la mucosa con i linfonodi è di circa il 70%; in caso
di coinvolgimento della sottomucosa la sopravvivenza è
di circa l’80%, mentre quella dei casi in cui è presente il
coinvolgimento dei linfonodi è di circa il 60-70%25.
Infine, è bene sottolineare come ad oggi lo studio della p53 non trovi nella pratica clinica alcuna giustificazione,
in quanto non risulta una soddisfacente informazione aggiuntiva relativamente alla condotta da seguire quando ci
si trova di fronte a lesioni con un potenziale oncologico
così elevato come la displasia epiteliale.
Riassunto
La displasia epiteliale è considerata l’unico marker istologico di cancro gastrico per cui nel presente studio è
stata valutata la reale importanza clinica di tale condizione
suddividendola a basso (70 pazienti, età media 59.2 anni)
e ad alto (50 pazienti, età media 58 anni) grado.
È stata effettuata, inoltre, una comparazione con i quadri endoscopici ed una valutazione del reale significato clinico dell’alterazione del gene oncosoppressore p53.
L’andamento clinico della displasia epiteliale è stato valutato secondo i criteri di Rugge: associazione o progressione verso il cancro gastrico, persistenza o regressione.
Le lesioni endoscopiche sono state suddivise in ulcerose
e non ulcerose: lesione “piatta” (congestione, iperemia, granulosità), rilevatezza mucosa, polipo, cicatrice.
Per lo studio della p53 è stato utilizzato un anticorpo della ditta Dako (Glostrup, Danimarca).
Dall’analisi dei dati emerge come la displasia a basso
grado tenda nella maggior parte dei casi a persistere o regredire (91% circa), mentre quella ad alto grado in circa
il 74% dei casi si associa o progredisce a cancro gastrico,
evidenziando un andamento clinico grave.
I casi associati o progrediti a cancro gastrico sono correlati in modo significativo a quadri endoscopici di ulcera (ulcera-cancro), tuttavia i casi di displasia ad alto grado riscontrati in corrispondenza di lesioni non ulcerose sono associati a casi di cancro gastrico maggiormente avanzati.
La valutazione della p53 non trova una correlazione con
l’andamento clinico e con la classificazione TNM. La
sua valutazione, quindi, non deve essere considerata un utile marker nell’ambito della valutazione clinica della displasia epiteliale.
Parole chiave: Cancro gastrico; Displasia epiteliale gastrica; Endoscopia; Gene oncosoppressore p53.
Bibliografia
01. Cheli R, Testino G. Chronic atrophic gastritis and cancer.
Verona: Cortina International, 1993.
02. Lauwers GY, Riddell RH. Gastric epithelial dysplasia. Gut
1999; 45: 784-90.
03. Zhang YC. Geographic pathology of gastric dysplasia in China.
Semin Surg Oncol 1994; 10: 100-6.
04. Rugge M, Farinati F, Baffa R, et al. Gastric epithelial dysplasia in the natural history of gastric cancer: a multicenter prospective follow-up study. Interdisciplinary Group on Gastric
Epithelial Dysplasia. Gastroenterology 1994; 107: 1288-96.
05. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process. First American Cancer Society Award
236
Gianni Testino et al.
Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res
1992; 52: 6735-40.
26. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics
1999. CA Cancer J Clin 1999; 49: 8-31.
06. Genta RM, Rugge M. Pre-neoplastic states of the gastric mucosa:
a practical approach for the perplexed clinician. Aliment
Pharmacol Ther 2001; 15 (Suppl 1): 43-50.
27. Cats A, Meuwissen SG, Forman D, Craanen ME, Kuipers EJ.
Helicobacter pylori: a true carcinogen? Eur J Gastroenterol
Hepatol 1998; 10: 447-50.
07. Testino G, Valentini M, Cornaggia M. Helicobacter pylori and
gastric cancer. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2131-3.
08. Cheli R, Testino G, Giacosa A, Cornaggia M. Chronic gastritis: its clinical and physiopathological meaning. Clin J
Gastroenterol 1995; 21: 193-7.
28. Baldus SE, Schneider PM, Monig SP, Zirbes TK, Fromn S.
p21/waf1/cip1 in gastric cancer: associations with histopathological subtypes, lymphonodal metastasis, prognosis and p53 status. Scand J Gastroenterol 2001; 36: 975-80.
09. Misdraji J, Lauwers GY. Gastric epithelial dysplasia. Semin
Diagn Pathol 2002; 19: 20-30.
29. Martin GI, Quirke P. Genetic predisposition in gastric cancer.
Eur J Gastroenterol Hepatol 1994; 6: 1111-6.
10. Rugge M, Correa P, Dixon MF, et al. Gastric dysplasia. The
Padova International Classification. Am J Surg Pathol 2000; 24:
167-76.
30. Goldstone AR, Quirke P, Dixon MF. Helicobacter pylori infection and gastric cancer. J Pathol 1996; 179: 129-37.
11. Schlemper RJ, Riddell RH, Kato Y, et al. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut 2000; 47: 2515.
31. Testino G, Cheli R, Cornaggia M. Mucopeptic cell expansion
in gastric foveolar epithelium in Helicobacter pylori-positive
body-fundic chronic superficial gastritis. Am J Gastroenterol
1995; 90: 332-3.
12. Goldstein NS, Lewik KJ. Gastric epithelial dysplasia and adenoma: historical review and histological criteria for grading. Hum
Pathol 1997; 28: 127-33.
32. Thompson CB. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of
disease. Science 1995; 267: 1456-62.
13. Starzynska T, Bromley M, Ghosh A, Stern PL. Prognostic significance of p53 overexpression in gastric and colorectal carcinoma. Br J Cancer 1992; 66: 558-62.
33. Grude P, Conti F, Molinier N, Chaussade S, Calmus Y.
Mechanisms of resistance to anticancer drugs in digestive cancers. Gastroenterol Clin Biol 1998; 22: 132-43.
14. Teresa S, Maciej M, Wenancjusz D, et al. The clinical significance of p53 accumulation in gastric carcinoma. Cancer 1996;
77: 2005-12.
34. Kunisaki C, Shimada H, Takahashi M, et al. Prognostic factors
in early gastric cancer. Hepatogastroenterology 2001; 48: 2948.
15. Monig SP, Eidt S, Zirbes TK. p53 expression in gastric cancer.
Clinicopathological correlation and prognostic significance.
Dig Dis Sci 1997; 12: 2463-7.
35. Testino G, Sumberaz A. Immature mucopeptic cell expansion
in Helicobacter pylori-positive patients: a marker of progression
towards gastric preneoplastic changes? Scand J Gastroenterol
1997; 32: 623-4.
16. Seta T, Imazeki F, Yokosuka O. Expression of p53 and p21 proteins in gastric and esophageal cancers. Dig Dis Sci 1998; 43:
279-89.
17. Cornaggia M, Gada D, Frassoldi E, Hotz AM, Bisoni D, Capella
C. Immunophenotipic profile and clinical evolution of 50 consecutive cases of severe dysplasia. Human Pathology 1996;
46: 286.
36. Meining A, Morgner A, Miehlke S, Bayerdorffer E, Stolte M.
Atrophy-metaplasia-dysplasia-carcinoma sequence in the stomach: a reality or merely an hypothesis? Best Pract Res Clin
Gastroenterol 2001; 15: 983-98.
18. Testino G, Cornaggia M. p53 protein expression in epithelial
high-grade dysplasia from the stomach. Scand J Gastroenterol
2002; 37: 370-2.
37. The role of endoscopy in the surveillance of premalignant conditions of the upper gastrointestinal tract. Guidelines for clinical applications. American Association for Gastrointestinal
Endoscopy. gastrointest Endosc 1998; 48: 663-8.
19. Kim JP. Current status of surgical treatment of gastric cancer.
J Surg Oncol 2002; 79: 79-80.
20. Testino G, Sumberaz A, Delehaye E, Valentini M. Gastric high
grade dysplasia. Gastroenterology 1999; 117: 285-6.
38. Russo A, Tittobello A, Viale E. Sorveglianza di lesioni a rischio
e test invasivi. In: Delle Fave G, ed. Infezione da H. pylori e tumori dello stomaco. Educazione permanente: malattie digestive. Roma: Il Pensiero Scientifico Editore, 1997: 20-3.
21. Testino G, Valentini M, Cornaggia M. Age, uncomplicated
dyspepsia, endoscopy, and gastric cancer. Am J Gastroenterol
2000; 95: 834-5.
39. Grassi A, Testino G, Assisi D, Valentini M. La patologia
Gastrica. In: Casale V, ed. L’endoscopia nella patologia oncologica dell’apparato gastro-enterico. Commissione Oncologica
della Società Italiana di Endoscopia Digestiva. Milano: Emme
Edizioni, 2000: 23-8.
22. Breslin NP, Thomson AB, Bailey RJ. Gastric cancer and other
endoscopic diagnosis in patients with benign dyspepsia. Gut
2000; 46: 93-7.
23. Rugge M, Leandro G, Farinati F, et al. Gastric epithelial dysplasia. Cancer 1995; 76: 376-82.
40. Testino G, Cornaggia M, De Iaco F, Gada D. Is it possible
with an immunophenotypic study to foresee the oncologic risk
of epithelial gastric dysplasia? Hepatogastroenterology 2002; 49:
601-3.
24. Battaglia G, Di Mario F, Vianello F. Gastric ulcer. Padova:
Piccin, 1994.
25. Testino G. Sorveglianza clinica post-operatoria del carcinoma
gastrico. Recenti Prog Med 2002; 93: 626-32.
Manoscritto ricevuto il 16.12.2002; accettato il 25.11.2003.
Per la corrispondenza:
Dr. Gianni Testino, Via Ausonia 30/9, 16136 Genova. E-mail: [email protected]
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