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napoleone ferrara:libretto Scalfaro
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VNIVERSITATIS STVDIORVM REGIONIS PEDEMONTANAE ORIENTALIS
AMIDAEO AVOGADRO DICATAE
AMPLISSIMVS PROFESSORVM ORDO
DISCIPLINARVM AD MEDICAMINA PERTINENTIVM STVDIIS TRADENDIS
NAPOLEONE FERRARA
QVIA EIVS INVENTA DE VENARVM ORIGINE NOVAS APERVERVNT VIAS AD
COGNOSCENDOS ET CVRANDOS EOS MORBOS QVI – VT CANCER, CORDIS VEL
VENARVM INCOMMODA, CAECITAS – ADHVC PLANE SANARI NON POSSVNT
HONORIS CAVSA
IN NVMERVM DOCTORVM DISCIPLINARVM AD MEDICAMINA PERTINENTIVM
ADSCISCENDVM ESSE CENSVIT.
IDEO RECTOR MAGNIFICVS ATHENAEI PEDEMONTANI ORIENTALIS
AMIDAEO AVOGADRO DICATI
QVA EST POTESTATE PRAEDITVS
ADPROBANTE REI PVBLICAE ITALICAE
VNIVERSITATIBVS STVDIORVM ET SCIENTIARVM PERVESTIGATIONIBVS
FOVENDIS ADMINISTRO
CVNCTIS COLLEGII SVFFRAGIIS
NAPOLEONE FERRARA
DOCTOREM MAGISTRALEM DISCIPLINARVM
AD MEDICAMINA PERTINENTIVM
HONORIS CAVSA
SOLLEMNITER LEGIS OPE ET AVCTORITATE
APPELLAT ET RENVNTIAT
DATVM VERCELLIS DIE XI MENSIS OCTOBRIS A.D. MMVII
PRAESES
Aldo Martelli
SVBSCRIPSERVNT
RECTOR
Paolo Garbarino
CANCELLARIVS
Pasquale Mastrodomenico
Napoleone Ferrara
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PIER LUIGI CANONICO
Direttore del Dipartimento di Scienze Chimiche, Alimentari, Farmaceutiche e Farmacologiche
Magnifico Rettore, Autorità, Colleghe e Colleghi, Studenti, Signore e Signori,
è con grande piacere, ma anche con sincera emozione, che mi accingo a illustrare la figura del dottor Napoleone Ferrara.
Napoleone Ferrara è un ricercatore di fama internazionale, le cui scoperte non solo hanno rivoluzionato il
sapere scientifico, ma hanno anche portato all’identificazione di nuove strategie terapeutiche per la cura di
malattie devastanti. Nato nel 1956, si laurea in Medicina e Chirurgia presso l’Università di Catania e inizia la
sua attività di ricerca presso l’Istituto di Farmacologia della stessa Università. Nel gennaio del 1983 si trasferisce presso il Reproductive Endocrinology Center della University of California in San Francisco, città dove
ancora oggi vive. Proprio in questo laboratorio, diretto dal professor Richard Weiner, seppur in forma embrionale, prendono corpo le ricerche che avrebbero negli anni successivi caratterizzato la vita scientifica del
dottor Ferrara.
Dal 1985 al giugno del 1988 lavora presso il Cancer Research Institute della stessa Università, sotto la supervisione del Prof. Gospodarowicz, dove approfondisce il tema dei fattori di crescita, soprattutto in relazione
all’angiogenesi, per poi trasferirsi presso un’importante industria biotecnologica, la Genentech, dove ancora oggi lavora. Come lo stesso Napoleone Ferrara ha avuto modo di dire, questa sua scelta fu motivata dalla consapevolezza di poter trovare in questa azienda un’atmosfera flessibile e intraprendente, ma soprattutto caratterizzata da un elevatissimo livello di ricerca e di indipendenza. A dimostrazione di ciò, sebbene il suo ruolo prevedesse lo sviluppo di modelli per studiare l’attività della relaxina, un ormone coinvolto nella funzione riproduttiva umana, ebbe modo di perseguire i suoi veri interessi, cioè i fattori di crescita e l’angiogenesi. Probabilmente in pochi altri ambienti lavorativi avrebbe avuto questa possibilità.
I principali interessi scientifici di Napoleone Ferrara hanno riguardato – e riguardano tuttora – la biologia
dell’angiogenesi e l’identificazione dei suoi regolatori chiave, nonché le possibili applicazioni terapeutiche che
derivano da tale identificazione. Quando iniziò a lavorare in questo campo, alla metà degli anni Ottanta, uno
dei maggiori problemi era costituito dal fatto che nessuno degli ipotetici fattori angiogenetici allora conosciuti
(per esempio, l’aFGF e il bFGF, dove la sigla “FGF” sta per “Fibroblast Growth Factor”) fosse in effetti in
grado di svolgere una funzione fisiologica nella regolazione dell’angiogenesi, a indicare la necessità dell’identificazione di altre molecole effettivamente determinanti in tale processo. In quel periodo il dottor Ferrara era
principalmente interessato al ruolo potenziale delle cellule follicolo-stellate (FC) ipofisarie nello sviluppo vascolare a livello di tale ghiandola. Egli osservò che il mezzo di coltura condizionato di queste cellule bovine aveva
dei potenti effetti mitogenici sulle cellule endoteliali, suggerendo la possibilità che le FC costituissero una fonte
di fattori mitogeni endoteliali.
Nel 1989 Napoleone Ferrara e i suoi collaboratori riportarono l’isolamento dalle FC e il sequenziamento
amino-terminale, con successivo clonaggio del cDNA, di un nuovo fattore mitogenico endoteliale che chiamarono “Vascular Endothelial Growth Factor” (VEGF). Da allora il laboratorio del dottor Ferrara si è dedicato allo
studio delle proprietà molecolari e biologiche del VEGF e i risultati ottenuti hanno consentito di stabilire definitivamente che il VEGF rappresenta uno dei principali regolatori dell’angiogenesi in un’ampia gamma di condizioni fisiologiche, tra cui anche le funzioni riproduttive, la formazione ossea, la neurogenesi e lo sviluppo embrionale. A sostegno di ciò, una delle evidenze più sorprendenti è costituita dell’osservazione che la perdita anche di un singolo allele del VEGF risulta letale nel topo già nella vita embrionale.
Negli anni successivi nel laboratorio del dottor Ferrara ebbe inizio una serie di scoperte che si sarebbero rilevate di incommensurabile valore scientifico e anche applicativo. Nel 1993 egli mise in evidenza che l’inibizione
del VEGF mediante specifici anticorpi monoclonali era in grado di determinare la soppressione della crescita in
vivo di numerose neoplasie: si trattava della prima dimostrazione diretta che l’inibizione dell’angiogenesi
può bloccare la crescita tumorale in vivo.
Diceva Louis Pasteur: «Per chi dedica la sua vita alla scienza niente può dare maggior felicità che aumenta3
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re il numero di scoperte; ma la gioia massima si raggiunge quando i risultati dei suoi studi trovano immediatamente applicazione pratica». Dopo i primi studi nell’animale da esperimento, Napoleone Ferrara e i suoi collaboratori svilupparono un anticorpo monoclonale anti-VEGF umanizzato (bevacizumab; AvastinTM) quale potenziale farmaco da utilizzare in sperimentazioni cliniche nell’uomo. Questi trial ebbero inizio nel 1997 e attualmente AvastinTM è in sperimentazione clinica in molti studi di Fase III per il trattamento di una serie di malattie neoplastiche. Già nel febbraio del 2004, dopo i risultati ottenuti in studi di Fase III che mostravano un
prolungamento della sopravvivenza senza progressione della malattia e della sopravvivenza globale, AvastinTM
ha ricevuto l’approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) americana come terapia per il
carcinoma del colon-retto metastatizzato non trattato precedentemente, in associazione alla chemioterapia.
AvastinTM rappresenta il primo trattamento anti-angiogenico approvato dalla FDA. Successivamente
anche l’EMEA e l’AIFA (le agenzie regolatorie per i medicinali, rispettivamente europea ed italiana) diedero
l’autorizzazione all’immissione in commercio di AvastinTM. AvastinTM è stato approvato dall’FDA anche per il
carcinoma del polmone “non a piccole cellule” e per il carcinoma del colon-retto metastatico recidivante. Molti
studi clinici sono attualmente in corso per valutare la possibilità di un effetto terapeuticamente utile di AvastinTM in stadi neoplastici meno avanzati, come terapia “adiuvante”.
Negli stessi anni il gruppo di Napoleone Ferrara aveva dimostrato che il VEGF costituisce anche un importante mediatore dell’angiogenesi associata a malattie caratterizzate da neovascolarizzazione intra-oculare, quali
la retinopatia diabetica proliferativa e la forma umida della degenerazione maculare età-correlata (AMD). Questi studi portarono alla valutazione clinica degli effetti di un frammento anticorpale anti-VEGF umanizzato (ranibizumab; LucentisTM) per il trattamento dell’AMD. Di recente, i risultati ottenuti negli studi clinici di Fase III
hanno dimostrato come LucentisTM possa preservare e addirittura migliorare la vista di pazienti affetti da AMD
umida. Di conseguenza, LucentisTM è stato approvato dall’FDA (nel giugno del 2006), e successivamente anche
dall’EMEA, per il trattamento di tutte le varianti di AMD umida.
Ha scritto Albert Einstein: «L’esperienza più bella che ci è dato vivere è il mistero della vita, il sentimento
profondo che troviamo alla radice della vera arte e della vera scienza. Perdere il senso dello stupore e della meraviglia significa quasi morire». Nonostante gli incredibili risultati già ottenuti, l’insaziabile curiosità per la ricerca, la voglia di nuove scoperte e il sincero entusiasmo di Napoleone Ferrara non si sono arrestati, investendo
svariati campi non solamente applicativi, pur mantenendo la focalizzazione del suo interesse principalmente
sull’angiogenesi. Negli ultimi anni, infatti, il suo gruppo ha descritto l’esistenza di un altro fattore angiogenetico,
l’EG-VEGF (“Endocrine Gland Derived Vascular Endothelial Growth Factor”), il primo mitogeno delle cellule
endoteliali organo-specifico. I risultati ottenuti su questo fattore suggeriscono un altro e innovativo concetto nella regolazione dell’angiogenesi, la presenza di regolatori locali che agiscono in maniera tessuto-specifica, a indicare non solo l’esistenza di ulteriori livelli di sofisticazione e controllo, ma anche a suggerire ulteriori bersagli per
interventi terapeutici innovativi.
Da quanto esposto fin qui, si evince come l’attività scientifica del dottor Napoleone Ferrara non possa che
essere impressionante. La qualità dei suoi lavori è testimoniata dalle numerosissime pubblicazioni sulle più prestigiose riviste scientifiche e dagli inviti a tenere letture magistrali in Congressi internazionali: dal 2002 a oggi
oltre 130. A tutto ciò egli ha sempre associato uno spirito assolutamente applicativo, come testimoniato dai circa cinquanta brevetti nel settore biotecnologico farmaceutico. Come riconoscimento di questa complessa attività di ricerca al dottor Ferrara sono stati assegnati numerosi premi e riconoscimenti in tutto il mondo:
• Discover Magazine Award, Charleston, SC (2004);
• American-Italian Cancer Foundation (AICF) Prize, New York, NY (2004);
• Italian Association for Research and Therapy of Eye Disorders (AIRCMO) Prize, Roma (2004);
• American Association for Cancer Research (AARC) Bruce F. Cain Memorial Award, Anaheim, CA (2005);
• ISI Highly Cited Investigator (2005);
• Grand Prix Lefoulon-Delalande-Institut de France, Parigi (2005);
• 10th Earl P. Benditt Lecture, Seattle, WA (2006);
• Passano Foundation Rearch Award, Baltimora, MD (2006);
• National Academy of Sciences, USA, Membership;
• General Motors Cancer Research Award, Bethesda, MD (2006);
• Retinitis Pigmentosa International Vision Award, Beverly Hills, CA (2006);
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• Society for Medicines Award, Londra (2006);
• C. Chester Stock Award Lecture, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY (2007);
• American Society of Clinical Oncology (ASCO) Science of Oncology Award, Chicago (IL) (2007).
Di questi mi piace sottolinearne alcuni: l’American-Italian Cancer Foundation Prize a New York e l’Italian
Association for Research and Therapy of Eye Disorders Prize a Roma testimoniano dello stretto legame che Napoleone Ferrara ha sempre mantenuto con il mondo della ricerca italiana e sono felice che a dimostrare ciò sono oggi presenti tanti illustri maestri e grandi ricercatori, soprattutto della Farmacologia italiana. L’ISI Highly
Cited Investigator (che valuta la quantità di citazioni dei lavori di ogni singolo ricercatore) è forse il maggiore
indicatore della qualità della ricerca e, soprattutto, del suo impatto reale nella comunità scientifica. Infine nel
2006 egli è stato nominato membro della National Academy of Sciences americana, un onore riservato a pochissimi italiani, tra cui mi piace ricordare i due vincitori del Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina Renato Dulbecco e Rita Levi Montalcini.
Dice Napoleone Ferrara nella descrizione della sua visione della ricerca: «Mi ispiro alla possibilità di combinare una ricerca di base eccitante con l’identificazione di terapie innovative per la cura di importanti malattie
con necessità terapeutiche ancora irrisolte. Il campo dell’angiogenesi offre indubitabilmente la possibilità di tale
combinazione». È per questo motivo che il conferimento di una laurea magistrale honoris causa in Farmacia al
dottor Napoleone Ferrara appare particolarmente appropriato da parte di un’Università giovane (si festeggia
quest’anno il suo decennale), ma già affermata, quale l’Università del Piemonte Orientale, nonché di una Facoltà, quella di Farmacia, in cui la ricerca è stata da sempre considerata elemento trainante dell’attività accademica, e, ancora, da parte di un Dipartimento, quale il DiSCAFF, in cui l’interdisciplinarietà, l’interazione tra
i vari ricercatori dedicati agli aspetti biologici, biotecnologici, chimico-farmaceutici e farmacologici, nonché
l’integrazione con le necessità e realtà territoriali e le esigenze sociali, hanno da sempre costituito la caratteristica principale e caratterizzante.
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MOTIVAZIONE
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Napoleone Ferrara riceve la laurea honoris causa in Farmacia dall’Università degli Studi del Piemonte
Orientale “Amedeo Avogadro” per le sue scoperte nel campo dell’angiogenesi che hanno aperto nuove frontiere
nella comprensione e nella cura di malattie con necessità terapeutiche ancora irrisolte, tra cui il cancro, le malattie cardiovascolari e la perdita della vista.
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Il VEGF: Ricerca di base e attualità terapeutiche
di Napoleone Ferrara
Genentech, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, U.S.A.
Estratto
L’inibizione dell’angiogenesi costituisce una strategia estremamente promettente per la terapia sia dei tumori che di altre condizioni patologiche, comprese le sindromi neovascolari intraoculari. La scoperta che il
“Vascular Endothelial Growth Factor” (VEGF)-A è il principale regolatore dell’angiogenesi ha permesso di
conseguire notevoli progressi nella terapia di tali condizioni. Vari inibitori del VEGF sono stati recentemente
approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) e da altre agenzie regolatorie, comprese quella europea
(EMEA) ed italiana (AIFA), per la terapia del cancro e della variante neovascolare della degenerazione maculare dell’anziano.
Introduzione
È ampiamente noto che l’angiogenesi è essenziale per numerosi processi fisiologici compreso lo sviluppo embrionale e postnatale, le funzioni riproduttive e la guarigione delle ferite1. Inoltre, la neovascolarizzazione è importante nella patogenesi dei tumori e nella perdita della vista secondaria alle retinopatie ischemiche e alla variante umida (neovascolare) della degenerazione maculare dell’anziano (DMA). Ricerche svolte nelle scorse decadi hanno chiarito come l’angiogenesi sia un processo altamente complesso e coordinato che richiede l’azione
di vari fattori di crescita e di maturazione da parte della parete vasale2; inoltre, sono stati identificati svariati
inibitori dell’angiogenesi, tra cui l’endostatina, la tumstatina e la vasostatina3. Tuttavia, nonostante tale complessità e possibile ridondanza funzionale, è certo che il VEGF-A è necessario per la proliferazione dei vasi sanguigni in numerose condizioni sia fisiologiche sia patologiche4. Il VEGF-A è il membro prototipico di una famiglia di geni che comprende il Placental Growth Factor (PlGF), il VEGF-B, il VEGF-C, il VEGF-D nonché il
VEGF-E, una molecola presente nel genoma del parapoxvirus orf-virus5,6.
Studi clinici definitivi, che hanno condotto all’approvazione da parte dell’FDA e di altre agenzie regolatorie
nazionali e sovranazionali di alcuni farmaci specifici, hanno stabilito che il VEGF-A rappresenta un importante
target terapeutico per i tumori e per la forma neovascolare della DMA (per una rassegna, vedi la nota 7). Questa lettura riassume le proprietà biologiche del VEGF-A e i risultati clinici sinora ottenuti.
Azioni biologiche del VEGF-A
Il VEGF-A stimola la proliferazione delle cellule vascolari endoteliali di origine arteriosa, venosa e
linfatica8,9. Il VEGF-A induce angiogenesi in svariati modelli animali9. La somministrazione di VEGF inoltre
determina aumenti rapidi e di breve durata della permeabilità microvascolare in vari sistemi sperimentali10.
L’inattivazione di un singolo allele del gene del VEGF-A determina letalità embrionale (E10-E11), indicando come, almeno negli stadi iniziali dello sviluppo embrionale, la presenza e un’adeguata concentrazione di tale
fattore siano cruciali11. Il VEGF-A svolge un ruolo importante anche nel corso della vita neonatale: la somministrazione di alcuni inibitori, tra cui anticorpi monoclonali e recettori solubili, provoca arresto della crescita e
mortalità dei topi, se il trattamento è iniziato nei primi giorni dopo la nascita12,13. Il VEGF svolge un ruolo importante anche nella formazione ossea endocondrale e nella morfogenesi e nell’angiogenesi dei dischi epifisari14.
L’inattivazione del VEGF-A risulta, infatti, nella inibizione reversibile della crescita scheletrica14. Una ulteriore
funzione del VEGF è rappresentata dalla regolazione ciclica dell’angiogenesi che ha luogo nell’apparato genitale femminile15.
Il VEGF-A è inoltre un fattore di sopravvivenza per le cellule endoteliali, sia in vitro sia in vivo16-19: il VEGF
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induce, infatti, l’espressione delle proteine anti-apoptotiche Bcl-2, A117 e survivina20 nelle cellule endoteliali. In
vivo, gli effetti pro-sopravvivenza del VEGF dipendono dallo stadio di sviluppo dell’animale, come dimostrato
dal fatto che la sua inibizione è in grado di determinare apoptosi e regressione dei vasi sanguigni nei topi neonati ma non nei topi adulti12.
Per quanto le cellule endoteliali siano il bersaglio principale dell’azione del VEGF-A, sono stati descritti vari
effetti mitogeni e non-mitogeni su cellule non-endoteliali, compresi i neuroni (per una rassegna, si veda la nota
21
). Il VEGF-A stimola la chemiotassi dei monociti22,23; inoltre, cellule ematopoietiche staminali e cellule mononucleari midollari in cui il gene per il VEGF sia stato inattivato sono incapaci di colonizzare e prevenire la morte di topi soggetti a irradiazione letale24.
Le isoforme del VEGF-A
Lo splicing alternativo dell’mRNA del VEGF-A dà luogo alla formazione di quattro isoforme, aventi rispettivamente 121, 165, 189 e 206 aminoacidi dopo il “clivaggio” del peptide segnale (VEGF121, VEGF165, VEGF189,
VEGF206)25,26. Il VEGF165 è l’isoforma più abbondante e importante dal punto di vista fisiopatologico. Sono state descritte anche varianti meno comuni tra cui il VEGF145, il VEGF183, il VEGF162 ed il VEGF165b (per una rassegna, si rimanda alla nota 9).
Simile al VEGF165, il VEGF nativo è una glicoproteina basica avente affinità per l’eparina; il peso molecolare è di 45 kDa27,28. Per contro, il VEGF121 è privo di affinità per l’eparina29; il VEGF189 ed il VEGF206 si legano
all’eparina con un’affinità paragonabile a quella del bFGF29. Il VEGF121 è una proteina altamente diffusibile,
mentre il VEGF189 e il VEGF206 sono quasi completamente legati a proteoglicani simili all’eparina sulla superficie cellulare o nella matrice extracellulare; il VEGF165 ha proprietà intermedie in termini di affinità per l’eparina e diffusibilità30. Le isoforme possono essere convertite in forme maggiormente diffusibili in seguito a clivaggio proteolitico. Ricerche iniziali hanno dimostrato che la plasmina è in grado di clivare il VEGF165 nella regione
COOH-terminale, generando il VEGF110, un frammento bioattivo rappresentato dai primi 110 aminoacidi
NH2-terminali29,31. Studi più recenti hanno dimostrato che varie metalloproteinasi (MMPs) – in particolar modo l’MMP-3 – possono clivare il VEGF165 generando frammenti privi di affinità per l’eparina32. La degradazione proteolitica del VEGF165 da parte dell’MMP-3 si verifica in maniera sequenziale, con un clivaggio del residuo
135, seguito dal 120, e infine del residuo11332. Pertanto il prodotto finale del clivaggio da parte dell’MMP3, il
VEGF113, ha proprietà biologiche e biochimiche molto simili a quelle del VEGF110, il prodotto dell’azione della
plasmina.
Recettori per il VEGF
Il VEGF-A si lega a due tirosino-chinasi aventi un elevato livello di omologia, il VEGFR-133 e il VEGFR-234.
Il VEGFR-1 è la prima tirosino-chinasi identificata come recettore per il VEGF quindici anni or sono35, ma la
funzione di questa molecola è ancora oggetto di discussione9. Le funzioni del VEGFR-1 dipendono dallo stadio
di sviluppo dell’animale e a seconda che si tratti di cellule endoteliali o di cellule non endoteliali. Il VEGFR-1 lega non solo il VEGF-A, ma anche il PlGF e il VEGF-B. Il VEGFR-1 non trasmette un efficace segnale mitogeno
nelle cellule endoteliali36,37. Il VEGFR-1, tuttavia, determina importanti effetti nell’endotelio vascolare, tra cui il
rilascio di vari fattori di crescita (per esempio l’HGF)38 e l’induzione dell’MMP-939. Inoltre, il VEGFR-1 media
effetti ematopoietici40 e chemiotattici per i monociti23 in risposta al VEGF-A o al PlGF.
Il VEGFR-2 è il secondo recettore ad alta affinità per il VEGF-A34,41. Anche il VEGF-C ed il VEGF-D possono attivare il VEGFR-2, in seguito ad attivazione proteolitica6. Il ruolo fondamentale del VEGFR-2 nello sviluppo dell’apparato vascolare è documentato dall’assenza di vasculogenesi e dalla presenza di difetti nello sviluppo delle isole ematiche e dei vasi sanguigni nei topi in cui il gene per il VEGFR-2 sia stato inattivato42. Attualmente è ben stabilito che il VEGFR-2 è il principale mediatore degli effetti angiogenici, mitogenici e permeabilizzanti del VEGF-A. Il VEGFR-2 va incontro a dimerizzazione e autofosforilazione, determinando così
segnali mitogenici, chemiotattici e di sopravvivenza; vari residui tirosinici dimostrano autofosforilazione in risposta all’attivazione recettoriale (per una rassegna si veda la nota43).
Nel 1998 Soker e i suoi collaboratori identificarono un recettore specifico per le isoforme del VEGF-A contenenti sequenze basiche codificate dall’esone 744. Inaspettatamente questo recettore si dimostrò identico alla
Neuropilina-1 (NRP1), una molecola già implicata nei processi di guida assonale in qualità di recettore per
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membri della famiglia della collapsina/semaforina44. La NRP1 presenta il VEGF165 al VEGFR-2 in una conformazione tale da potenziare la trasduzione dei segnali del VEGFR-244.
Ruolo del VEGF-A nell’angiogenesi tumorale
Numerose linee cellulari tumorali producono VEGF-A in vitro (per una rassegna si rimanda alla nota9). Studi di ibridizzazione in situ hanno dimostrato come l’mRNA per il VEGF sia espresso da diversi tumori umani10.
Numerosi eventi risultanti in trasformazione cellulare promuovono l’espressione del gene per il VEGF: mutazioni oncogeniche o amplificazione del ras danno luogo ad aumentata espressione del VEGF. I carcinomi renali
hanno un livello particolarmente elevato di espressione del VEGF-A, in virtù del fatto che mutazioni del gene
soppressore di von Hippel-Lindau (VHL), che danno luogo ad aumentata trascrizione dei geni bersaglio dell’hypoxia-Inducible Factor (HIF) in condizioni normossiche, sono presenti nel 50% di tali tumori45. Mutazioni
nella via di wnt, che sono spesso associate ad adenomi premaligni del colon, determinano aumento dell’espressione del VEGF-A46. Tale espressione è aumentata anche nei polipi dei topi Apc [Apc(∆716)] knockout, un modello animale di poliposi adenomatosa familiare47.
Nel 1993 si dimostrò per la prima volta che anticorpi monoclonali diretti contro il VEGF-A inibiscono la crescita di varie linee cellulari umane trapiantate nei topi nudi48. Una inibizione dell’angiogenesi tumorale è stata
conseguita usando anche altri inibitori del VEGF-A, compresi inibitori a basso peso molecolare del VEGFR-2
(per una rassegna si veda la nota 49), anticorpi anti-VEGFR-250 e recettori solubili51,52.
Per quanto le cellule tumorali costituiscano il principale sito di produzione del VEGF-A, anche lo stroma è
un importante sito di produzione di questa molecola51. Studi recenti hanno dimostrato come il PDGF-A prodotto dalle cellule tumorali sia particolarmente importante per il recruitment di uno stroma angiogenico in grado di produrre VEGF-A e possibilmente altri fattori angiogenici53,54.
Combinando il trattamento anti-VEGF con agenti citotossici55 o radioterapia56 si determinano effetti antineoplastici più pronunciati rispetto al trattamento singolo. Il meccanismo di tale potenziamento è oggetto di
discussione: una delle ipotesi maggiormente accreditate è che gli agenti antiangiogenici “normalizzino” i vasi
tumorali, aumentando la diffusione e l’apporto della chemioterapia citotossica alle cellule tumorali57.
Studi clinici nei pazienti oncologici con inibitori del VEGF
Gli inibitori del VEGF in corso di sperimentazioni cliniche per la terapia del cancro comprendono un anticorpo umanizzato anti-VEGF-A (bevacizumab; AvastinTM)58,59, un anticorpo anti-VEGFR-250, numerosi inibitori a basso peso molecolare della trasduzione del segnale del VEGFR-249, nonché un recettore solubile denominato “VEGF-Trap”52. Per rassegne recenti sull’argomento si rimanda alle note 7,60,61.
Il trial clinico che determinò l’approvazione da parte dell’FDA del bevacizumab (Febbraio 2004) è uno studio di fase III in doppio cieco in cui il bevacizumab era somministrato in combinazione con il protocollo IFL
(irinotecan, 5-fluorouracile, leucovorin) come terapia di prima linea nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico62. La sopravvivenza media era aumentata in modo significativo; miglioramenti furono notati anche
nella sopravvivenza priva di progressione. I benefici del bevacizumab erano evidenti in tutti i sottogruppi di pazienti62. Nonostante il bevacizumab fosse in genere ben tollerato, furono osservati alcuni effetti collaterali gravi,
sebbene non estremamente frequenti. L’11% dei pazienti svilupparono ipertensione che necessitava dell’uso di
farmaci antiipertensivi. Inoltre, perforazioni gastrointestinali si verificano nel 2% dei casi. Un’analisi combinata
di cinque trial randomizzati dimostra come la combinazione bevacizumab-chemioterapia determini un raddoppio dell’incidenza di complicanze tromboemboliche arteriose rispetto alla sola chemioterapia. I pazienti di
età superiore ai 65 anni o con un’anamnesi di eventi tromboembolici arteriosi sono a rischio più elevato63. Altri
effetti collaterali infrequenti associati all’uso di bevacizumab consistono in proteinuria ed emorragie.
La Tabella 1 illustra l’attuale programma clinico col bevacizumab in varie neoplasie. Numerosi studi in
combinazione con altri agenti biologici sono in corso, compresi gli inibitori delle tirosino chinasi (Bay 43-9006),
del proteosoma (bortezomib) e dell’mTor (CCI-779). I risultati di due ulteriori studi di fase III, che combinano
il bevacizumab con la chemioterapia nel carcinoma polmonare non-microcitoma, come prima linea, e nel carcinoma colorettale metastatico, come seconda linea, sono stati pubblicati e in entrambi i casi il bevacizumab si
è mostrato in grado di aumentare la sopravvivenza64,65. Inoltre la combinazione bevacizumab-paclitaxel in
donne con carcinoma mammario metastatico, come prima linea, determina un aumento considerevole della so9
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pravvivenza in assenza di progressione (11,0 mesi paragonato a 6,1 mesi, p<0.001)7. Incoraggianti risultati
preliminari col bevacizumab sono stati descritti in altre neoplasie compresi il carcinoma renale66, ovarico67 e
prostatico7. Questi risultati sottolineano come l’inibizione del VEGF-A con un anticorpo monoclonale costituisca
una strategia clinica applicabile a numerose neoplasie.
Oltre al bevacizumab, altri inibitori del VEGF sono attualmente in corso di sperimentazione clinica. Le molecole più avanzate in tal senso sono il SU11248 (sunitinib) e il Bay 43-9006 (nexavar). Il SU11248 inibisce la
fosforilazione di tirosine non solo nel VEGFR, ma anche nei recettori per il PDGF, nel c-kit e nell’Flt-368. Tale
farmaco ha dimostrato efficacia nei tumori stromali gastrointestinali resistenti all’imatinib69. L’AG-013736, il
quale ha uno spettro d’azione simile al SU11248, ha dimostrato attività in studi iniziali nel carcinoma renale
metastatico70. Il SU11248 è stato approvato recentemente dall’FDA per la terapia dei tumori stromali gastrointestinali resistenti all’imatinib, nonché dei carcinomi renali71. Studi di fase III, inoltre, dimostrano come il Bay
43-9006 determini aumento della sovravvivenza priva di progressione nei pazienti con carcinoma renale avanzato72. Nel 2006, il Bay 43-9006 è stato approvato dall’FDA (e successivamente anche da altre autorità regolatorie) per la terapia del carcinoma renale metastatico.
Questo sito Internet fornisce dati aggiornati sulle sperimentazioni cliniche in corso con farmaci antiangiogenici:
www.cancer.gov/clinicaltrials/developments/anti-angio-table.
Ruolo del VEGF-A nelle sindromi oculari neovascolari
L’espressione del mRNA del VEGF-A è correlata in modo temporale e spaziale alla neovascolarizzazione in
vari modelli animali di ischemia retinica16,73. In realtà, l’espressione del gene del VEGF-A è regolata dalla tensione dell’ossigeno, in virtù di un’attivazione trascrizionale mediata dall’HIF74. Nel 1994 è stato pubblicato che
i livelli di VEGF-A sono aumentati nei fluidi oculari di pazienti affetti da retinopatia proliferativa secondaria al
diabete mellito e altre condizioni75,76. Successivamente, esperimenti negli animali, che hanno utilizzato vari inibitori del VEGF tra cui recettori solubili77, anticorpi monoclonali78 o inibitori dell’attività tirosino-chinasica dei
recettori per il VEGF79, hanno dimostrato in modo diretto il ruolo del VEGF-A nella neovascolarizzazione causata dall’ischemia.
La DMA rappresenta la causa più frequente di riduzione visiva grave e irreversibile nell’anziano80. La macula è la porzione centrale della retina responsabile della visione ad alta risoluzione. La DMA viene attualmente
classificata in “forma non-essudativa” (secca) e “forma essudativa” (umida o neovascolare). Nonostante la forma umida rappresenti il 10-20% dei casi, tale forma è responsabile dell’80-90% della perdita della vista associata alla DMA 81 . Le lesioni neovascolari nella DMA sono classificate, utilizzando l’angiografia con
fluoresceina82, in classiche o occulte, le quali a loro volta sono associate a livelli diversi di aggressività, perdita di
visione, e risposta al trattamento. Varie terapie farmacologiche sono state approvate dall’FDA per il trattamento
della forma neovascolare della DMA. Fra queste vi è la terapia fotodinamica (Visudyne ®) (PDT)83, ma solo per
le forme predominantemente classiche, in cui il 50% della lesione consiste nella neovascolarizzazione coroidea
classica (CNV). Il pegaptanib sodico (Macugen®)84 è stato approvato nel Dicembre del 2004 per tutte le varianti angiografiche della DMA neovascolare. Nel giugno 2006, il ranibizumab (Lucentis®) è stato approvato dall’FDA per il trattamento di tutte le varianti di DMA neovascolare85.
Terapie anti-VEGF per la DMA: Il pegaptanib e il ranibizumab
Il pegaptanib (Macugen®) e il ranibizumab (Lucentis®) sono i primi farmaci anti-VEGF provati in studi clinici controllati per il trattamento della forma neovascolare della DMA. Entrambi sono somministrati mediante
iniezione intravitreale. Il pegaptanib è un oligonucleotide aptamero che inattiva il VEGF165, l’isoforma più abbondante86. In un’analisi combinata dei trial “VISION” – due trial identici, multicentrici e controllati, comprensivi di pazienti con tutti i tipi di lesione – si dimostrò che il pegaptinib previene la perdita di visione moderata nel
70% dei pazienti, rispetto al 55% nel gruppo di controllo (p<0.001)84. Tuttavia, in media, i pazienti nel gruppo
con il pegaptinib sodico hanno perso circa otto lettere dopo un anno, mentre il gruppo di controllo circa quindici lettere (P<0.002). La proporzione dei soggetti con un aumento moderato della vista era modesta in entrambi i gruppi, -6% nel gruppo pegaptinib e il 2% nel gruppo di controllo (P=0,04). Gli effetti collaterali nel gruppo del pegaptinib erano infrequenti e consistevano in endoftalmite nell’1,3% dei casi, in lesioni traumatiche del
cristallino (0,7%) e in distacco della retina nello 0,6% dei pazienti.
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Il ranibizumab (Lucentis®) è un frammento ricombinante di anticorpo (Fab) umanizzato, che neutralizza le
attività biologiche di tutte le isoforme del VEGF-A umano, nonché del prodotto di clivaggio proteolitico
VEGF11085,87. Il ranibizumab è stato studiato in due ampi studi controllati di fase III, in diverse popolazioni di
pazienti affetti da DMA neovascolare.
Il trial “MARINA” randomizzava pazienti affetti dalla variante “minimally classic” o occulta, senza neovascolarizzazione corioidea classica, nei gruppi di controllo (“sham”) o che ricevevano iniezioni mensili di 0,3 o 0,5
mg di ranibizumab88. All’analisi primaria alla fine del primo annno di trattamento, la proporzione dei pazienti
trattati col ranibizumab, in cui si evitava una perdita moderata della vista, era superiore al gruppo di controllo.
Inoltre, in media, i soggetti trattati col ranibizumab dimostravano un aumento visivo dopo un anno rispetto ai
livelli basali, mentre i controlli presentavano un aggravamento della vista. Una percentuale maggiore di pazienti trattati col ranibizumab dimostrò un aumento visivo uguale o superiore a quindici lettere rispetto al gruppo di
controllo.
Il trial “ANCHOR” ha randomizzato pazienti affetti dalla variante predominantemente classica sottoposti alla
verteporfina PDT in un gruppo che riceveva iniezioni intraoculari mensili di ranibizumab (0,3 o 0,5 mg) e in un
gruppo di controllo (sham). All’analisi primaria dopo un anno dall’inizio del trattamento, lo studio ha dimostrato che una proporzione minore di pazienti trattati col ranibizumab dimostrava perdita visiva moderata rispetto
ai soggetti trattati con verteporfina PDT89. In media i pazienti trattati col ranibizumab dimostrarono un aumento visivo dopo un anno rispetto alle condizioni basali, mentre il gruppo verteporfina PDT ha presentato
perdita della visione. Inoltre una percentuale maggiore di pazienti trattati col ranibizumab dimostrò un aumento visivo di ≥ 15 lettere rispetto al gruppo verteporfina PDT.
Altre terapie anti-VEGF per la DMA
Vari inibitori del VEGF o dei suoi recettori sono attualmente in corso di sperimentazione clinica per la DMA.
Il “VEGF-Trap” all’inizio venne provato per via sistemica, ma questi studi furono interrotti a causa di ipertensione e proteinuria. Attualmente il VEGF-Trap è somministrato per via intravitreale. Cand5 e Sirna-027 sono
due shRNA che inibiscono l’espressione dei geni che codificano rispettivamente per il VEGF-A e il VEGFR190,91.
La ruboxistaurina (LY333531) è un inibitore orale della protein chinasi Cβ, attualmente in corso di valutazione clinica per il trattamento della retinopatia diabetica92. Il bevacizumab non è stato sviluppato per il trattamento dell’DMA neovascolare; ciononostante è ampiamente utilizzato “off-label” per tale indicazione93,94.
Conclusioni
Le ricerche svolte negli ultimi quindici anni hanno stabilito che il VEGF-A è una molecola di fondamentale
importanza per la regolazione dei processi angiogenici fisiologici. Inoltre, l’inibizione del VEGF determina soppressione dell’angiogenesi patologica in numerosi modelli tumorali, giustificando lo sviluppo clinico di un’ampia
gamma di inibitori del VEGF. Studi clinici hanno dimostrato che l’inibizione del VEGF tramite il bevacizumab,
in combinazione con la chemioterapia, apporta significativi benefici terapeutici, compreso un aumento della sopravvivenza, in pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico e da carcinoma polmonare non-microcitoma62,64,65. Inoltre, il SU11248 e il Bay 43-9006 sono stati recentemente approvati dalle autorità regolatorie per
il carcinoma renale metastatico; il meccanismo d’azione di queste molecole consiste in parte nell’inibizione dei
recettori per il VEGF7,60,61. Attualmente vari studi clinici stanno esaminando la possibilità che il bevacizumab e
altri inibitori del VEGF abbiano efficacia in altri tipi di tumori.
La maggior parte degli studi clinici con inibitori del VEGF sono stati condotti su pazienti affetti da neoplasie
avanzate e/o metastatiche. Gli studi preclinici, d’altra parte, suggeriscono che il beneficio clinico di tali terapie
potrebbe essere maggiore se il trattamente fosse eseguito in pazienti con tumori in stadi meno avanzati. Studi
clinici in cui il bevacizumab è utilizzato come terapia adiuvante in tumori mammari, colorettali, polmonari ed
ovarici sono in corso (Tabella 1) e i risultati saranno noti entro i prossimi anni.
Gli inibitori del VEGF hanno apportato un notevole beneficio clinico nei pazienti affetti da DMA. L’inibizione di tutte le isoforme nonché dei frammenti proteolitici del VEGF-A ottenuta mediante il ranibizumab non solo è in grado di ridurre la perdita della vista, ma, sorprendentemente, determina un aumento visivo significativo
e durevole in numerosi pazienti.
Studi preclinici suggeriscono che la terapia anti-VEGF potrebbe avere efficacia in altre condizioni non-neo11
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plastiche fra cui l’endometriosi e l’artrite reumatoide9. Tuttavia, come osservato in precedenza, l’antagonismo
sistemico del VEGF può dare luogo ad effetti collaterali gravi. Pertanto un ulteriore approfondimento dell’epidemiologia e del meccanismo d’azione di tali effetti è necessario affinché e prima che tali studi possano essere
intrapresi.
TABELLA 1
Programma clinico col bevacizumab
Studi di fase III
AVF2107g (prima linea, CRC)
AVF2119g (refrattario, MBC)
E3200 (refrattario, CRC)
E4599 (prima linea line, NSCLC)
E2100 (prima linea, MBC)
C90206 (prima linea RCC)
C80303 (prima linea Pancreatico)
GOG218 (prima linea, Ovarico)
C90401 (prima linea HRPC)
S0502 (prima linea GIST)
AVF3865 (ricorrente GBM)
S0518 (carcinoide)
NSABP C-08 (stadio II/III a adiuvante colon)
E5204 (adiuvante rettale)
E5103 (adiuvante mammario)
E1505 (adiuvante NSCLC)
Combinazioni Biologiche
NCI/CTEP
bevacizumab + cetuximab ü
bevacizumab + Bay-43-90006
bevacizumab + bortezomib
bevacizumab + CCI-779
bevacizumab + imatinib
Genentech
bevacizumab + erlotinib ✓
SCLC, RCC, Ovaio, Pancreas
bevacizumab + trastuzumab
bevacizumab + rituximab
Abbreviazioni
CRC: carcinoma colorettale
GBM: glioblastoma multiforme
GIST: tumore stromale gastrointestinale
HRPC: carcinoma prostatico ormone-refrattario
MBC: carcinoma mammario metastatico
NSCLC: non-microcitoma polmonare
SCLC: microcitoma polmonare
RCC: carcinoma renale
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Note e bibliografia
1. FOLKMAN J., KLAGSBRUN M., “Angiogenic factors”, in Science 235 (1987), pp. 442-447
2. YANCOPOULOS G.D., DAVIS S., GALE N.W., RUDGE J.S., WIEGAND S.J., HOLASH J., “Vascular-specific growth factors and blood vessel formation”, in
Nature 407 (2000), pp. 242-248
3. SUND M., HAMANO Y., SUGIMOTO H., SUDHAKAR A., SOUBASAKOS M., YERRAMALLA U., BENJAMIN L.E., LAWLER J., KIERAN M., SHAH A., KALLURI R.,
“Function of endogenous inhibitors of angiogenesis as endothelium-specific tumor suppressors”, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (2005), pp.
2934-2939
4. FERRARA N., “VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors”, in Nat. Rev. Cancer 2 (2002), pp. 795-803
5. FERRARA N., GERBER H.P., LECOUTER J., “The biology of VEGF and its receptors”, in Nat. Med. 9 (2003), pp. 669-676
6. ALITALO K., TAMMELA T., PETROVA T.V., “Lymphangiogenesis in development and human disease”, in Nature 438 (2005), pp. 946-953
7. FERRARA N., KERBEL R.S., “Angiogenesis as a therapeutic target”, in Nature 438 (2005), pp. 967-974
8. LEUNG D.W., CACHIANES G., KUANG W.J., GOEDDEL D.V., FERRARA N., “Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen”, in
Science 246 (1989), pp. 1306-1309
9. FERRARA N., “Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress”, in Endocr. Rev. 25 (2004), pp. 581-611
10. DVORAK H.F., “Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target
for diagnosis and therapy”, in J. Clin. Oncol. 20 (2002), pp. 4368-4380
11. FERRARA N., CARVER MOORE K., CHEN H., DOWD M., LU L., O’SHEA K.S., POWELL BRAXTON L., HILLAN K.J., MOORE M.W., “Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene”, in Nature 380 (1996), pp. 439-442
12. GERBER H.P., HILLAN K.J., RYAN A.M., KOWALSKI J., KELLER G.-A., RANGELL L., WRIGHT B.D., RADTKE F., AGUET M., FERRARA N., “VEGF is required for growth and survival in neonatal mice”, in Development 126 (1999), pp. 1149-1159
13. MALIK A.K., BALDWIN M.E., PEALE F., FUH G., LIANG W.C., LOWMAN H., MENG G., FERRARA N., GERBER H.P., “Redundant roles of VEGF-B and
PlGF during selective VEGF-A blockade in mice”, in Blood 107 (2006), pp. 550-557
14. GERBER H.P., VU T.H., RYAN A.M., KOWALSKI J., WERB Z., FERRARA N., “VEGF couples hypertrophic cartilage remodeling, ossification and angiogenesis during endochondral bone formation”, in Nat. Med. 5 (1999), pp. 623-628
15. FERRARA N., CHEN H., DAVIS-SMYTH T. GERBER H.-P., NGUYEN T.-N., PEERS D., CHISHOLM V., HILLAN K.J., SCHWALL R.H., “Vascular endothelial
growth factor is essential for corpus luteum angiogenesis”, in Nat. Med. 4 (1998), pp. 336-340
16. ALON T., HEMO I., ITIN A., PE’ER J., STONE J., KESHET E., “Vascular endothelial growth factor acts as a survival factor for newly formed retinal
vessels and has implications for retinopathy of prematurity”, in Nat. Med. 1 (1995), pp. 1024-1028
17. GERBER H.P., DIXIT V., FERRARA N., “Vascular Endothelial Growth Factor Induces Expression of the Antiapoptotic Proteins Bcl-2 and A1 in Vascular Endothelial Cells”, in The J. Biol. Chem. 273 (1998), pp. 13313-13316
18. GERBER H.P., MCMURTREY A., KOWALSKI J., YAN M., KEYT B.A., DIXIT V., FERRARA N., “VEGF Regulates Endothelial Cell Survival by the PI3-kinase/Akt Signal Transduction Pathway. Requirement for Flk-1/KDR Activation”, in The J. Biol. Chem. 273 (1998), pp. 30336-30343
19. BENJAMIN L.E., GOLIJANIN D., ITIN A., PODE D., KESHET E., “Selective ablation of immature blood vessels in established human tumors follows
vascular endothelial growth factor withdrawal”, in J. Clin. Invest. 103 (1999), pp. 159-165
20. TRAN J., MASTER Z., YU J.L., RAK J., DUMONT D.J., KERBEL R.S., “A role for survivin in chemoresistance of endothelial cells mediated by VEGF”,
in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (2002), pp. 4349-4354.
21. CARMELIET P., “Angiogenesis in life, disease and medicine”, in Nature 438 (2005), pp. 932-936
22. CLAUSS M., GERLACH M., GERLACH H., BRETT J., WANG F., FAMILLETTI P.C., PAN Y.C., OLANDER J.V., CONNOLLY D.T., STERN D., “Vascular permeability factor: a tumor-derived polypeptide that induces endothelial cell and monocyte procoagulant activity, and promotes monocyte migration”, in J. Exp. Med. 172 (1990), pp. 1535-1545
23. BARLEON B., SOZZANI S., ZHOU D., WEICH H.A., MANTOVANI A., MARME D., “Migration of human monocytes in response to vascular endothelial
growth factor (VEGF) is mediated via the VEGF receptor flt-1”, in Blood 87 (1996), pp. 3336-3343
24. GERBER H.-P., MALIK A., SOLAR G.P., SHERMAN D., LIANG X.-H., MENG G., HONG K., MARSTERS J., FERRARA N., “Vascular endothelial growth factor regulates hematopoietic stem cell survival by an internal autocrine loop mechanism”, in Nature 417 (2002), pp. 954-958
25. HOUCK K.A., FERRARA N., WINER J., CACHIANES G., LI B., LEUNG D.W., “The vascular endothelial growth factor family: identification of a fourth
molecular species and characterization of alternative splicing of RNA”, in Mol. Endocrinology 5 (1991), pp. 1806-1814
26. TISCHER E., MITCHELL R., HARTMAN T., SILVA M., GOSPODAROWICZ D., FIDDES J.C., ABRAHAM J.A., “The human gene for vascular endothelial
growth factor. Multiple protein forms are encoded through alternative exon splicing”, in J. Biol. Chem. 266 (1991), pp. 11947-11954
27. FERRARA N., HENZEL W.J., “Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells”, in
Biochem. Biophys. Res. Commun. 161 (1989), pp. 851-858
28. PLOUET J., SCHILLING J., GOSPODAROWICZ D., “Isolation and characterization of a newly identified endothelial cell mitogen produced by AtT20
cells”, in EMBO J. 8 (1989), pp. 3801-3808
29. HOUCK K.A., LEUNG D.W., ROWLAND A.M., WINER J., FERRARA N., “Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic
and proteolytic mechanisms”, in J. Biol. Chem. 267 (1992), pp. 26031-26037
30. PARK J.E., KELLER G.-A., FERRARA N., “The vascular endothelial growth factor isoforms (VEGF): Differential deposition into the subepithelial extracellular matrix and bioactivity of extracellular matrix-bound VEGF”, in Mol. Biol. Cell. 4 (1993), pp. 1317-1326
31. KEYT B.A., BERLEAU L.T., NGUYEN H.V., CHEN H., HEINSOHN H., VANDLEN R., FERRARA N., “The carboxyl-terminal domain (111-165) of vascular endothelial growth factor is critical for its mitogenic potency”, in J. Biol. Chem. 271 (1996), pp. 7788-7795
32. LeE S., JILANI S.M., NIKOLOVA G.V., CARPIZO D., IRUELA-ARISPE M.L., “Processing of VEGF-A by matrix metalloproteinases regulates bioavailability and vascular patterning in tumors”, in J. Cell. Biol. 169 (2005), pp. 681-691
33. SHIBUYA M., YAMAGUCHI S., YAMANE A., IKEDA T., TOJO A., MATSUSHIME H., SATO M., “Nucleotide sequence and expression of a novel human receptor-type tyrosine kinase (FLT) closely related to the fms family”, in Oncogene 8 (1990), pp. 519-527
34. TERMAN B.I., DOUGHER-VERMAZEN M., CARRION M.E., DIMITROV D., ARMELLINO D.C., GOSPODAROWICZ D., BOHLEN P., “Identification of the KDR
tyrosine kinase as a receptor for vascular endothelial cell growth factor”, in Biochem. Biophys. Res. Commun. 187 (1992), pp. 1579-1586
13
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
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51.
52.
53.
54.
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56.
57.
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60.
61.
62.
63.
14
4-10-2007
8:43
Pagina 14
LECTIO DOCTORALIS
VRIES C., ESCOBEDO J.A., UENO H., HOUCK K., FERRARA N., WILLIAMS L.T., “The fms-like tyrosine kinase, a receptor for vascular endothelial
growth factor”, in Science 255 (1992), pp. 989-991
PARK J.E., CHEN H.H., WINER J., HOUCK K.A., FERRARA N., “Placenta growth factor. Potentiation of vascular endothelial growth factor bioactivity, in vitro and in vivo, and high affinity binding to Flt-1 but not to Flk-1/KDR”, in J. Biol. Chem. 269 (1994), pp. 25646-25654
OLOFSSON B., KORPELAINEN E., PEPPER M.S., MANDRIOTA S.J., AASE K., KUMAR V., GUNJI Y., JELTSCH M.M., SHIBUYA M., ALITALO K., ERIKSSON U.,
“Vascular endothelial growth factor B (VEGF-B) binds to VEGF receptor-1 and regulates plasminogen activator activity in endothelial cells”, in
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95 (1998), pp. 11709-11714
LECOUTER J., MORITZ D.R., LI B., PHILLIPS G.L., LIANG X.H., GERBER H.P., HILLAN K.J., FERRARA N., “Angiogenesis-independent endothelial
protection of liver: role of VEGFR-1”, in Science 299 (2003), pp. 890-893
HIRATSUKA S., NAKAMURA K., IWAI S., MURAKAMI M., ITOH T., KIJIMA H., SHIPLEY J.M., SENIOR R.M., SHIBUYA M., “MMP9 induction by vascular endothelial growth factor receptor-1 is involved in lung-specific metastasis”, in Cancer Cell 2 (2002), pp. 289-300
HATTORI K., HEISSIG B., WU Y., DIAS S., TEJADA R., FERRIS B., HICKLIN D.J., ZHU Z., BOHLEN P., WITTE L., HENDRIKX J., HACKETT N.R., CRYSTAL
R.G., MOORE M.A., WERB Z., LYDEN D., RAFII S., “Placental growth factor reconstitutes hematopoiesis by recruiting VEGFR1(+) stem cells from
bone-marrow microenvironment”, in Nat. Med. 8 (2002), pp. 841-849
QUINN T.P., PETERS K.G., DE VRIES C., FERRARA N., WILLIAMS L.T., “Fetal liver kinase 1 is a receptor for vascular endothelial growth factor and
is selectively expressed in vascular endothelium”, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (1993), pp. 7533-7537
SHALABY F., ROSSANT J., YAMAGUCHI T.P., GERTSENSTEIN M., WU X.F., BREITMAN M.L., SCHUH A.C., “Failure of blood-island formation and vasculogenesis in Flk-1-deficient mice”, in Nature 376 (1995), pp. 62-66
OLSSON A.K., DIMBERG A., KREUGER J., CLAESSON-WELSH L., “VEGF receptor signalling - in control of vascular function”, in Nat. Rev. Mol. Cell.
Biol. 7 (2006), pp. 359-371
SOKER S., TAKASHIMA S., MIAO H.Q., NEUFELD G., KLAGSBRUN M., “Neuropilin-1 is expressed by endothelial and tumor cells as an isoform-specific receptor for vascular endothelial growth factor”, in Cell. 92 (1998), pp. 735-745
LONSER R.R., GLENN G.M., WALTHER M., CHEW E.Y., LIBUTTI S.K., LINEHAN W.M., OLDFIELD E.H., “Von Hippel-Lindau disease”, in Lancet 361
(2003), pp. 2059-2067
ZHANG X., GASPARD J.P., CHUNG D.C., “Regulation of vascular endothelial growth factor by the Wnt and K-ras pathways in colonic neoplasia”, in
Cancer Res. 61 (2001), pp. 6050-6054
SENO H., OSHIMA M., ISHIKAWA T.O., OSHIMA H., TAKAKU K., CHIBA T., NARUMIYA S., TAKETO M.M., “Cyclooxygenase 2- and prostaglandin E(2) receptor EP(2)-dependent angiogenesis in Apc(Delta716) mouse intestinal polyps”, in Cancer Res. 62 (2002), pp. 506-511
KIM K.J., LI B., WINER J., ARMANINI M., GILLETT N., PHILLIPS H.S., FERRARA N., “Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis suppresses tumor growth in vivo”, in Nature 362 (1993), pp. 841-844
MANLEY P.W., MARTINY-BARON G., SCHLAEPPI J.M., WOOD J.M., “Therapies directed at vascular endothelial growth factor”, in Expert. Opin. Investig. Drugs 11 (2002), pp. 1715-1736
PREWETT M., HUBER J., LI Y., SANTIAGO A., O’CONNOR W., KING K., OVERHOLSER J., HOOPER A., PYTOWSKI B., WITTE L., BOHLEN P., HICKLIN D.J.,
“Antivascular endothelial growth factor receptor (fetal liver kinase 1) monoclonal antibody inhibits tumor angiogenesis”, in Cancer Res. 59
(1999), pp. 5209-5218
GERBER H.P., KOWALSKI J., SHERMAN D., EBERHARD D.A., FERRARA N., “Complete inhibition of rhabdomyosarcoma xenograft growth and neovascularization requires blockade of both tumor and host vascular endothelial growth factor”, in Cancer Res. 60 (2000), pp. 6253-6258
HOLASH J., DAVIS S., PAPADOPOULOS N., CROLL S.D., HO L., RUSSELL M., BOLAND P., LEIDICH R., HYLTON D., BUROVA E., IOFFE E., HUANG T.,
RADZIEJEWSKI C., BAILEY K., FANDL J.P., DALY T., WIEGAND S.J., YANCOPOULOS G.D., RUDGE J.S., “VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects”, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (2002), pp. 11393-11398
DONG J., GRUNSTEIN J., TEJADA M., PEALE F., FRANTZ G., LIANG W.C., BAI W., YU L., KOWALSKI J., LIANG X., FUH G., GERBER H.P., FERRARA N.,
“VEGF-null cells require PDGFR alpha signaling-mediated stromal fibroblast recruitment for tumorigenesis”, in EMBO J. 23 (2004), pp.
2800-2810
TEJADA M., YU L., DONG J., JUNG K., MENG G., PEALE F.V., FRANTZ G.D., HALL L., LIANG X., GERBER H.P., FERRARA N., “Tumor-driven
paracrine PDGF receptor -a signaling is a key determinent of stromal cell recruitment in a model of human lung carcinoma”, in Clin. Cancer
Res. 12 (2006), pp. 2676-2688
KLEMENT G., BARUCHEL S., RAK J., MAN S., CLARK K., HICKLIN D.J., BOHLEN P., KERBEL R.S., “Continuous low-dose therapy with vinblastine and
VEGF receptor-2 antibody induces sustained tumor regression without overt toxicity”, in J. Clin. Invest. 105 (2000), pp. 15-24
LEE C.G., HEIJN M., DI TOMASO E., GRIFFON-ETIENNE G., ANCUKIEWICZ M., KOIKE C., PARK K.R., FERRARA N., JAIN R.K., SUIT H.D., BOUCHER Y.,
“Anti-Vascular endothelial growth factor treatment augments tumor radiation response under normoxic or hypoxic conditions”, in Cancer Res.
60 (2000), pp. 5565-5570
JAIN R.K., “Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy”, in Science 307 (2005), pp. 58-62
PRESTA L.G., CHEN H., O’CONNOR S.J., CHISHOLM V., MENG Y.G., KRUMMEN L., WINKLER M., FERRARA N., “Humanization of an anti-VEGF
monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders”, in Cancer Res. 57 (1997), pp. 4593-4599
FERRARA N., HILLAN K.J., GERBER H.P., NOVOTNY W., “Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer”, in Nat. Rev. Drug. Discov. 3 (2004), pp. 391-400
GASPARINI G., LONGO R., TOI M., FERRARA N., “Angiogenic inhibitors: a new therapeutic strategy in oncology”, in Nat. Clin. Pract. Oncol. 2
(2005), pp. 562-577
JAIN R.K., DUDA D.G., CLARK J.W., LOEFFLER J.S., “Lessons from phase III clinical trials on anti-VEGF therapy for cancer”, in Nat. Clin. Pract.
Oncol. 3 (2006), pp. 24-40
HURWITZ H., FEHRENBACHER L., NOVOTNY W., CARTWRIGHT T., HAINSWORTH H., HELM W., BERLIN J., BARON A., GRIFFING S., HOLMGREN E., FERRARA N., FYFE G., ROGERS B., ROSS R., KABBINAVAR F., “Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer”, in N. Engl. J. Med. 350 (2004), pp. 2335-2342
SKILLINGS J.R., JOHNSON D.H., MILLER K., KABBINAVAR F., BERGSLAND E., HOLMGREN E., HOLDEN S.N., HURWITZ H., SCAPPATICCI F., “Arterial
thromboembolic events (ATEs) in a pooled analysis of 5 randomized, controlled trials (RCTs) of bevacizumab (BV) with chemotherapy”, in ASCO Annual Meeting Proceedings (2005), Abstract 3019
DE
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LECTIO DOCTORALIS
64. SANDLER A., GRAY R., PERRY M.C., BRAHMER J., SCHILLER J.H., DOWLATI A., LILENBAUM R., JOHNSON D.H., “Paclitaxel-Carboplatin Alone or with
Bevacizumab for Non-Small-Cell-Lung Cancer”, in N. Engl. J. Med. 355 (2006), pp. 2542-2550
65. GIANTONIO B.J., CATALANO P.J., MEROPOL N.J., O’DWYER P.J., MITCHELL E.P., ALBERTS S.R., SCHWARTZ M.A., BENSON A.B. 3rd, “Bevacizumab in
combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the
Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200”, in J. Clin. Oncol. 25 (2007), pp. 1539-1544
66. YANG J.C., HAWORTH L., SHERRY R.M., HWU P., SCHWARTZENTRUBER D.J., TAPALIAN S.L., STEINBERG S.M., CHEN H.X., ROSENBERG S.A., “A randomized trial of bevacizumab, an anti-VEGF antibody, for metastatic renal cancer”, in N. Engl. J. Med. 349 (2003), pp. 427-434
67. BURGER R.A., SILL M., MONK B.J., GREER B., SOROSKY J., “Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer
(EOC) or primary peritoneal cancer (PPC): a Gynecologic Oncology Group (GOG) study”, in ASCO Annual Meeting Proceedings (2005), Abstract 5009
68. SMITH J.K., MAMOON N.M., DUHE R.J., “Emerging roles of targeted small molecule protein-tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy”, in Oncol. Res.14 (2004), pp. 175-225
69. MAKI R.G., FLETCHER J.A., HEINRICH M.C., MORGAN J.A., GEORGE S., DESAI J., SCHEU K., FLETCHER C.D., BAUM C., DEMETRI G.D., “Results from
a continuation trial of SU11248 in patients (pts) with imatinib (IM)-resistant gastrointestinal stromal tumor (GIST)”, in ASCO Annual Meeting
Proceedings (2005), Abstract 9011
70. RINI B., RIXE O., BUKOWSKI R., MICHAELSON M.D., WILDING G., HUDES G., BOLTE O., STEINFELDT H., REICH S.D., MOTZER R., “AG-013736, a
multi-target tyrosine kinase receptor inhibitor, demonstrates anti-tumor activity in a Phase 2 study of cytokine-refractory, metastatic renal cell
cancer (RCC)”, in ASCO Annual Meeting Proceedings (2005), Abstract 4509
71. MOTZER R.J., HUTSON T.E., TOMCZAK P., MICHAELSON M.D., BUKOWSKI R.M., RIXE O., OUDARD S., NEGRIER S., SZCZYLIK C., KIM S.T., CHEN I.,
BYCOTT P.W., BAUM C.M., FIGLIN R.A., “Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal-Cell Carcinoma”, in N. Engl. J. Med. 356 (2007),
pp. 115-124
72. ESCUDIER B., EISEN T., STADLER W.M., SZCZYLIK C., OUDARD S., SIEBELS M., NEGRIER S., CHEVREAU C., SOLSKA E., DESAI A.A., ROLLAND F.,
DEMKOW T., HUTSON T.E., GORE M., FREEMAN S., SCHWARTZ B., SHAN M., SIMANTOV R., BUKOWSKI R.M., “Sorafenib in advanced clear-cell renalcell carcinoma”, in N. Engl. J. Med. 356 (2007), pp. 125-134
73. MILLER J.W., ADAMIS A.P., SHIMA D.T., D’AMORE P.A., MOULTON R.S., O’REILLY M.S., FOLKMAN J., DVORAK H.F., BROWN L.F., BERSE B., YEO T.K.,
YEO K.T., “Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is temporally and spatially correlated with ocular angiogenesis in a
primate model”, in Am. J. Pathol. 145 (1994), pp. 574-584
74. SAFRAN M., KAELIN W.J., Jr., “HIF hydroxylation and the mammalian oxygen-sensing pathway”, in J. Clin. Invest. 111 (2003), pp. 779-783
75. AIELLO L.P., AVERY R.L., ARRIGG P.G., KEYT B.A., JAMPEL H.D., SHAH S.T., PASQUALE L.R., THIEME H., IWAMOTO M.A., PARK J.E., NGUYEN H.,
AIELLO L.M., FERRARA N., KING G.L., “Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal
disorders”, in N. Engl. J. Med. 331 (1994), pp. 1480-1487
76. MALECAZE F., CLEMENS S., SIMORER-PINOTEL V., MATHIS A., CHOLLET P., FAVARD P., BAYARD F., PLOUET J., “Detection of vascular endothelial
growth factor mRNA and vascular endothelial growth factor-like activity in proliferative diabetic retinopathy”, in Arch. Ophthalmol. 112
(1994), pp. 1476-1482
77. AIELLO L.P., PIERCE E.A., FOLEY E.D., TAKAGI H., CHEN H., RIDDLE L., FERRARA N., KING G.L., SMITH L.E., “Suppression of retinal neovascularization in vivo by inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) using soluble VEGF-receptor chimeric proteins”, in Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A. 92 (1995), pp. 10457-10461
78. ADAMIS A.P., SHIMA D.T., TOLENTINO M.J., GRAGOUDAS E.S., FERRARA N., FOLKMAN J., D’AMORE P.A., MILLER J.W., “Inhibition of vascular endothelial growth factor prevents retinal ischemia-associated iris neovascularization in a nonhuman primate”, in Arch. Ophthalmol. 114 (1996),
pp. 66-71
79. OZAKI H., SEO M.S., OZAKI K., YAMADA H., YAMADA E., OKAMOTO N., HOFMANN F., WOOD J.M., CAMPOCHIARO P.A., “Blockade of vascular endothelial
cell growth factor receptor signaling is sufficient to completely prevent retinal neovascularization”, in Am. J. Pathol. 156 (2000), pp 697-707
80. CONGDON N., O’COLMAIN B., KLAVER C.C., KLEIN R., MUNOZ B., FRIEDMAN D.S., KEMPEN J., TAYLOR H.R., MITCHELL P., “Causes and prevalence
of visual impairment among adults in the United States”, in Arch. Ophthalmol. 122 (2004), pp. 477-485
81. FERRIS F.L., 3rd, FINE S.L., HYMAN L., “Age-related macular degeneration and blindness due to neovascular maculopathy”, in Arch. Ophthalmol. 102 (1984), pp. 1640-1642
82. BARBAZETTO I., BURDAN A., BRESSLER N.M., BRESSLER S.B., HAYNES L., KAPETANIOS A.D., LUKAS J., OLSEN K., POTTER M., REAVES A., ROSENFELD
P., SCHACHAT A.P., STRONG H.A., WENKENSTERN A., “Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization with verteporfin: fluorescein angiographic guidelines for evaluation and treatment—TAP and VIP report No. 2”, in Arch. Ophthalmol. 121 (2003), pp. 1253-1268
83. “Photodynamic Therapy of Subfoveal Choroidal Neovascularization in Age-related Macular Degeneration With Verteporfin. One-Year Results of
2 Randomized Clinical Trials—TAP Report 1”, in Arch. Ophthalmol. 117 (1999), pp. 1329-1345
84. GRAGOUDAS E.S., ADAMIS A.P., CUNNINGHAM E.T., Jr., FEINSOD M., GUYER D.R., “Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration”,
in N. Engl. J. Med. 351 (2004), pp. 2805-2816
85. FERRARA N., DAMICO L., SHAMS N., LOWMAN H., KIM R., “Developmemt of Ranibizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antigen
binding fragment, as therapy for neovascular age-related macular degeneration”, in Retina 26 (2006), pp. 859-870
86. NG E.W., SIMA D.T., CALIAS P., CUNNINGHAM E.T., Jr., GUYER D.R., ADAMIS A.P., “Pegaptanib, a targeted anti-VEGF aptamer for ocular vascular
disease”, in Nat. Rev. Drug. Discov. 5 (2006), pp. 123-132
87. CHEN Y., WIESMANN C., FUH G., LI B., CHRISTINGER H.W., MCKAY P., DE VOS A.M., LOWMAN H.B., “Selection and analysis of an optimized antiVEGF antibody: crystal structure of an affinity-matured Fab in complex with antigen”, in J. Mol. Biol. 293 (1999), pp. 865-881
88. ROSENFELD P.J., BROWN D.M., HEIER J.S., BOYER D.S., KAISER P.K., CHUNG C.Y., KIM R.Y., “Ranibizumab for neovascular age-related macular
degeneration”, in N. Engl. J. Med. 355 (2006), pp. 1419-1431
89. BROWN D.M., KAISER P.K., MICHELS M., SOUBRANE G., HEIER J.S., KIM R.Y., SY J.P., SCHNEIDER S., “Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration”, in N. Engl. J. Med. 355 (2006), pp. 1432-1444
90. TOLENTINO M.J., BRUCKER A.J., FOSNOT J., YING G.S., WU I.H., MALIK G., WAN S., REICH S.J., “Intravitreal injection of vascular endothelial
growth factor small interfering RNA inhibits growth and leakage in a nonhuman primate, laser-induced model of choroidal neovascularization”,
in Retina 24 (2004), p. 660
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LECTIO DOCTORALIS
91. SHEN J., SAMUL R., SILVA R.L., AKIYAMA H., LIU H., SAISHIN Y., HACKETT S.F., ZINNEN S., KOSSEN K., FOSNAUGH K., VARGEESE C., GOMEZ A.,
BOUHANA K., AITCHISON R., PAVCO P., CAMPOCHIARO P.A., “Suppression of ocular neovascularization with siRNA targeting VEGF receptor 1”, in
Gene Ther. 13 (2006), pp. 225-234
92. “The Effect of Ruboxistaurin on Visual Loss in Patients With Moderately Severe to Very Severe Nonproliferative Diabetic Retinopathy. Initial
Results of the Protein Kinase C ß Inhibitor Diabetic Retinopathy Study (PKC-DRS) Multicenter Randomized Clinical Trial”, The PKC-DRS Study Group, in Diabetes 54 (2005), pp. 2188-2197
93. ROSENFELD P.J., MOSHFEGHI A.A., PULIAFITO C.A., “Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab
(AVASTIN) for neovascular age-related macular degeneration”, in Ophthalmic Surg. Lasers Imaging 36 (2005), pp. 331-335
94. AVERY R.L., PIERAMICI D.J., RABENA M.D., CASTELLARIN A.A., NASIR M.A., GIUST M.J., “Intravitreal Bevacizumab (Avastin) for Neovascular AgeRelated Macular Degeneration”, in Ophthalmology 113 (2006), pp. 363-372
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CURRICUM
VITAE
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NAPOLEONE FERRARA è nato a Catania il 26 luglio 1956, è cittadino italiano e statunitense. Dopo la maturità classica si è laureato cum laude in Medicina e Chirurgia all’Università di Catania nel 1981. Si è quindi trasferito negli
Stati Uniti, dove è stato, in ordine di tempo:
Research Fellow presso il Reproductive Endocrinology Center, Dept. of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences,
Università della California, San Francisco, dal 1983 al 1985
Research Fellow presso il Cancer Research Institute, Università della California, San Francisco, dal 1986 al 1988
Scientist presso Genentech, Inc. dal 1988 al 1993; Senior Scientist dal 1993 al 1997; Staff Scientist dal 1997 al 2002.
Oggi è Genentech Fellow, sempre presso Genentech Inc. di San Francisco.
I principali interessi di ricerca del dott. Ferrara e del suo laboratorio ruotano attorno alla biologia dell’angiogenesi e all’identificazione dei suoi regolatori. Nel 1989 Ferrara e la sua équipe riportarono l’isolamento dalle cellule follicolo-stellate
ipofisarie e il sequenziamento amino-terminale, con successivo clonaggio del cDNA, di un nuovo fattore mitogenico endoteliale, che fu chiamato “Vascular Endothelial Growth Factor” (VEGF); esso gioca un ruolo unico nella regolazione dell’angiogenesi.
Nel 1993 scoprirono che l’inibizione del VEGF mediante specifici anticorpi monoclonari era in grado di determinare la
soppressione della crescita in vivo di numerose neoplasie. Si trattava della prima dimostrazione diretta che l’inibizione
dell’angiogenesi può bloccare la crescita tumorale in vivo.
Queste scoperte condussero allo sviluppo di un anticorpo monoclonale anti-VEGF umanizzato (bevacizumab;
AvastinTM) per la terapia del cancro. Il bevacizumab è stato approvato dalla Food and Drug Administration come terapia per il carcinoma del colon-retto metastatizzato e per il carcinoma del polmone “non a piccole cellule” in associazione
alla chemioterapia.
Ferrara e la sua équipe hanno anche dimostrato che il VEGF costituisce un importante mediatore dell’angiogenesi associata
a malattie caratterizzate dalla neovascolarizzazione intra-oculare. Questi studi hanno recentemente portato alla valutazione
clinica degli effetti di un frammento anticorpale anti-VEGF umanizzato (Ranibizumab, LucentisR), approvato in seguito
dalla Food and Drug Administration per il trattamento della degenerazione maculare età- correlata neovascolare.
Oggi Ferrara studia i meccanismi dell’angiogenesi del tumore alternativi al VEGF. Altra linea di ricerca del laboratorio è
la regolazione di angiogenesi organospecifica.
ONORIFICENZE
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Discover Magazine Award, Charleston, SC, 14 ottobre 2004.
American-Italian Cancer Found (AICF) Prize, New York, NY, 15 novembre 2004.
Italian Association for Research and Therapy of Eye Disorders (AIRCMO) Prize, Roma, 29 dicembre 2004.
American Association for Cancer Research (AACR) Bruce F. Cain Memorial Award, Anaheim, CA, 19 aprile 2005.
ISI Highly Cited Investigator, 2005.
Grand Prix Lefoulon-Delalande-Institut de France, Parigi, 15 giugno 2005.
10th Earl P. Benditt Lecture, Seattle, WA, 24 febbraio 2006.
Passano Foundation Research Award, Baltimore, MD, 25 aprile 2006.
National Academy of Sciences, USA, Elected Member, 25 aprile 2006.
General Motors Cancer Research Award, Bethesda, MD, 13 giugno 2006.
Ralph Schwall Memorial Award, 25 ottobre 2006.
Society for Medicines Research Award, Londra, 11 dicembre 2006.
C. Chester Stock Award Lecture. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, 10 maggio 2007.
American Society of Clinical Oncology (ASCO) Science of Oncology Award, Chicago, IL, 4 giugno 2007.
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BREVETTI
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CURRICULUM VITAE
• FERRARA N., LEUNG D.W., Production of vascular endothelial growth factor and DNA encoding same, USP 5332671,
26 luglio 1994.
• FERRARA N., LEUNG D.W., Production of vascular endothelial growth factor and DNA encoding same, EP 0471754, 31
luglio 1996.
• FERRARA N., KING K., LUIS E., MATHER J., PAONI N., Use of leukemia inhibitory factor and endothelin antagonists, USP
5573762, 12 novembre 1996.
• FERRARA N., GOSPODAROWICZ D., PLOUET J., Endothelial cell growth factor. Methods of isolation and expression, EP
0464155, 7 maggio 1997.
• FERRARA N., KING K., LUIS E., MATHER J., PAONI N., Methods of treating heart failure using leukemia inhibitory factor
antagonists optionally with endothelin antagonists, USP 5837241, 17 novembre 1998.
• DAVIS-SMYTH T., CHEN H., PRESTA L., FERRARA N., Chimeric receptors as inhibitors of vascular endothelial growth factor activity, and processes for their production, USP 5952199, 14 settembre 1999.
• KEYT B.A., NGUYEN F.H., FERRARA N., Nucleic acids encoding variants of vascular endothelial cell growth factor, USP
6020473, 1° febbraio 2000.
• KEYT B.A., NGUYEN F.H., FERRARA N., CUNNINGHAM B., WELLS J.A., LI B., Variants of vascular endothelial cell growth,
theirs uses and processes for their production, USP 6057428, 2 maggio 2000.
• FONG S., FERRARA N., GODDARD A., GODOWSKI P.J., GURNEY A., HILLAN K.H., WILLIAMS P.M., Nucleic acids encoding nl3, USP 6074873, 13 giugno 2000.
• DAVIS-SMYTH T., CHEN H., PRESTA L., FERRARA N., Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor
activity, and processes for their production, USP 6100071, 8 agosto 2000.
• FERRARA N., ISNER J.M., SCHWALL R.H., Angiogenesis using hepatocyte growth factor, USP 6133231, 17 ottobre 2000
• FERRARA N., KING K., LUIS E., MATHER J., PAONI N., Use of leukemia inhibitory factors and endothelin antagonists,
USP 6156733, 5 dicembre 2000.
• FONG S., FERRARA N., GODDARD A., GODOWSKI P.J., GURNEY A., HILLAN K., WILLIAMS P.M., Tie receptor tyrosine kinase
ligand homologues, USP 6348351, 19 febbraio 2002.
• FERRARA N., KIM K.J., Use of anti-VEGF antibodies for the treatment of cancer, EP 0666868, 3 aprile 2002.
• FERRARA N., KUO S., Polypeptides having homology to vascular endothelial growth factor and bone morphogenetic protein 1, USP 6391311, 21 maggio 2002.
• DAVIS-SMYTH T., CHEN H., PRESTA L., FERRARA N., Inhibitors of vascular endothelial growth factor activity, their uses
and processes for their production, USP 6383486, 7 maggio 2002.
• GODOWSKI P., GURNEY A.L., HILLAN, K., BOTSTEIN D., GODDARD A., ROY M., FERRARA N., TUMAS D., SCHWALL R., NL4
TIE ligand homologue nucleic acid, USP 6413770, 2 luglio 2002.
• FERRARA N., KUO S., Polypeptides homologous to VEGF and BMP-1, USP 64552 83, 24 settembre 2002.
• PEYMAN A., KNOLLE J., BREIPOHL G., SCHEUNEMANN K.-H., GADEK T., MCDOWELL R., BODARY S., FERRARA N., CUTHBERTSON A., Acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists, EP
1042301, 20 novembre 2002.
• PEYMAN A., KNOLLE J., BREIPOHL G., SCHEUNEMANN K.-H., GADEK T., MCDOWELL R., BODARY S., FERRARA N., CUTHBERTSON A., Acylguanidine derivatives as inhibitors of bone resorption and as vitronectin receptor antagonists, USP
6492356, 10 dicembre 2002.
• FERRARA N., KING K., LUIS E., MATHER J., PAONI N., Use of leukemia inhibitory factors and endothelin antagonists, EP
830143, 5 marzo 2003.
• GODOWSKI P.J., GURNEY A., HILLAN K., BOTSTEIN D., GODDARD A., ROY M., FERRARA N., TUMAS D., SCHWALL R., Tie 2
ligand homologues, USP 6551822, 22 aprile 2003.
• FERRARA N., KUO S., Polypeptides homologues to VEGF and BMP-1, USP 6620784, 16 settembre 2003.
• ASHKENAZI A., BOTSTEIN D., DESNOYERS L., EATON D., FERRARA N., FILVAROFF E., FONG S., GAO W.-J., GERBER H.P.,
GERRITSEN M., GODDARD A., GODOWSKI P., GRIMALDI C., GURNEY A., HILLAN K., KLJIAVIN I., MATHER J., PAN J., PAONI N.,
ROY M., STEWART T., TUMAS D., WILLIAMS M., WOOD W., Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acid
encoding the same, USP 6635468, 21 ottobre 2003.
• FERRARA N., KING K., LUIS E., MATHER J., PAONI N., Use of leukemia inhibitory factors and endothelin antagonists,
USP 6653287, 25 novembre 2003
encoding the same, USP 6664376, 16 dicembre 2003.
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CURRICULUM VITAE
• KEYT B.A., NGUYEN H.F., FERRARA N., Variants of vasculare endothelial growth factor having antagonistic properties,
EP 0931092, 17 gennaio 2004.
encoding the same, USP 6723535, 20 aprile 2004.
• KEYT B.A., NGUYEN F.H., FERRARA N., Variants of vascular endothelial cell growth factor, nucleic acids encoding the
same and host cells comprising their nucleic acids, USP 6750044, 15 giugno 2004.
• FERRARA N., KIM K.J., Vascular endothelial cell growth factor antagonists, EP 0817648, 12 dicembre 2004.
• DAVIS-SMYTH T., CHEN H., PRESTA L., FERRARA N., Inhibitors of vascular endothelial growth factor activity, their uses
and processes for their production, USP 6897294, 24 maggio 2005.
• FERRARA N., GOSPODAROWICZ D., PLOUET J., Endothelial cell growth factor. Methods of isolation and expression, USP
6899882, 31 maggio 2005.
• BOTSTEIN D., DESNOYERS L., FERRARA N., Secreted polypeptide and nucleic acids encoding it, EP 1283215, 27 luglio
2005.
• VAN BRUGGEN N., FERRARA N., Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof, EP 1140173, 3
agosto 2005.
• FERRARA N., GAO W.-Q., GODDARD A., GURNEY A., WATANABE C., WOOD W.I., Secreted and transmembrane polypeptides
and nucleic acids encoding the same, USP 6930172, 16 agosto 2005.
• FERRARA N., GAO W.-Q., GODDARD A., GURNEY A., WATANABE C., WOOD W.I., Secreted and transmembrane polypeptides
and nucleic acids encoding the same, USP 6965015, 11 novembre 2005.
• FERRARA N., GAO W.-Q., GODDARD A., GURNEY A., WATANABE C., WOOD, W.I., Secreted and transmembrane polypeptides
and nucleic acids encoding the same, USP 6969758, 29 novembre 2005.
• ASHKENAZI A., BOTSTEIN D, DESNOYERS L., EATON D., FERRARA N., FILVAROFF E., FONG S., GAO W.-J., GERBER H.P.,
ROY M., STEWART T., TUMAS D., WILLIAMS M., WOOD W., Nucleic acid encoding PRO211 polypeptides, USP 6974689,
13 dicembre 2005.
• KEYT B.A., NGUYEN F.H., FERRARA N., Variants of vascular endothelial cell growth factor, USP 7005505, 28 febbraio
2006.
• BAKER K., BOTSTEIN D., EATON D., FERRARA N., FILVAROFF E., GERRITSEN M.E., GODDARD A., GODOWSKI P., GRIMALDI
J.C., GURNEY A., HILLAN K.J., KLIJAVIN I., NAPIER M.A., ROY M., TUMAS D., WOOD W.I., Nucleic acids encoding secreted
polypeptides that stimulate release of proteoglycans from cartilage, USP 7018837, 3 marzo 2006.
• BAKER K., BOTSTEIN D., DESNOYERS L., EATON D., FERRARA N., FONG S., GAO W.-J., GERBER H.P., GERRITSEN M.,
GODDARD A., GODOWSKI P., GRIMALDI C., GURNEY A., HILLAN K., PAN J., PAONI N., ROY M., STEWART T., TUMAS D.,
WATANABE C., WILLIAMS M., WOOD W.I., Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acid encoding the same,
USP 7026448, 11 aprile 2006.
USP 7026449, 11 aprile 2006.
GODDARD A., GODOWSKI P., GRIMALDI C., GURNEY A., HILLAN K., PAN J., PAONI N., ROY M., SMITH V., STEWART T., TUMAS D., WATANABE C., WILLIAMS M., WOOD W.I., Pro1340 nucleic acids, USP 7033786, 25 aprile 2006.
WATANABE C., WILLIAMS M., WOOD, W.I., Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acid encoding the same.
USP 7041805. May 9, 2006.
• FERRARA N., LECOUTER J., Bv8 nucleic acids and polypeptides with mitogenic activity, USP 7060278, 13 giugno 2006.
USP 7070955, 4 luglio 2006.
USP 7074592, 11 luglio 2006.
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CURRICULUM VITAE
Interventi a convegni e congressi (per invito)
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Keystone Symposia “Angiogenesis in cancer and other diseases”. Banff, Alberta, Canada, 8-13 febbraio 2002.
Southwestern Oncology Group (SWOG) Meeting. Dallas, TX, 20 aprile 2002.
TMJ Association Scientific Meeting. Bethesda, MD, 6-8 maggio 2002.
12th International Vascular Biology Meeting. Karuizawa, Giappone, 12-16 maggio 2002.
Cold Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology “The Cardiovascular system”. Cold Spring Harbor, NY, 29
maggio-3 giugno 2002.
Monte Verità Angiogenesis Conference. Ascona, Svizzera, 2-7 giugno 2002.
Gordon Conference on Reproductive Biology. 30 giugno-3 luglio 2002.
European Renal Association Congress. Copenaghen, Danimarca, 14-17 luglio 2002.
Annual Meeting Society for the Study of Reproduction. Baltimore, MD, 27-31 luglio 2002.
Gordon Conference on “Mechanisms of Hormone Action”. Meriden, NH, 28 luglio-2 agosto 2002.
1st National Course “From Chemotherapy to molecular target”. Parma, Italia, 20-21 settembre 2002.
2nd International Symposium of the German Priority Research Program “Angiogenesis”. Kloster Seeon, Germania, 2124 settembre 2002.
2nd Interdisciplinary conference on Angiogenesis. Cascais, Portogallo, 12-15 ottobre 2002.
AAO-CME Symposium: “Leading edge therapies in neovascular retinal disease”. Orlando, FL, 19 ottobre 2002.
NCI Workshop “Growth Factors Roles in Metastasis”. Bethesda, MD, 19-22 ottobre 2002.
University of California, San Francisco, 6 novembre 2002.
Conference: New Targets and Innovative Strategies in Cancer Treatment, Monte Carlo, 7-8 febbraio 2003.
AACR Workshop. Lessons learned: Translational issues for targeted drug development. Washington, DC, 10-11 marzo
2003.
Vascular Biology seminar series. Harvard Medical School. Boston, MA, 13 marzo 2003.
22nd Joint Meeting British Endocrine Societies. Glasgow, Regno Unito, 24-26 marzo 2003.
2nd International Conference on “Molecular and Cell Biology Aspects of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumor
Disease”. Berlino, Germania, 19-21 giugno 2003.
International Meeting on Angiogenesis in Cancer. Reykjavík, Islanda, 26-28 giugno 2003.
94th AACR Annual Meeting. Washington, DC, 11-14 luglio 2003.
8th Oxford Meeting on Diabetes Research. Keble College, Oxford, Regno Unito, 1-4 agosto 2003.
Gordon Conference on “Angiogenesis and Microcirculation”. Newport, RH, 10-15 agosto 2003.
IBC’s 8th Annual “Drug Discovery Technology 2003” Conference. Boston, MA, 10-15 agosto 2003.
Annual Congress European Society Tissue Engineering (ETES). Genova, Italia, 3-6 settembre 2003.
Cardiovascular Drug Discovery and Development Conference. San Diego, CA, 11-12 settembre 2003.
3rd International Symposium on Atherosclerosis. Kyoto, Japan, 28 settembre-2 ottobre 2003.
Oregon National Primate Center/OHSU, 3 ottobre 2003.
AACR Special Conference “New Directions in Angiogenesis Research”. Chicago, IL, 15-19 ottobre 2003.
Japan Society of Clinical Oncology Meeting. Sapporo, Giappone, 22-24 ottobre 2003.
36th Annual Meeting. American Society of Nephrology. San Diego, CA, 15 novembre 2003.
Keystone Symposium “Angiogenesis: Novel Basic Science Insights and Human Therapy” (Organizzatore). Santa Fe,
NM, 13-18 gennaio 2004.
New York Academy of Sciences Symposium “Anti-angiogenesis: therapeutic approaches to treating cancer: The perspective of 2004”. New York, NY, 27 gennaio 2004.
Developmental Vascular Biology Workshop. Asilomar, CA, 1-4 febbraio 2004.
Bascon Palmer Eye Conference. Miami, FL, 6-7 febbraio 2004.
Targeted Cancer Therapies: One Year of Progress. Nizza, Francia, 13-14 febbraio 2004.
S. Kimmel Cancer Conference “Genomic Signaling and Tumor Targeting”. San Diego, CA, 17 febbraio 2004
26th Congress German Cancer Society. Berlino, Germania, 1° marzo 2004.
AACR Annual Meeting. Orlando, FL, 27-31 marzo 2004.
Annual Meeting Japanese Society of Gastroenterology. Sendai, Giappone, 22 aprile 2004.
Beckman Symposium “Cancer”. Stanford University, Palo Alto, CA, 30 aprile 2004.
44th Annual Meeting American Academy of Pediatrics. San Francisco, CA, 2 maggio 2004.
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Conference on New Therapeutic Perspectives for Colorectal Cancer. Olbia, Italia, 22-23 maggio 2004.
ASCO “Meet the expert on Avastin”. New Orleans, LA, 23 maggio 2004.
Gordon Conference on “Endothelial Cell Phenotypes in Health and Disease”. Andover, NH, 22-27 agosto 2004.
3rd International Kloster Seeon Meeting “Angiogenesis”. 18-21 settembre 2004.
Avastin Forum of Excellence. Amsterdam, Paesi Bassi, 24-25 settembre 2004.
Angiogenesis: New Opportunities and solutions. Cambridge, MA, 27-28 settembre 2004.
Dartmouth Symposium for the Life Sciences. Hanover, NH, 6 ottobre 2004.
TEDMED Conference. Charleston, SC, 12-15 ottobre 2005.
1st International Conference Society for Integrative Oncology. New York, NY, 16 novembre 2004.
Keystone Symposium “Molecular Targets for Cancer Therapy”. Santa Fe, NM, 6-11 gennaio 2005.
Keystone Symposium “Meeting the challenge of drug discovery”. Vancouver, BC, Canada, 15-20 gennaio 2005.
7th Meeting Association Ocular Pharmacol. Ther.. Catania, Italia, 3-5 febbraio 2005.
UCSF Comprehensive Cancer Center. 18 febbraio 2005.
Roche Avastin Symposium, Atene, Grecia, 11 marzo 2005
Sidney Kimmel Cancer Center Conference “Molecular and Genetic Targeting for Cancer Imaging and Treatment”. San
Diego, CA, 27 febbraio-2 marzo 2005.
Lurie Cancer Center - Northwestern University, Chicago, IL, 15 aprile 2005.
96th Annual Meeting AACR (Bruce F. Cain lecture). Anaheim, CA, 16-20 aprile 2005.
1st Annual Conference of the ARVO/Pfizer Ophthalmics Research Institute. Angiogenesis, Neovascularization, and Vasoproliferation. Fort Lauderdale, FL, 29-30 aprile 2005.
Department of Biochemistry, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas, TX, 5 maggio 2005.
Annual Meeting ASCO. President’s Symposium. Orlando, FL, 16 maggio 2005
European School of Hematology Conference on Angiogenesis. Barcellona, Spagna, 27-30 maggio 2005.
The Endocrine Society, San Diego, CA, 4 giugno 2005
Annual Symposium Society for Toxicol. Pathol. (Prolusione). Washington, DC, 20 giugno 2005.
39th Lake Kawaguchi Conference of Cardiology (Prolusione). Tokyo, Giappone, 9-10 luglio 2005.
Salk/EMBL Oncogene Meeting (Prolusione). La Jolla, CA, 13-15 agosto 2005.
Gordon Conference on “Angiogenesis and Microcirculation”. Newport, RI, 14-19 agosto 2005.
3rd European Meeting on Vascular Biology and Medicine. Amburgo, Germania, 28-30 settembre, 2005.
2nd International Conference on Angiogenesis in Monte Verità (Prolusione). Ascona, Svizzera, 1-5 ottobre 2005.
AACR/NCI/EORTC International Conference Molecular Targets and Cancer Therapeutics (Prolusione). Philadelphia,
PA, 14-18 novembre 2005.
Symposium on antiangiogenesis. Taipei, Taiwan, 26 novembre 2005.
UCSF Pulmonary Grand Rounds. San Francisco, CA, 6 dicembre 2005.
Abelson Symposium AAAS. Washington, DC, 8 dicembre 2005.
Lombardy Ophthalmologic Society Meeting (Prolusione). Milano, Italia, 16-17 dicembre 2005.
Keystone Symposium. Hypoxia and Development, Physiology and Disease (Prolusione). Breckenridge, CO, 16-21
gennaio 2006.
2nd Developmental Vascular Biology Workshop. Asilomar, CA, 1-4 febbraio 2006.
Bascon Palmer Conference on Angiogenesis. Miami, FL, 3-4 febbraio 2006.
Miami Nature Biotechnology Winter Symposium. Miami, FL, 4-8 febbraio 2006.
E.P. Benditt Lecture. University of Washington, Seattle, WA, 22 febbraio 2006.
Roche Symposium on anti-angiogenesis. Antalya, Turchia, 4 marzo 2006.
President’s Symposium. The Microcirculatory Society. San Francisco, CA, 1-5 aprile 2006.
AACR Annual Meeting. Washington, DC, 5 aprile 2006.
2006 Passano Foundation Lecture. Johns Hopkins University, Baltimore, MD, 25 aprile 2006.
16th ESH conference on Angiogenesis. Mandelieu/Cannes, Francia, 13-16 maggio 2006.
14th International Vascular Biol. Meeting. Paesi Bassi, 6-10 giugno 2006.
General Motors Cancer Research Awards Annual Scientific Conference “Genomics and Cancer”. Bethesda, MD, 12-13
giugno 2006.
20th IUBMB Symposium. Kyoto, Giappone, 18-23 giugno 2006.
Pezcoller Foundation Symposium. Trento, Italia, 27-29 giugno 2006.
2006 Aspen Cancer Conference. Aspen, CO, 16-19 luglio 2006.
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CURRICULUM VITAE
Gordon Conference “Cancer Models and Mechanisms”. Smithfield, RI, 30 luglio-4 agosto 2006.
Gordon Conference “Organotypic Endothelium in Disease”. 9 agosto 2006.
Gordon Conference on Drug Carriers in Medicine and Biology (Prolusione). Big Sky, MT, 20-26 agosto 2006.
“Targeted Therapies In Cancer: Myth or Reality?”. Milano, Italia, 4-5 settembre 2006.
International Conference “New therapies in retinal diseases” (Prolusione). Roma, Italia, 7-8 settembre, 2006.
Symposium on Angiogenesis. Maastricht, Paesi Bassi, 15 settembre 2006.
American Academy of Opthalmology Subspecialty Day. The Retina. Las Vegas, NV, 10-11 novembre 2006.
2006 Advanced Retinal Therapy Meeting. Vienna, Austria, 18 novembre 2006.
Society for Medicines Research (Lectio doctoralis). Londra, Regno Unito, 11 dicembre 2006.
7th AACR/JCA Joint International Conference. Waikoloa, HI, 21-25 gennaio 2006.
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. C. Chester Stock Award Lecture. New York, NY, 14 febbraio 2007.
Bascon Palmer Eye Int. Conference Angiogenesis 2007. Miami, FL, 23-24 febbraio 2007.
Keystone Symposium. Stem Cell Interactions with their Microenvironmental Niche. Keystone, CO, 2 -7 marzo 2007.
2007 Society for Gynecological Investigation Annual Meeting. Las Vegas, NV, 14-17 marzo 2007.
Pathology Days. Ede-Wageningen, Paesi Bassi, 10-11 aprile 2007.
AACR Annual meeting. Los Angeles, CA, 14-18 aprile 2007.
2nd International UCSF Conference on “Cancer and the Lymphovascular System: Basis for Rational Therapy” (Distinguished lecture). San Francisco, CA, 4 maggio 2007.
7th ESH conference on Angiogenesis. Praia de Santa Eulália, Portogallo, 11-14 maggio 2007.
ASCO “Science of Oncology” Award lecture. Chicago, IL, 4 giugno 2007.
Reggio Retina 2007 Meeting. Reggio Calabria, Italia, 7-9 giugno 2006.
ESMEC-European School of Medicinal Chemistry-Urbino (XXVII Advanced Course of Medicinal Chemistry and “E.
Duranti” Seminar for PhD students). Urbino, Italia, 1-6 luglio 2007.
Gordon Res. Conf. on “Angiogenesis and Microcirculation”, Newport, RI, 19-24 agosto 2007.
“II Jornada de Cancer Colorrectal’. Mexico City, Mexico, 7 settembre 2007.
Gordon Res. Conference on “Stem Cells and Cancer”. Big Sky, MT, 9-14 settembre 2007.
4th European Meeting on Vascular Biology and Medicine. Bristol, Regno Unito, 18 settembre 2007.
Il VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor): Ricerca di base e attualità terapeutiche (Lectio doctoralis, cerimonia di
conferimento laurea della laurea magistrale honoris causa in Farmacia). Università del Piemonte Orientale, Novara,
11 ottobre 2007
Interventi programmati
• Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) Congress (Prolusione). Palermo, Italia, 12-16 ottobre 2007.
• Gairdner Foundation Symposium. Toronto, Canada, 25-26 ottobre 2007.
• 38th International Symposium of the Princess Takamatsu Cancer Research Fund. Tokyo, Giappone, 27-29 novembre
2007.
• Polish Oncology Society Meeting. Polonia, 7-8 dicembre 2007.
• Moores UCSD Cancer Center Director’s Seminar Series. San Diego, CA, 9 gennaio 2008.
• CNIO Cancer Conference: “Development and Cancer”. Madrid, Spagna, 4-6 febbraio 2008.
• Nobel Forum, Karolinska Institutet. “Novel Targeted Cancer Therapies: from cells and mice to patients”. Stoccolma,
Svezia, 6-7 marzo 2008.
• 6th Annual NHLBI Fellow Retreat (Prolusione). Annapolis, MD, 14 marzo 2008.
• USA/Japan Conference on Tumor Angiogenesis and Lymphangiogenesis (Co-organizzatore). Kyoto, Giappone, 19-21
marzo 2008.
• AACR Annual Meeting. San Diego, CA, 12-16 aprile 2008.
• 2nd Annual Dr. Bruce I. Terman Memorial Lecture. Albert Einstein College of Medicine, New York, NY, 30 aprile 2008.
• 1st International Conference “Translational Research in Oncology”, Forlì, Italia, 14-17 giugno 2008.
• Pezcoller Foundation Symposium, Trento, Italia, 11-13 giugno 2008.
• 33rd FEBS Congress, 10th IUBMB conference “Biochemistry of Cell Regulation”. Atene, Grecia, 28 giugno-3 luglio
2008.
• Lombardi Comprehensive Cancer Center. Oncology Grand Rounds. Washington, DC, 6 marzo 2009.
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CURRICULUM VITAE
Pubblicazioni
Collaboratore fisso delle seguenti riviste:
American Journal of Pathology
Angiogenesis
Blood
Brain Research
British Journal of Cancer
Cancer Cell
Cancer Research Cell
Circulation
Circulation Research
Clinical Cancer Research Development
Developmental Cell
Diabetes
EMBO Journal
Endocrine Reviews
Endocrinology
Experimental Cell Research
Genes and Development
Human Gene Therapy
Journal of Biological Chemistry
Journal of Cell Biology
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism
Journal of Clinical Investigation
Journal of Experimental Medicine
Journal of Immunology
Journal of the National Cancer Institute
Kidney International
Molecular Biology of the Cell
Molecular and Cellular Biology
Nature
Nature Biotechnology
Nature Cell Biology
Nature Chemical Biology
Nature Genetics
Nature Immunology
Nature Medicine
Nature Reviews Cancer
Nature Reviews Drug Discovery
Oncogene
Proceedings of the National Academy of Sciences, U.S.A.
Retina
Science
Thrombosis and Hemostasis
Trends in Cardiovascular Medicine
Trends in Cell Biology
Membro dei Comitati di Redazione delle seguenti riviste:
Angiogenesis
Cardiac and Vascular Regeneration
Endothelium
Journal of Cardiovascular Pathobiology
Journal of Clinical Investigation
Lymphatic Research and Biology
Vascular Pharmacology.
Contributi
• NICOLETTI F., PATTI F., FERRARA N., CANONICO P.L., GIAMMONA G., SCAPAGNINI U., “Comparative effects of estrogens
and prolactin on GAD activity in different brain areas”, in Brain Res., 232 (1982), pp. 238-241
• NICOLETTI F., FERRARA N., PATTI F., VIGLIANESI M., RAMPELLO L., BIANCHI A., SCAPAGNINI U., “Influence of sex steroids
and prolactin on haloperidol-induced catalepsy”, in Brain Res. 279 (1983), pp. 352-358
• SPECIALE C., FERRARA N., SORTINO M.A., BERNARDINI R., DE SIMONE D., MARANO P., “Neuroendocrine Modulation of
haloperidol-induced catalepsy”, in Boll. Soc. Ital Biol. Sper. 59 (1983), pp. 51-57
• FERRARA N., BERNARDINI R., NICOLETTI F., DRAGO F., MATERA M., SCAPAGNINI U., “Prolactin influences sexual behaviour during aging”, in J. Endocrinol. Invest. 8.2 (1985), pp. 23-32
• FERRARA N., FUJII D.K., GOLDSMITH P.G., WIDDICOMBE J., WEINER R., “Transport epithelial characteristics of cultured
bovine pituitary follicular cells”, in Am. J. Physiol. 252 (1987), pp. 304-312
• FERRARA N., SCHWEIGERER L., NEUFELD G., MITCHELL R., GOSPODAROWICZ D., “Pituitary follicular cells produce basic
fibroblast growth factor”, in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84 (1987), pp. 5773-5777
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CURRICULUM VITAE
• NEUFELD G., FERRARA N., SCHWEIGERER L., MITCHELL R., GOSPODAROWICZ D., “Bovine granulosa cells produce basic
fibroblast growth factor”, in Endocrinology 121 (1987), pp. 597-603
• SCHWEIGERER L., FERRARA N., HAAPARANTA T., NEUFELD G., GOSPODAROWICZ D., “Basic fibroblast growth factor: expression in cultured cells derived from corneal endothelium and lens epithelium”, in Exp. Eye Res. 46 (1988), pp. 71-80
• GOSPODAROWICZ D., FERRARA N., NEUFELD G., HAAPARANTA T., “Basic fibroblast growth factor: Expression in vascular
smooth muscle cells”, in Eur. J. Cell Biol. 41 (1988), pp. 144-151
• FERRARA N., OUSLEY F., GOSPODAROWICZ D., “Bovine brain astrocytes express basic fibroblast growth factor, a neurotropic and angiogenic mitogen”, in Brain Res. 462 (1988), pp. 223-232
• FERRARA N., GOSPODAROWICZ D., “Regulation of ion transport in hypophyseal pars intermedia follicular cell monolayers”, in Biochem. Biophys. Res. Commun. 157 (1988), pp.1376-1382
• FERRARA N., HENZEL W.J., “Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular
endothelial cells”, in Biochem. Biophys. Res. Commun. 161 (1989), pp. 851-858
• LEUNG D.W., CACHIANES G., KUANG W.-J., GOEDDEL D.V., FERRARA N., “Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen”, in Science 246 (1989), pp. 1306-1309
• ROSENTHAL R.A., MEGYESI J.F., HENZEL W.J., FERRARA N., FOLKMAN J., “Conditioned medium from mouse sarcoma
180 cells contains vascular endothelial growth factor”, in Growth Factors 4 (1990), pp. 52-59
• PHILLIPS H.S., HAINS J., LEUNG D.W., FERRARA N., “Vascular endothelial growth factor is expressed in rat corpus luteum”, in Endocrinology 127 (1990), pp. 965-967
• FERRARA N., CLAPP C., WEINER R.I., “The 16K fragment of prolactin specifically inhibits basal or FGF stimulated
growth of capillary endothelial cells”, in Endocrinology 129 (1991), pp. 896-900
• FERRARA N., WINER J., BURTON T., “Aortic smooth muscle cells express and secrete vascular endothelial growth factor”,
in Growth Factors 5 (1991), pp. 141-148
• PEPPER M.S., FERRARA N., ORCI L., MONTESANO R., “Vascular endothelial growth factor (VEGF) inducesplasminogen
activators and plasminogen activator inhibitor-1in microvascular endothelial cells”, in Biochem. Biophys. Res. Commun. 181 (1991), pp. 902-906
• HOUCK K.A., FERRARA N., WINER J., CACHIANES G., LEUNG D.W., “The vascular endothelial growth factor family. Identification of a fourth molecular species and characterization of alternative splicing of RNA”, in Mol. Endocrinol. 5
(1991), pp. 1806-1814
• JAKEMAN L.B., WINER J., BENNETT G.L., ALTAR C.A., FERRARA N., “Binding sites for vascular endothelial growth factor
are localized on endothelial cells in adult rat tissues”, in J. Clin. Invest. 89 (1992), pp. 244-253
• FERRARA N., WINER J., HENZEL W.J., “Pituitary follicular cells secrete an inhibitor of aortic endothelial cell growth:
Identification as leukemia inhibitory factor”, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (1992), pp. 698-702
• DE VRIES C., ESCOBEDO J.A., UENO H., HOUCK K., FERRARA N., WILLIAMS L.T., “The fms-like tyrosine kinase, a receptor
for vascular endothelial growth factor”, in Science 255 (1992), pp. 989-991
• RAVINDRANATH N., LITTLE-IHRIG L., PHILLIPS H.S., FERRARA N., ZELEZNICK A.J., “Vascular endothelial growth factor
mRNA expression in the primate ovary”, in Endocrinology 131 (1992), pp. 254-260
• KIM K.J., LI B., HOUCK K., WINER J., FERRARA N., “The vascular endothelial growth factor proteins: Identification of
biologically relevant regions by neutralizing monoclonal antibodies”, in Growth Factors 7 (1992), pp. 53-64
• UNEMORI E., FERRARA N., BAUER E., AMENTO E., “Vascular endothelial growth factor induces interstitial collagenase
expression in human endothelial cells”, in J. Cell. Physiol. 153 (1992), pp. 557-562
• PEPPER M.S., FERRARA N., MONTESANO R., ORCI L., “Potent synergism between vascular endothelial growth factor and
basic fibroblast growth factor in the induction of angiogenesis in vitro”, in Biochem. Biophys. Res. Commun. 189
(1992), pp. 824-831
• HOUCK K., LEUNG D.W., ROWLAND A.M., WINER J., FERRARA N., “Dual regulation of vascular endothelial growth factor
bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms”, in J. Biol. Chem. 267 (1992), pp. 26031-26037
• FERRARA N., WINER J., BURTON T., ROWLAND A., PHILLIPS H.S., TERRELL T., KELLER G.-A., LEVINSON A.D., “Expression
of vascular endothelial growth factor does not promote transformation but confers a growth advantage in vivo to Chinese hamster ovary cells”, in J. Clin. Invest. 91 (1993), pp. 160-170
• KIM K.J., LI B., WINER J., ARMANINI M., GILLETT N., PHILLIPS H.S., FERRARA N., “Inhibition of vascular endothelial
growth factor-induced angiogenesis suppresses tumour growth in vivo”, in Nature 362 (1993), pp. 841-844
• JAKEMAN L.B., ARMANINI M., PHILLIPS H.S., FERRARA N., “Developmental expression of binding sites and mRNA for vascular endothelial growth factor suggests a role for this protein in vasculogenesis and angiogenesis”, in Endocrinology
133 (1993), pp. 848-859
• QUINN T.P., PETERS K.G., DEVRIES C., FERRARA N., WILLIAMS L.T., “Fetal liver kinase 1 is a receptor for vascular endothelial growth factor and is selectively expressed in vascular endothelium”, in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993),
pp. 7533-7537
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CURRICULUM VITAE
• PHILLIPS H.S., ARMANINI M., STAVROU D., FERRARA N., WESTPHAL M., “Intense focal expression of vascular endothelial
growth factor mRNA in human intracranial neoplasms: association with regions of necrosis”, in Int. J. Oncol. 2
(1993), pp. 913-919
• PARK J.E., KELLER G.-A., FERRARA N., “The vascular endothelial growth factor (VEGF) isoforms: Differential deposition into the subepithelial extracellular matrix and bioactivity of extracellular matrix-bound VEGF”, in Mol. Biol.
Cell. 4 (1993), pp. 1317-1326
• GILLETT N, LOWE D., LU L., CHAN C., FERRARA N., “Leukemia inhibitory factor expression in human carotid plaques:
possible mechanisms for inhibition of large vessel endothelial regrowth”, in Growth Factors 9 (1993), pp. 301-305
• TAKESHITA S., ZHENG L.P., BROGI E., KEARNEY M., PU L.-Q., BUNTING S., FERRARA N., SYMES J., ISNER J.M., “Therapeutic angiogenesis. A single intra-arterial bolus of vascular endothelial growth factor augments revascularization in a
rabbit ischemic hindlimb model”, in J. Clin. Invest. 93 (1994), pp. 662-670
• PEPPER M.S., WASI S., FERRARA N., ORCI L., MONTESANO R., “In vitro angiogenic and proteolytic properties of bovine
lymphatic endothelial cells”, in Exp. Cell Res. 210 (1994), pp. 298-305
• PERTOVAARA L., KAIPAINEN A., MUSTONEN T., ORPANA A., FERRARA N., SAKSELA O., ALITALO K., “Vascular endothelial
growth factor is induced in response to transforming growth factor-b in fibroblastic and epithelial cells”, in J. Biol.
Chem. 269 (1994), pp. 6271-6274
• KOCH A.E., HARLOW L., HAINES G.K., AMENTO E.P., UNEMORI E.N., WONG W.-L., POPE, R.M., FERRARA N., “Vascular
endothelial growth factor: A cytokine modulatingendothelial function in rheumatoid arthritis”, in J. Immunol. 152
(1994), pp. 4149-4156
• SHIFREN J.L., DOLDI N., FERRARA N., MESIANO S., JAFFE R.B., “In the human fetus, vascular endothelial growth factor
(VEGF) is expressed in epithelial cells and myocytes, but not vascular endothelium: Implications for mode of action”,
in J. Clin. Endocrinol. Metab. 79 (1994), pp. 316-322
• CHARNOCK-JONES D.S., SHARKEY A.M., BOOCOCK C.A., AHMED A., PLEVIN R., FERRARA N., SMITH S.K., “Localization and
activation of the receptorsfor vascular endothelialgrowth factor on human trophoblast and choriocarcinoma cells”, in
Biol. Reproduct. 51 (1994), pp. 524-530
• PARK J.E., CHEN H., WINER J., HOUCK K.A., FERRARA N., “Placenta growth factor. Potentiatiaion of vascular endothelial
growth factor bioactivity, in vitro and in vivo, and high affinity binding to Flt-1 but not to Flk-1/KDR.”, in J. Biol.
Chem. 269 (1994), pp. 25646-25654
• BAUTERS C., ASAHARA T., ZHENG L.P., TAKESHITA S., BUNTING S., FERRARA N., SYMES J.F., ISNER J.M., “Physiologic assessment of augmented vascularity induced by VEGF in a rabbit ischemic hindlimb model”, in Am. J. Physiol. 267
(1994), pp. 1263-H1271
• AIELLO L.P., AVERY R., ARRIGG R., KEYT B., JAMPEL H., SHAH S., PASQUALE L., THIEME H., IWAMOTO M., PARK J.E., NGUYEN H., AIELLO L.M., FERRARA N., KING G.L., “Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders”, in N. Engl. J. Med. 331 (1994), pp. 1480-1487
• TAKESHITA S., PU L.-Q., STEIN L.A., SNIDERMAN A.D., BUNTING S., FERRARA N., ISNER J.M., SYMES J.F., “Intramuscular
administration of vascular endothelial growth factor induces dose-dependent collateral artery augmentation in a rabbit model of chronic limb ischemia”, in Circulation 90 (1994), pp. II228-234.
• SHIMA D.T., ADAMIS A.P., YEO T.-K., ALLENDE, FERRARA N., FOLKMAN J., D’AMORE P.A., “Hypoxic induction of vascular
endothelial cell growth factors in the retina: Identification and characterization of vascular endothelial growth factor
(VEGF) as the mitogen”, in Mol. Med. 2 (1995), pp 64-71
• BAUTERS C., ASAHARA T., ZHENG L.P., TAKESHITA S., BUNTING S., FERRARA N., SYMES J.F., ISNER J.M., “Recovery of disturbed endothelium-dependent flow in collateral-perfused rabbit ischemic hindlimb following administration of
VEGF”, in Circulation 91 (1995), pp. 2793-2801
• PEPPER M.S., FERRARA N., ORCI L., MONTESANO R., “Leukemia inhibitory factor (LIF) is a potent inhibitor of in vitro
angiogenesis” in J. Cell Sci. 108 (1995), pp. 73-83
• THIEME H., AIELLO L.P., FERRARA N., KING G.L., “Comparative analysis of VEGF receptors on retinal and aortic endothelial cells”, in Diabetes 44 (1995), pp. 98-103
• BAUTERS C., ASAHARA T., ZHENG L.P., TAKESHITA S., BUNTING S., FERRARA N., SYMES J.F., ISNER J.M., “Site-specific
therapeutic angiogenesis following systemic administration of vascular endothelial growth factor”, in J. Vasc. Surg.
21(1995), pp. 314-325
• WARREN R.S., YUAN H., MATLI M.R., GILLETT N., FERRARA N., “Regulation by vascular endothelial growth factor of
human colon cancer tumorigenesis in a mouse model of experimental liver metastasis”, in J. Clin. Invest. 95 (1995),
pp. 1789-1797
• MANDRIOTA S., MONTESANO R., ORCI L., SEGHEZZI G., VASSALLI J.-D., FERRARA N., MIGNATTI P., PEPPER M.S., “Vascular
endothelial growth factor increases urokinase receptor expression in vascular endothelial cells”, in J. Biol. Chem. 270
(1995), pp. 9709-9716
25
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CURRICULUM VITAE
• ASAHARA T., BAUTERS C., PASTORE C., BUNTING S., FERRARA N., SYMES J.F., ISNER J.M., “Local delivery of vascular endothelial growth factor accelerates re-endothelialization and attenuates intimal hyperplasia in balloon-injured rat carotid artery”, in Circulation 91 (1995), pp. 2802-2809
• AIELLO L.P., PIERCE E.A., FOLEY E.D., TAKAGI H., RIDDLE L., CHEN H., FERRARA N., KING G.L., SMITH L.E., “Suppression of retinal neovascularization in vivo by inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) using soluble
VEGF-receptor chimeric proteins”, in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995), pp. 10457-10461
• TAKESHITA S., ROSSOW S.T., KEARNEY M., ZHENG L.P., BAUTERS, BUNTING S., FERRARA N., SYMES J.F., ISNER JM., “Time course of increased cellular proliferation in collateral arteries following administration of vascular endothelial
growth factor in a rabbit model of lower limb vascular insufficiency”, in Am. J. Pathol. 147 (1995), pp. 1649-1660
• ASAHARA T., BAUTERS C., ZHANG L.P., TAKESHITA S., BUNTING S., FERRARA N., SYMES J.F., ISNER J.M., “Synergistic effects of VEGF and bFGF on angiogenesis in vivo”, in Circulation 92 (1995), pp. 365-371
• WALDER C.E., ERRETT C.J., OGEZ J., HEINSHON H., BUNTING S., LINDQUIST P., FERRARA N., THOMAS G.R., “Vascular
endothelial growth factor (VEGF) improves blood flow and function in a chronic ischemic hind-limb model”, in J.
Cardiovasc. Pharmacol. 27 (1996), pp. 91-98
• WALTER D.H., HINK U., ASAHARA T., VAN BELLE E., HOROWITZ J., TSURUMI Y., VANDLEN R., HEINSHON H., KEYT B., FERRARA N., SYMES J.F., ISNER J.M., “The in vivo bioactivity of vascular endothelial growth factor/vascular permeability
factor is independent of N-linked glycosylation”, in Lab. Invest. 74 (1996), pp. 546-556
• ADAMIS A.P., SHIMA D.T., TOLENTINO M., GRAGOUDAS E., FERRARA N., FOLKMAN J., D’AMORE P.A., MILLER J.W., “Inhibition of VEGF prevents ocular neovascularization in a primate”, in Arch. Ophthalmol. 114 (1996), pp. 66-71
• TAKAGI H., KING G.L., FERRARA N., AIELLO L.P., “Hypoxia regulates VEGF receptor KDR/Flk-1 gene expression
through adenosine A2 receptors in retinal capillary endothelial cells”, in Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 37 (1996), pp.
1311-1321
• KEYT B., NGUYEN H., BERLEAU L., DUARTE C., PARK J., CHEN H., FERRARA N., “Identification of VEGF determinants for
binding Flt-1 and KDR receptors. Generation of receptor-selective VEGF variants by site-directed mutagenesis”, in J.
Biol. Chem. 271 (1996), pp. 5638-5646
• YANG R., THOMAS G.R., BUNTING S., KO A., KEYT B., FERRARA N., ROSS J., JIN H., “Effects of VEGF on hemodynamics
and cardiac performance”, in J. Cardiovasc. Pharmacol. 27 (1996), pp. 838-844
• KEYT B., BERLEAU L., NGUYEN H., HEINSHON H., CHEN H., VANDLEN R., FERRARA N., “The carboxyl-terminal domain
(111-165) of VEGF is critical for mitogenic potency”, in J. Biol. Chem. 271 (1996), pp. 7788-7795
• FERRARA N., CARVER-MOORE K., CHEN H., DOWD M., LU L., O’SHEA S., POWELL-BRAXTON L., HILLAN K.J., MOORE
M.W., “Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene”, in Nature 380 (1996),
pp. 439-442
• TOLENTINO M.J., MILLER J.W., GRAGOUDAS E.S., CHATZISTEFANOU K., FERRARA N., ADAMIS A.P., “VEGF is sufficient to
produce iris neovascularization and neovascular glaucoma in a non-human primate”, in Arch. Ophthalmol. 114
(1996), pp. 964-970
• BORGSTRÖM P., HILLAN K.J., SRIRAMARAO P., FERRARA N., “Complete inhibition of angiogenesis and growth of microtumors by anti-VEGF neutralizing antibodies. Novel concepts of angiostatic therapy from intravital videomicroscopy”,
in Cancer Res. 56 (1996), 4032-4039
• DAVIS-SMYTH T., CHEN H., PARK J., PRESTA L.G., FERRARA N., “The second immunoglobulin-like domain of the VEGF
tyrosine kinase receptor Flt-1 determines ligand binding and may initiate a signal transduction cascade”, in EMBO J.
15 (1996), pp. 4919-4927
• SHIFREN J.L., TSENG J.F., ZALOUDEK C.J., RYAN I.P., MENG Y.G., FERRARA N., JAFFE R.B., TAYLOR R.N., “Ovarian steroid regulation of VEGF in human endometrium: implications for angiogenesis during the menstrual cycle and in the
pathogenesis of endometriosis”, in J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 (1996), pp. 3112-3118
• TAKAGI H., KING G.L., ROBINSON G.S., FERRARA N., AIELLO L.P., “Hypoxic induction of VEGF is mediated by adenosine through A2 receptors and elevation of cAMP in retinal pericytes and endothelial cells”, in Invest. Opthalmol. Vis.
Sci. 37 (1996), pp. 2165-2176
• TAKESHITA S., WEIR, CHENG D.L., ZHENG L., BAUTERS C., SYMES J., FERRARA N., ISNER J.M., “Therapeutic angiogenesis
following arterial gene transfer of vascular endothelial growth factor in a rabbit model of hindlimb ischemia”, in Biochem. Biophys. Res. Commun. 227 (1996), pp. 628-635
• TAKESHITA S., TSURUMI Y., COUFFINHAL T., ASAHARA T., BAUTERS C., SYMES J.F., FERRARA N., ISNER J.M., “Gene transfer
of naked DNA encoding for three isoforms of vascular endothelial growth factor stimulates collateral development in
vivo”, in Lab. Invest. 75 (1996), pp. 487-502
• WARREN R.S., YUAN H., MATLI M.R., FERRARA N., DONNER D.B., “Induction of vascular endothelial growth factor by
insulin like growth factor 1 in colorectal carcinoma”, in J. Biol. Chem. 271 (1996), pp. 29483-29488
• KOCH A.E., HALLORAN N.M., HOSAKA S., SHAH M.R., HASKELL C.J., BAKER S.K., PANOS R., HAINES R., BENNETT G., POPE
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•
•
•
•
•
•
•
•
•
R.M., FERRARA N., “Hepatocyte growth factor: a cytokine mediating endothelial migration in inflammatory arthritis”,
in Arthr. Rheum. 39 (1996), pp. 1566-1575
CHRISTINGER H.W., MULLER Y., BERLEAU L.T., KEYT B.A., CUNNINGHAM B., FERRARA N., DEVOS A.M., “Crystallization of
the receptor-binding domain of VEGF”, in Prot: Struct., Funct. Genet. 26 (1996), pp. 353-357
YUAN F., DELLIAN M., SAFABAKHSH N., FERRARA N., JAIN R., “Time-dependent vascular regression and permeability
changes in established human tumor xenografts induced by anti-VEGF/VPF antibody”, in Proc. Natl. Acad. Sci. USA
93 (1996), pp. 14765-14770
TOLENTINO M.J., MILLER J.W., GRAGOUDAS E.S., JAKOBIEC F.A., FLYNN E., CHATZISTEFANOU K., FERRARA N., ADAMIS A.P.,
“Intraviteal injections of VEGF produce retinal ischemia and microangiopathy in an adult primate” in Opthalmology
11 (1996), pp. 1820-1828
GERBER H.P., CONDORELLI F., PARK J., FERRARA N., “Differential transcriptional regulation of the two VEGF receptor
genes. Flt-1, but not Flk-1/KDR, is up-regulated by hypoxia”, in J. Biol. Chem. 272 (1997), pp. 23659-23667
PRESTA L.G., CHEN H., O’CONNOR S.J., CHISHOLM V., MENG G., KRUMMEN L., WINKLER M., FERRARA N., “Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders”, in Cancer Res. 57 (1997), pp. 4593-4599
KIRSHENBAUM A., WANG J.-P., SCHIFF J.D., AARONSON S.A., DROLLER M.J., FERRARA N., HOLLAND J.F., LEVINE A.C., “Inhibition of VEGF suppresses the in vivo growth of human prostate tumors”, in Urol. Oncol. 3 (1997), pp. 3-10
VAN BELLE E., RIVARD A., CHEN D., SILVER M., BUNTING S., FERRARA N., SYMES J.F., ISNER J.M., “Hypercholesterolemia
attenuates angiogenesis but does not preclude augmentation by angiogenic cytokines”, in Circulation 96 (1997), pp.
2667-2674
DAVIS-SMYTH T., PRESTA L., FERRARA N., “Mapping the charged residues in the second immunoglobulin-like domain
of the VEGF/PlGF receptor Flt-1 required for binding and structural stability”, in J. Biol. Chem. 273 (1998), pp.
3216-3222
YANG R., BUNTING S., KO A., KEYT B., MODI N., ZIONCHECK T., FERRARA N., JIN H., “Substantially attenuated hemodynamic response to E.Coli-derived vascular endothelial growth factor given by intravenous infusion compared to bolus
administration”, in J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1998), pp. 103-110
BORGSTRÖM P., HILLAN K.J., SRIRAMARAO P., FERRARA N., “Anti-vascular endothelial growth factor antibody inhibits angiogenesis and growth of human prostatic cancer in vivo”, in Prostate 35 (1998), pp. 1-10
FERRARA N., CHEN H., DAVIS-SMYTH T., NGUYEN N., GERBER H., PEERS D., CHISHOLM V., HILLAN K.J., SCHWALL R.,
“Vascular endothelial growth factor is essential for corpus luteum angiogenesis”, in Nature Med. 4 (1998), pp. 336340
SHIFREN J.L., MESIANO S., TAYLOR R.N., FERRARA N., JAFFER R.B., “Corticotropin regulates vascular endothelial
growth factor expression in human fetal adrenal cells”, in J. Clin. Endocrinol. Metab. 83 (1998), pp. 1342-1347
GERBER H.P., DIXIT V., FERRARA N., “Vascular endothelial growth factor (VEGF) induces expression of the antiapoptotic proteins Bcl-2 and A-1 in endothelial cells”, in J. Biol. Chem. 273 (1998), pp. 13313-13316
PHAM C.D., ROBERTS T.P.L., VAN BRUGGEN N., MELNYK O., MANN J., FERRARA N., COHEN R.L., BRASCH R.C., “Magnetic resonance imaging detects suppression of tumor vascular permeability after administration of antibody to vascular
endothelial growth factor”, in Cancer Invest. 16 (1998), pp. 225-230
GIRAUDO E., PRIMO L., AUDERO E., GERBER H.P., KOOLWIJK P., KLAGSBRUN M., FERRARA N., BUSSOLINO F., “Tumor necrosis factor-alpha regulates expression of vascular endothelial growth factor receptor-2 and its co-receptor neuropilin-1 in human vascular endothelial cells”, in J. Biol. Chem. 273 (1998), pp. 22128-22135
SHEN B.-Q., LEE D., GERBER H.P., KEYT B.A., FERRARA N., ZIONCHECK T.F., “Homologous up-regulation of KDR/Flk1 receptor expression by vascular endothelial growth factor (VEGF) in vitro”, in J. Biol.Chem. 273 (1998), pp.
29979-29986
GERBER H.P., MCMURTREY A., KOWALSKI J., YAN M., KEYT B.A., DIXIT V., FERRARA N., “Vascular endothelial growth factor inhibits apoptosis by the PI3 kinase/Akt signal trasnsduction pathway. Requirement for Flk-1/KDR activation”, in
J. Biol. Chem. 273 (1998), pp. 30336-30343
MESIANO S., FERRARA N., JAFFE R.B., “Role of vascular endothelial growth factor in ovarian cancer: Inhibition of ascites formation by immunoneutralization”, in Am. J. Pathol. 153 (1998), pp. 1249-1256
SHI Y.-P., FERRARA N., “Oncogenic ras fails to restore an in vivo tumorigenic phenotype in embryonic stem cells lacking VEGF”, in Biochem. Biophys. Res. Commun. 254 (1999), pp. 480-483
GERBER H.P., HILLAN K.J., RYAN A.M., KOWALSKI J., KELLER G.-A., RANGELL L., WRIGHT B.D., RADTKE F., AGUET M.,
FERRARA N., “VEGF is required for growth and survival in neonatal mice”, in Development 126 (1999), pp. 11491159
MORDENTI J., THOMSEN K., LICKO V., CHEN H., MENG G., FERRARA N., “Efficacy and concentration-response of murine
anti-VEGF monoclonal antibody in tumor-bearing mice and extrapolation to humans”, in Toxicol. Pathol. 27
27
4-10-2007
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Pagina 28
CURRICULUM VITAE
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•
•
28
(1999), pp. 14-21
BAYKO L., RAK J., MAN S., BICKNELL R., FERRARA N., KERBEL R.S., “Termination of the dormant phenotype of early stage primary human cutaneous melanoma by overexpression of vascular endothelial growth factor”, in Angiogenesis 2
(1999), pp. 203-217
LICHTEMBELD H., FERRARA N., JAIN R.K., MUNN L., “Effect of local anti-VEGF antibody treatment on tumor microvessel permeability”, in Microvasc. Res. 57 (1999), pp. 357-362
GERBER H.P., VU T.H., RYAN A.M., KOWALSKI J., WERB Z., FERRARA N., “VEGF couples hypertrophic cartilage remodeling, ossification and angiogenesis during endochondral bone formation”, in Nature Med. 5 (1999), pp. 623-628
MORDENTI J., CUTHBERTSON A., FERRARA N., TOMSEN K., BERLEAU L., VALVERDE C., LICKO V., RYAN A., “Intraocular distribution, pharmacokinetics and safety of an intact antibody and an Fab fragment following intravitreal administration in Rhesus monkeys of 125I-labeled test material”, in Toxicol. Pathol. 5 (1999), pp. 536-544
VAN BRUGGEN N., THIBODEAUX H., PALMER J.T., CAIRNS B., TUMAS D., WILLIAMS S.-P., VAN LOOKEREN CAMPAGNE M.,
FERRARA N., “VEGF antagonism reduces cerebral edema formation and tissue damage following ischemic-reperfusion
injury in the mouse brain”, in J. Clin. Invest. 104 (1999), pp. 1613-1620
BORGSTRÖM P., HILLAN K.J., SRIRAMARAO P., FERRARA N., “Importance of VEGF for breast cancer angiogenesis in vivo:
implications from intravital microscopy of combination treatments with an anti-VEGF neutralizing monoclonal antibody and doxorubicin”, in Anticancer Res. 19 (1999), pp. 4303-4314
HAIGH J.J., GERBER H.P., FERRARA N., WAGNER E.F., “Conditional inactivation of VEGF-A in areas of collagen2a1 expression results in embryonic lethality in the heterozygous state”, in Development 127 (2000), pp. 1445-1453
HEMLINGER G., ENDO M., HLATCY L., FERRARA N., JAIN R.K., “Dynamics of oxygen gradient-induced angiogenesis via
endothelial VEGF”, in Nature 405 (2000), pp. 139–141
GILLE H., KOWALSKI J., YU L., CHEN H., PISABARRO M.T., DAVIS-SMYTH T., FERRARA N., “A repressor sequence in the
juxtamembrane domain of Flt-1 (VEGFR-1) constitutively inhibits VEGF-dependent PI 3’- kinase activation and endothelial cell migration”, in EMBO J. 19 (2000), pp. 4064-4073
DRAKE C.J., LARUE A., FERRARA N., LITTLE C.D., “VEGF regulates cell behavior during vasculogenesis”, in Dev. Biol.
224 (2000), pp. 178-188
LEE G.C., HEJIN M., DI TOMASO E., ANCUKIEWICZ M., KOLKE C., GRIFFON-ETIENNE G., PARK K.R., FERRARA N., JAIN
R.K., SUIT H.D., BOUCHER Y., “Anti-VEGF treatment augments tumor radiation response under normoxic or hypoxic
conditions”, in Cancer Res. 60 (2000), pp. 5565-5570
GOSSMANN A., HELBICH T.H., MESIANO S., SHAMES D.M., WENDLAND M.F., ROBERTS T.P., FERRARA N., JAFFE R.B.,
BRASCH R.C., “Magnetic resonance imaging in an experimental model of human ovarian cancer demonstrating altered
microvascular permeability after inhibition of vascular endothelial growth factor”, in Am. J. Obstet. Gynecol. 183
(2000), pp. 956-963
GERBER H.P., KOWALSKI J., SHERMAN D., EBERHARD D., FERRARA N., “Complete inhibition of rhabdomyosarcoma xenograft growth requires both tumor and host VEGF blockade”, in Cancer Res. 60 (2000), pp. 6253-6258
GILLE H., KOWALSKI J., LI B., LECOUTER J., MOFFAT B., ZIONCHECK T., PELLETIER N., FERRARA N., “Analysis of biological effects and signaling properties of Flt-1 (VEGFR-1) and KDR (VEGFR-2). A reassessment using novel receptorspecific VEGF mutants”, in J. Biol. Chem. 276 (2001), pp. 3222-3230
XIN X., YANG S., INGLE G., KOWALSKI J., SCHWALL R., FERRARA N., GERRITSEN M.E., “HGF enhances VEGF-induced
angiogenesis, in vitro and in vivo”, in Am. J. Pathol. 158 (2001), pp. 1111-1120
GIORDANO F., GERBER H.P., WILLIAMS S.-P., VAN BRUGGEN N., BUNTING S., RUIZ-LOZANO P., GU Y., NATH A.K., HUANG
Y., HICKEY R., DALTON N., PETERSON K.L., ROSS J., CHIEN K.R., FERRARA N., “A cardiac myocyte VEGF pathway is required to maintain cardiac function”, in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 (2001), pp. 5780-5785
HU Y.-L., TEE M.-K., GOETZL E.J., MILLS G.B., FERRARA N., JAFFE R.B., “Induction of VEGF expression by lysophosphatidic acid (LPA) in neoplastic human ovarian epithelial cells”, in J. Natl. Cancer Inst. 93 (2001), pp. 762-767
LECOUTER J., KOWALSKI J., FOSTER J., ZHANG Z., RANGELL L., KELLER G.-A., HASS P., DE GUZMAN L., FRANTZ G., PEALE F., GURNEY A., HILLAN K.J., FERRARA N., “Identification of an angiogenic mitogen selective for endocrine gland endothelium”, in Nature 412 (2001), pp. 877-884
ZHENG M., DESHPANDE M., FERRARA N., ROUSE B.T., “Contribution of VEGF in the neovascularization process during
the pathogenesis of herpetic stromal keratitis”, in J. Virol. 75 (2001), pp. 9828-9835
WILLIAMS S.-P., GERBER H.P., GIORDANO F., PEALE F., BERNSTEIN L., BUNTING S., CHIEN K.R., FERRARA N., VAN BRUGGEN N., “Dobutamine-stress cine MRI of cardiac function in the hearts of adult cardiomyocyte-specific VEGF knockout mice”, in J. MRI. 14 (2001), pp. 374-382
CLYMAN R.I., SEIDER S.R., KAJINO H., ROMAN C., KOCH C., FERRARA N., WALEH N., MAURAY F., CHEN Y.Q., QUINN T.,
“VEGF regulates permanent anatomic closure of the ductus arteriosus”, in Am. J. Physiol. 282 (2002), pp. R199R206
4-10-2007
8:43
Pagina 29
CURRICULUM VITAE
• LIN R., LECOUTER J., KOWALSKI J., FERRARA N., “Characterization of EG-VEGF signaling in adrenal cortex capillary
endothelial cells”, in J. Biol. Chem. 277 (2002), pp. 8724-8729
• CAMENISH G., PISABARRO M.T., SHERMAN D., KOWALSKI J., NAGEL M., HASS, XIE M.-H., GURNEY A., BODARY S., LIANG
X.H., CLARK K., BERESINI M., FERRARA N., GERBER H.P., “ANGPTL3 stimulates endothelial cell adhesion and migration via integrin avb3 and induces blood vessel formation in vivo”, in J. Biol. Chem. 277 (2002), pp. 17281-17290
• INOUE M., HAGER J.H., FERRARA N., GERBER H.P., HANAHAN D., “VEGF-A has a critical, nonredundant role in angiogenic switch and pancreatic ß-cell carcinogenesis”, in Cancer Cell. 1 (2002), pp. 193-202
• Gerber H.P., Malik A., Solar G., Sherman D., Liang X.H., Meng G., Hong K., Marsters J.C., Ferrara N., “VEGF regulates haematopoietic stem cell survival by an internal autocrine loop mechanism”, in Nature 417 (2002), pp. 954-958
• STREET J., BAO M., DEGUZMAN L., BUNTING S., PEALE F., FERRARA N., STEINMETZ H., HOEFFEL J., CLELAND J., DAUGHERTY A., VANBRUGGEN N., REDMOND H.P., RICHARD A.D., CARANO R., FILVAROFF E., “VEGF stimulates bone repair
by promoting angiogenesis and bone turnover”, in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 (2002), pp. 9656-9661
• HU L., HOFMANN J., ZALOUDEK C., FERRARA N., HAMILTON T., JAFFE R.B., “Vascular endothelial growth factor immunoneutralization plus paclitaxel markedly reduces tumor burden and ascites in athymic mouse model of ovarian cancer”, in Am. J. Pathol. 161 (2002), pp. 1917-1924
• LECOUTER J., MORITZ D.R., LI B., PHILLIPS G.L., LIANG X.H., GERBER H.P., HILLAN K.J., FERRARA N., “Angiogenesisindependent endothelial protection of liver: Role of VEGFR-1”, in Science 299 (2003), pp. 890-893
• LECOUTER J., LIN R., FRANTZ G., TEJADA M., PEALE F., HILLAN K.J., FERRARA N., “The EG-VEGF homologue Bv8
promotes angiogenesis in the testis. Localization of Bv8 receptors to endothelial cells”, in Proc. Natl. Acad. Sci. USA
100 (2003), pp. 2685-2690
• EREMINA V., SOOD M., HAIGH J., NAGY A., LAJOIE G., FERRARA N., GERBER H.P., KIKKAWA Y., MINER J.H., QUAGGIN S.E.,
“Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases”, in J.
Clin. Invest. 111 (2003), pp. 707-716
• CRAMER T., YAMANISHI Y., FIRESTEIN G., CLAUSEN B.E., FORSTER I., PAWLINSKI R., MACKMAN N., HAASE V., JENISCH R.,
GERBER H.P., FERRARA N., JOHNSON R.S., “HIF-1a is essential for myeloid cell-mediated inflammation”, in Cell 112
(2003), pp. 645-657
• LECOUTER J., LIN R., FRANTZ G., ZHANG Z., HILLAN K.J., FERRARA N., “Mouse EG-VEGF: A distinct expression pattern from its human orthologue suggests different roles as a regulator of organ-specific angiogenesis”, in Endocrinology 144 (2003), pp. 2606-2616
• FERRARA N., FRANTZ G., LECOUTER J., DILLARD-TELM L., PHAM T., GIORDANO T., PEALE F., “Differential expression of
the angiogenic factor genes, EG-VEGF and VEGF, in normal and polycystic human ovaries”, in Am. J. Pathol. 162
(2003), pp. 1881-1893
• LAMMERT E., GU G., MCLAUGHLIN M., BROWN D., BREKKEN R., GERBER H.P., FERRARA N., MELTON D., “Role of
VEGF-A in vascularization of pancreatic islets” in Curr. Biol. 13 (2003), pp. 1070-1074
• NICOLETTI V.G., NICOLETTI R., FERRARA N., MELI G., REIBALDI M., REIBALDI A., “Diabetic patients and retinal proliferation: an evaluation of the role of vascular endothelial growth factor (VEGF)”, in Exp. Clin. Endocrinol. Diab. 111
(2003), pp. 209-214
• HAIGH J.J., GERHARDT H., MORELLI P., HAIGH K., TSIEN J., DAMERT A., MIQUEROL L., MUHLNER L., KLEIN R., FERRARA
N., WAGNER E.F., BETSCHOLTZ C., NAGY A., “Cortical and retinal defects caused by dosage dependent reductions in
VEGF-A paracrine signaling”, in Dev. Biol. 262 (2003), pp. 225-241
• BLOUW B., SONG H., TIHAN T., BOSZE J., FERRARA N., GERBER H.P., JOHNSON R.S., BERGERS G., “The hypoxic response of tumors is dependent on their microenvironment”, in Cancer Cell 4 (2003), pp. 133-146
• LISSBRANT I.F., HAMAMRSTEIN P., LISSBRANT E., FERRARA N., RODOLFSSON S.H., BERGH A., “Neutralizing VEGF bioactivity with a soluble chimeric VEGF receptor protein Flt (1-3) IgG inhibits testosterone induced prostate growth in castrated mice”, in Prostate 58 (2004), pp. 57-65
• RAAB S., BECK H., GAUMANN A., YÜCE A., GERBER H.P., PLATE K.H., KLEIN R., HAMMES H.P., FERRARA N., BREIER G.,
“VEGF is essential for brain angiogenesis and development”, in Thromb. Hem. 91 (2004), pp. 595-605
• TANG K., BREEN E.C., GERBER H.P., FERRARA N., WAGNER P., “Capillary regression in VEGF deficient skeletal muscle”, in Physiol. Genom. 18 (2004), pp. 63-69
• ZELZER E., MAMLUK R., FERRARA N., JOHNSON R.J., SCHIPANI E., OLSEN B.R., “VEGF is necessary for chondrocyte survival during bone development”, in Development 131 (2004), pp. 2161-2171
• HESSER B., LIANG X.H., RUCHATZ A., SHERMAN D., CAMENISH G., YANG S., BUSH J., LIN N., SJHOW P., LEWIN D., SCHELLER R., FERRARA N., GERBER H.P., “Down syndrome critical region protein1 (DSCR1) interferes with NFAT activity
and attenuates expression of inflammatory marker genes on activated endothelial cells”, in Blood 104 (2004), pp.
149-158
• HURWITZ H., FEHRENBACHER L., NOVOTNY W., CARTWRIGHT T., HAINSWORTH H., HELM W., BERLIN J., BARON A., GRIF29
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30
FING S., HOLMGREN E., FERRARA N., FYFE G., ROGERS B., ROSS R., KABBINAVAR F., “Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer”, in N. Engl. J. Med. 350 (2004), pp. 2335-2342
DALRUP-LINK H.E., OKUHATA Y., WOLFE A., SRIVASTAV S., OIE S., FERRARA N., COHEN R.L., SHAMES D.M., BRASCH R.C.,
“Decrease in tumor apparent permeability-surface area product to a MRI macromolecular contrast medium following
angiogenesis inhibition with correlations to cytotoxic drug accumulation”, in Microcirculation 11 (2004), pp. 387-396
SAMSON M. PEALE F, FRANTZ G, RIOUX-LECLERCQ N, RAJPERT-DE MEYTS E, FERRARA N., “Human EG-VEGF: Expression early in development and in Leydig cell tumors suggest roles in normal and pathological testis angiogenesis”,
in J. Clin. Endocrinol. Metab. 89 (2004), pp. 4078-4088
DONG J., ,GRUNSTEIN J., TEJADA M., PEALE F., FRANTZ G., LIANG W.-C., BAI W., YU L., KOWALSKI J., LIANG X., FUH G.,
GERBER H.P., FERRARA N., “VEGF-null cells require PDGFR-a signaling-mediated stromal fibroblast recruitment for
tumorigenesis”, in EMBO J. 23 (2004), pp. 2800-2810
KHURANA R., ZHUANG Z., BHARDWAJ S., MURAKAMI M., DE MUINCK E., YLA-HERTTUALA S., FERRARA N., MARTIN J., ZACHARY I., SIMONS M., “Angiogenesis-Dependent and Independent Phases of Intimal Hyperplasia”, in Circulation 110
(2004), pp. 2436-2443
LECOUTER J., ZLOT C., TEJADA M., PEALE F., FERRARA N., “Bv8 and EG-VEGF stimulate hematopoiesis and hematopoietic cell mobilization”, in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 (2004), pp. 16813-16818
TANG N., WANG L., ESKO J., GIORDANO F.J., GERBER H.P., FERRARA N., JOHNSON R.S., “Solid tumor angiogenesis requires an endothelial cell hypoxic response”, in Cancer Cell. 6 (2004), pp. 485-495
MUKOYAMA Y.S., GERBER H.P., FERRARA N., GU C., ANDERSON D.J., “Peripheral nerve-derived VEGF promotes arterial
differentiation via neuropilin-1-mediated positive feedback”, in Development 132 (2005), pp. 941-952
ZHAO L., WANG K., FERRARA N., WERB Z., VU T.H., “Vascular Endothelial Growth Factor co-ordinates proper development of lung epithelium and vasculature”, in Mech. Dev. 122 (2005), pp. 877-886
MARNEROS A.G., FAN J., YOKOYAMA Y., GERBER H.P., FERRARA N., CROUCH R.K., OLSEN B.R., “VEGF expression in the
retinal pigment epithelium is essential for choroid development and visual function”, in Am. J. Path. 167 (2005), pp.
1451-1459
MALIK A., FUH G., LIANG W.C., LOWMAN H., KOWALSKI J., MENG G., HILLAN K., PEALE F., FERRARA N., GERBER H.P.,
“Redundant role of PlGF and VEGF during postnatal development”, in Blood 107 (2006), pp. 550-557
LIANG W.-I., WU X., PEALE F.V., MENG G., GUTIERREZ J., LEE C.V., MALIK A., GERBER H.P., FERRARA N., FUH G.,
“Cross-species VEGF-blocking antibodies completely inhibit the growth of human tumor xenografts and measure the
contribution of stromal VEGF”, in J. Biol. Chem. 281 (2006), pp. 951-956
NIKOLOVA G., JABS N., KONSTANTINOVA I., DOMOGASTKAYA A., TRYGGVASON K., SOROKIN L., FASSLER R., GU G., GERBER
H.P., FERRARA N., MELTON D.A., LAMMERT E., “The vascular basement menbrane; a niche for insulin gene expression
and Beta cell proliferation”, in Dev. Cell. 10 (2006), pp. 397-405
TEJADA M., YU L., DONG J., JUNG K., MENG G., PEALE F.V., FRANTZ G., BAI W., LIANG X.U., GERBER H.P., FERRARA N.,
“Tumor-directed paracrine PDGFRa signaling is a key determinant of stromal cell recruitment in a model of human
lung carcinoma”, in Clin. Cancer Res. 12 (2006), pp. 2676-2688
EREMINA V., CUI S., GERBER H.P., FERRARA N., HAIGH J., NAGY A., EMA M., ROSSANT J., JOTHY S., MINER J.H., QUAGGIN
S.E., “Vascular endothelial growth factor a signaling in the podocyte-endothelial compartment is required for mesangial cell migration and survival”, in J. Am. Soc. Nephrol. 17 (2006), pp. 724-735
HU L., FERRARA N., JAFFE R.B., “Paracrine VEGF/VE-Cadherin Action on Ovarian Cancer Permeability”, in Exp.
Med. Biol. 231 (2006), pp. 1646-1652
AMBATI B.K., NOZAKI M., SINGH N., TAKEDA A., RICHTER E., ALBUQUERQUE R., SUTHAR T., SAKURAI E., CALDWELL R.,
OGURA Y., MAHASRETHI P., ORECCHIA A., SAMUELSON D.A., AGNEW D.W., ST LEGER J., IKEDA S., LEIPER L.J., COLLINSON
M., BOGDANOVICH S., KHURANA T., SHIBUYA M., BALDWIN M.E., FERRARA N., GERBER H.P., DE FALCO S., WITTA J., BAFFI
J., RAISLER B.J., AMBATI J., “Corneal avascularity is due to soluble VEGF Receptor 1”, in Nature 443 (2006), pp. 993907
GERBER H.P., WU X., YU L., FUH G., WEISSMAN C., LIANG X.-H., OLSON C., DAMICO L., XIE D., MENG G., RACQUEL
CORPUZ R., LI B., HALL L., RANGELL L., FERRANDO R., GUTIERREZ J., LOWMAN H., PEALE F., FERRARA N., “Mice expressing a humanized form of VEGF-A may provide insights into safety and efficacy of anti-VEGF antibodies”, in
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007), pp. 3478-3483
LIANG W.-C., DENNIS M.S., STAWICKI S., CHANTEREY I., PAN Q., EIGENBROT C., YIN J., KOCH A., WU X., FERRARA N., BAGRI A., TESSIER-LAVIGNE M., WATTS R., WU Y., “Functional Blocking Antibodies to Neuropilin-1 Generated from a Designed Human Synthetic Antibody Phage Library”, in J. Mol. Biol. 366 (2007), pp. 815-829
IWASHITA N., CHOI J.B., UCHIDA T., KOSUKE AZUMA T., OGIHARA T., TANAKA Y., FERRARA N., GERBER H.P., KAWAMORI R.,
INOUE M., WATADA H., “Impaired insulin secretion in vivo but enhanced insulin secretion from isolated islets in pancreatic beta cell-specific vascular endothelial growth factor-A knock-out mice”, in Diabetologia 50 (2007), pp. 380-
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CURRICULUM VITAE
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KORSISAARI N., KASMAN I., FORREST W., PAL N., FUH G., PEALE F., SMITS R., FERRARA N., “Inhibition of VEGF-A prevents the angiogenic switch and results in increased survival of Apc+/min mice”, in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104
(2007), pp. 10625-10630
YAMAMOTO H., YUN E.Y., GERBER H.P., FERRARA N., WHITSETT J.A., VU T.H., “Epithelial-vascular cross talk mediated
by VEGF-A and HGF signaling directs primary septae formation during distal lung morphogenesis”, in Dev. Biol.
(June 2007), e-published
SHOJAEI F., WU X., BALDWIN M.E., ZHONG C., MALIK A., SHANZ S., FUH G., GERBER H.P., FERRARA N., “Tumor refractoriness to anti-VEGF treatment is mediated by CD11b+Gr1+ myeloid cells”, in Nature Biotechnol. 8 (2007), pp.
911-920
LEE S., CHEN T.T., JORDAN M., MURDOCK J., DESAI S., FERRARA N., NAGY A., ROOS K.P., IRUELA-ARISPE L., “Autocrine
VEGF signaling is required for vascular homeostasis”, in Cell 130 (2007), pp. 691-703
SHOJAEI F., WU X., ZHONG C., YU L., LIANG X.H., YAO J., BLANCHARD D., PEALE F., BAIS C., VAN BRUGGEN N., HO C.,
ROSS J., TAN M., CARANO R., MENG Y.G., FERRARA N., “Identification of a regulator of myeloid cell mobilization and
angiogenesis during tumor development”, in Nature, in corso di stampa
KORSISAARI N., ROSS J., WU X., PAL N., KOWANETZ M., HALL L., EASTHAM-ANDERSON J., FORREST W., PEALE F.V., VAN
BRUGGEN N., FERRARA N., “Blocking VEGF-A inhibits the growth of pituitary adenomas and lowers serum prolactin
level in a mouse model of Multiple Endocrine Neoplasia Type 1”, in Clin. Cancer Res., in corso di stampa
MCLEAN W., SCHIPANI E., ARCHER C., FERRARA N., FUKAI N., GERBER H.P., NG Y.-S., JOHNSON R., REGINATO A., D’AMORE P.A., OLSEN B., ZELZER E., “VEGF is essential for normal craniofacial development”, consegnato all’editore
BALDWIN M.E., QUAGGIN S.E., EBERHARD D.A., GU Z., KAMINKER J., GOLDMAN H.G., BUNTING S., FERRARA N., GERBER
H.P., “Genetic ablation of autocrine regulatory loop by VEGF-A in kidney mesangial cells mediated by Flt1/VEGFR1 induces glomerulonephritis in mice”, consegnato all’editore
BOUTIN A., GRADIN K., WEIDEMANN A., WIESENER M., ECKARDT K.U., KOCH C., HADDAD G., POWELL F.L., FU Z., GERBER
H.P., FERRARA N., POELLINGER L., HAASE V.H., JOHNSON R.S., “Epidermal regulation of temperature and systemic
erythropoietin production: the importance of HIF-regulated vascular conductance”, consegnato all’editore
LUNDKVIST A., LEE S., WOLFHAGEN F., ANDERSON P., CIULLA T.A., YU L., LOWE J., YU N., MAIA M., DAMICO L.A., FRUTTIGER M., MOONS L., VAN ROOJEN N., PEKNY M., CARMELIET P., FERRARA N., IRUELA-ARISPE L., BETSHOLTZ C., GERHARDT H., “Retinal vasculopathy is caused by MMP-dependent loss of endothelial guidance”, consegnato all’editore.
CRAWFORD Y., KASMAN I.M., KAMINKER J., PEALE F., MODRUSAN Z., FERRARA N., “PDGF-C mediates the in vivo angiogenic properties of fibroblasts isolated from tumors refractory to anti-VEGF treatment”, consegnato all’editore
Recensioni ed editoriali
• FERRARA N., GOLDSMITH P.G., FUJII D.K., WEINER R., “Culture and characterization of follicular cells from bovine anterior pituitary and pars tuberalis”, in Methods Enzymol. 124 (1986), pp. 245-253
• GOSPODAROWICZ D., FERRARA N., SCHWEIGERER L., NEUFELD G., “Structural characterization and biological functions
of fibroblast growth factor”, in Endocr. Rev. 8 (1987), pp. 95-114
• GOSPODAROWICZ D., FERRARA N., “Fibroblast growth factor and the control of pituitary and gonad development and
function”, in J. Ster. Biochem. 32 (1989), pp. 183-191
• FERRARA N., LEUNG D.W., CACHIANES G., WINER J., HENZEL W.J., “Purification and cloning of vascular endothelial
growth factor secreted by pituitary folliculo-stellate cells”, in Methods Enzymol. 198 (1991), pp. 391-404
• FERRARA N., HOUCK K.A., JAKEMAN L.B., WINER J., LEUNG D.W., “The vascular endothelial growth factor family of
polypeptides”, in J. Cell. Biochem. 47 (1991), pp. 211-218
• FERRARA N., HOUCK K., JAKEMAN L., LEUNG D.W., “Molecular and biological properties of the vascular endothelial
growth factor family of proteins”, in Endocr. Rev. 13 (1992), pp. 18-32
• FERRARA N., “Vascular endothelial growth factor”, in Trends Cardiovasc. Med. 3 (1993), pp. 244-250
• FERRARA N., “The role of VEGF in pathological angiogenesis”, in Breast Cancer Res. Treat. 36 (1995), pp. 127-137
• FERRARA N., “Leukocyte adhesion – Missing link in angiogenesis”, in Nature 376 (1995), p. 467
• FERRARA N., HEINSHON H., WALDER C., BUNTING S., THOMAS G.R., “The regulation of blood vessel growth by vascular
endothelial growth factor”, in Ann. N.Y. Acad. Sci. 752, (1995), pp. 246-256
• FERRARA N., “Vascular endothelial growth factor – The trigger for neovascularization in the eye”, in Lab. Invest. 72
(1995), pp. 615-618
• FERRARA N., BUNTING S., “Vascular endothelial growth factor, a specific regulator of angiogenesis”, in Curr. Opin.
Nephrol. Hypertens. 5 (1996), pp. 35-44
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CURRICULUM VITAE
• FERRARA N., “Natural killer cells, adhesion and tumor angiogenesis”, in Nature Med. 2 (1996), pp. 971-972
• FERRARA N., “The regulation of angiogenesis by vascular endothelial growth factor”, in Trends Exp. Clin Med. (1996),
pp. 393-404
• FERRARA N., “Vascular endothelial growth factor”, in Eur. J. Cancer 32A (1996), pp. 2413-2422
• FERRARA N., DAVIS-SMYTH T., “The biology of vascular endothelial growth factor”, in Endocr. Rev. 18 (1997), pp. 4-25
• FERRARA N., “VEGF: Molecular and biological aspects”, in Curr. Top. Microbiol. Immunol. 237 (1999), pp. 1-30
• FERRARA N., “The role of VEGF in the regulation of angiogenesis”, in Kidney Int. 56 (1999), pp. 794-814
• FERRARA N., “Molecular and biological properties of VEGF”, in J. Mol. Med. 77 (1999), pp. 527-543
• FERRARA N., ALITALO K., “Clinical applications of angiogenic growth factors and their inhibitors”, in Nature Med. 5
(1999), pp. 1359-1364
• FERRARA N., “VEGF and the regulation of angiogenesis”, in Rec. Prog. Horm. Res. 55 (2000), pp. 15-36
• FERRARA N., “VEGF: An update on biological and therapeutic aspects.”, in Curr. Opin. Biotech. 11 (2000), pp. 617624
• GERBER H.P., FERRARA N., “Angiogenesis and bone growth”, in Trends Cardiovasc. Med. 10 (2000), pp. 223-228
• FERRARA N., “The role of VEGF in the regulation of physiological angiogenesis”, in Am. J. Physiol. 280 (2001), pp.
C1358-1366
• FERRARA N., GERBER H.P., “The role of VEGF in angiogenesis”, in Acta Haematol. 106 (2001), pp. 148-156
• LECOUTER J., FERRARA N., “EG-VEGF and the concept of tissue-specific angiogenic growth factors”, in Semin. Cell
Dev. Biol. 13 (2002), pp. 3-8
• LECOUTER J., LIN R., FERRARA N., “EG-VEGF and the emerging hypothesis of organ-specific regulation of angiogenesis”, in Nature Med. 8 (2002), pp. 913-917
• FERRARA N., “VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors”, in Nature Rev. Cancer. 2 (2002), pp. 795-803
• FERRARA N., “Role of VEGF in physiological and pathological angiogenesis: therapeutic implications”, in Sem. Oncol.
29 (2002), pp. 10-14
• LECOUTER J., LIN R., FERRARA N., “The role of EG-VEGF in the regulation of angiogenesis in endocrine glands”, in
Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 67 (2002), pp. 217-221
• GERBER H.P., FERRARA N., “Role of VEGF in normal and neoplastic hematopoiesis”, in J. Mol. Med. 81 (2003), pp.
20-31
• LECOUTER J., FERRARA N., “EG-VEGF and Bv8: A novel family of tissue-selective mediators of angiogenesis, endothelial phenotype and function”, in Trends Cardiovasc. Med. 13 (2003), pp. 276-282
• FERRARA N., GERBER H.P., LECOUTER J., “The biology of VEGF and its receptors”, in Nature Med. 9 (2003), pp. 669676
• FERRARA N., LECOUTER J., LIN R., PEALE F., “EG-VEGF and Bv8: A novel family of tissue-restricted angiogenic factors”, in Biochim. Biophys. Acta 1654 (2004), pp. 69-78
• FERRARA N., HILLAN K., GERBER H.P., NOVOTNY W., “Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer”, in Nature Rev. Drug Discov. 3 (2004), pp. 391-400
• FERRARA N., “Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress”, in Endocr. Rev. 25 (2004), pp.
581-611
• FERRARA N., LECOUTER J., “EG-VEGF and Bv8.”, in Ann. N.Y. Acad. Sci. 1014 (2004), pp. 50-57
• FERRARA N., “VEGF as a target for anticancer therapy”, in The Oncologist 9 Suppl. 1 (2004), pp. 2-10
• FERRARA N., “VEGF isoforms implicated in choroidal neovascularization”, in Opthalmol. Times 29 Suppl. 5 (2004),
pp. 7-9
• GERBER H.P., FERRARA N., “The pharmacology and pharmacodynamics of bevacizumab as monotherapy or in combination with cytotoxic therapy in preclinical studies”, in Cancer Res. 65 (2005), pp. 671-680
• FERRARA N., HILLAN K., NOVOTNY W., “Bevacizumab (AvastinTM), a humanized anti-VEGF antibody for cancer therapy”, in Biochem. Bioph. Res. Commun. 333 (2005), pp. 328-335
• GASPARINI G., LONGO R., TOI M., FERRARA N., “Antiangiogenic inhibitors: a new therapeutic strategy in oncology”, in
Nature Clin. Pract. Oncol. 2 (2005), pp. 562-577
• FERRARA N., KERBEL R.S., “Angiogenesis as a therapeutic target”, in Nature 438 (2005), pp. 967-974
• KOWANETZ M., FERRARA N., “VEGF signaling pathways: therapeutic perspectives”, in Clin. Cancer Res. 12 (2006), pp.
5018-5022
• RED-HORSE K., FERRARA N., “Imaging tumor angiogenesis”, in J. Clin. Invest. 116 (2006), pp. 2585-2587
• FERRARA N., DAMICO L., SHAMS N., LOWMAN H., KIM R, “Developmemt of ranibizumab, an anti-VEGF antigen binding
fragment, as therapy for neovascular age-related macular degeneration”, in Retina 26 (2006), pp. 859-870
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CURRICULUM VITAE
• FERRARA N., MASS R.D., CAMPA C., KIM R., “Targeting VEGF-A to treat cancer and age-related macular degeneration”, in Annu. Rev. Med. 58 (2007), pp. 491-504
• SHOJAEI F., FERRARA N., “Antiangiogenesis to treat cancer and age-related macular degeneration”, in Lab. Invest.
(2007), pp. 87, 227-230
• RED-HORSE K., CRAWFORD Y., SHOJAEI F., FERRARA N., “Endothelium-microenvironment interactions in the developing embryo and in the adult”, in Dev. Cell. 12 (2007), pp. 181-194
• RED-HORSE K., FERRARA N., “Vascular targeting via caveolae”, in Nature Biotech. 25 (2007), pp. 5-7
• SHOJAEI F., FERRARA N., “Anti-angiogenic therapy for cancer: an update”, in Cancer J., in corso di stampa
• FERRARA N., “An update on VEGF targeting in the eye”, in Invest. Opthalmol. Vis. Sci., in preparazione
• FERRARA N., “VEGF inhibitors for macular degeneration”, in Nature Clin. Pract. Oncol., in preparazione
• FERRARA N., “Anti-angiogenesis”, in Trends Cardiovasc. Med., in preparazione
Capitoli di libri
• IASONNI V.M., BULLETTI C., FUSCHINI, FERRARA N., “Induzione dell’ovulazione nella sterilità da iperprolattinemia”, in
Boll. Soc. Med. Chir. Modena, 80, 2 (1980), pp. 35-42
• SCAPAGNINI U., CANONICO P.L., FERRARA N., Psiconeuroendocrinologia, Padova, Liviana Press, 1982
• NICOLETTI F., FERRARA N., PATTI CONDORELLI D.F., DESIMONE D., SCARZELLA TIGANO G., “Neuromodulatori steroidei e
sistema extrapiramidale: effetto del medrogestone”, in Proceedings Italian Parkinson’s Disease Study Group, 1982
• SCAPAGNINI U., CLEMENTI G., PRATO A., FERRARA N., NICOLETTI F., PATACCHIOLI F., ANGELUCCI A., “Behavioral and
neuroendocrine actions of calcitonin”, in ENDRÖCZI E. (ed.), Neuropeptides, neurotransmitters and the regulation of
endocrine processes, Amsterdam, Elsevier, 1983, pp. 231-240
• NICOLETTI F., FERRARA N., BERNARDINI R., CLEMENTI G., PATTI F., DI GIORGIO R.M., “Changes in medial basal hypothalamus gabaergic activity in conditions of hyperprolactinemia”, in ENDRÖCZI E. (ed.), Neuropeptides, neurotransmitters and the regulation of endocrine processes, Amsterdam, Elsevier, 1983, pp. 345-353
• GOSPODAROWICZ D., FERRARA N., “The control of cell proliferation and differentiation by fibroblast growth factor”, in
BIGGIO G., SPANO P., TOFFANO G., GESSA G.L. (eds.), Neuronal plasticity and trophic factors, Padova, Liviana, 1988,
pp. 53-75
• WEINER R.I., FINDELL P., FERRARA N., CLAPP C., SCHECHTER J., “Arteriogenesis and the etiology of prolactinomas”, in
IMURA I., Progress in Endocrinology 1988, Amsterdam, Elsevier, 1988, pp. 559-566
• FERRARA N., “Fattori di crescita”, in SCAPAGNINI U. (a cura di), Psiconeuroendocrinoimmunologia, Liviana, Padova,
1989, pp. 111-155
• FERRARA N., HENZEL W.J., LOUIE A., “Identification and purification of a novel angiogenic factor secreted by pituitary
folliculo-stellate cells”, in MELMED S., ROBBINS R.J. (eds.), Molecular and clinical advances in pituitary disorders, Boston, Blackwell Sci. Publ., 1991, pp. 105-118
• FERRARA N., LEUNG D.W., PHILLIPS H.S., “Molecular characterization and distribution of vascular endothelial growth
factor”, in MAC LEOD R.B., MÜLLER.E.E. (eds), Neuroendocrine Perspectives, New York, Springer Verlag, 1991, vol. 9,
pp. 127-150
• FERRARA N., PARK J.E., “Folliculostellate cells as a source of endothelial cell growth factors”, in MELMED S. (ed.), Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders, Los Angeles, CA, Endocrine Res. and Educ. Inc., 1993, pp. 121126
• FERRARA N., PARK J.E., “Vascular endothelial growth factor (VEGF)”, in NICOLA N. (ed.), Guidebook to Cytokines and
their Receptors, Oxford, Oxford University Press, 1995, pp. 232-234
• PARK J.E., FERRARA N., “Vascular endothelial growth factor (VEGF) receptors”, in NICOLA N. (ed.), Guidebook to Cytokines and their Receptors, Oxford, Oxford University Press, 1995, pp. 235-237.
• FERRARA N., PARK J.E., WALDER C., BUNTING S., THOMAS G.R., “The regulation of normal and pathological angiogenesis by vascular endothelial growth factor”, in GALLO L. (ed.), Cardiovascular Diseases 2., Plenum Press, 1995, pp.
133-144
• FERRARA N., “The biology of VEGF”, in MARAGOUDAKIS M., LELKES P. (eds.), Angiogenesis. Molecular, cellular and clinical aspects, New York, NY, Plenum Press, 1996, pp. 73-83
• FERRARA N., KEYT B., “Vascular endothelial growth factor. Basic biology and clinical implications”, in ROSEN E.,
GOLDBERG, I.D. (eds.), Regulation of angiogenesis, Berlin, Springer Verlag, 1997, pp. 209-232
• FERRARA N., “The role of vascular endothelial growth factor in the regulation of blood vessel growth”, in BICKNELL R.,
LEWIS C.E., FERRARA N. (eds.), Tumour angiogenesis, Oxford, Oxford University Press, 1997, pp. 185-199
• FERRARA N., “The biology of VEGF, a specific regulator of angiogenesis”, in ZIEGLER T., PIERCE G., HERNDON D.
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(eds.), Growth factors and wound healing: basic science and potential clinical applications, New York, Springer Verlag, 1997, pp. 317-342
FERRARA N., “Role of VEGF in the regulation of angiogenesis”, in TEICHER B.A. (ed.), Antiangiogenic agents in cancer
therapy, Totowa, NJ, Humana Press, 1999, pp. 119-141
FERRARA N., GERBER, H.P., “VEGF”, in WARE J.A., SIMONS M. (eds.), Angiogenesis in cardiovascular disease, Oxford,
Oxford University Press, 1999, pp. 101-127
FERRARA N., GERBER H.P., “VEGF. Molecular and biological aspects”, in RAKUSAN K. (ed.), Advances in Organ Biology. Vol 7 - Coronary angiogenesis, Stamford, CT, JAI Press, 1999, pp. 25-57
FERRARA N., “The role of VEGF in the regulation of angiogenesis”, in RUBANYI G.M. (ed.), Angiogenesis in Health and
Disease, New York, Marcel Dekker, 1999, pp. 47-63
FERRARA N., “The role of VEGF in angiogenesis”, in MOUSA S., D’AMATO R. (eds.), Angiogenesis inhibitors and stimulators: potential therapeutic implications, Austin, TX, Landes Bioscience, 2000, pp. 61-83
FERRARA N., “Angiogenesis inhibitors”, in D’AMORE P.A., VOEST E. (eds.), Tumor angiogenesis and microcirculation,
New York, Marcel Dekker, 2001, pp. 399-430
FERRARA N., “VEGF, a key regulator of physiological angiogenesis”, in AUGUSTIN H., IRUELA-ARISPE L., ROGERS P.A.W.,
SMITH S.K. (eds.), Vascular morphogenesis in the Female Reproductve Tract, Basel-Boston, Birkhäuser, 2001, pp. 149165
FERRARA N., “VEGF and its receptors”, in HARMEY J.H. (ed.), VEGF and Cancer, New York, Kluwer, 2004. pp. 1-25
FERRARA N., “VEGF and its receptors”, in MATSUZAWA Y., KITA T., NAGAI R., TERAMOTO T. (eds.), Atherosclerosis XIII,
Proc. 13th Intl. Atherosclerosis Conf. (Kyoto, Japan), Amsterdam, Elsevier, 2004, pp. 283-286
FERRARA N., “The role of VEGF in physiological an pathological angiogenesis”, in CLAUSS M., BREIR G. (eds.), Mechanisms of Angiogenesis, Basel, Birkhäuser, 2005, pp. 209-231
FERRARA N., LIN R, LECOUTER J., “Vascular bed specific signaling and tumor angiogenesis”, in AIRD W. (ed.), Endothelial cells in health and disease, Boca Raton, Taylor & Francis, 2005, pp. 203-216
FERRARA N., “VEGF: Pathophysiology and Clinical implications”, in FERRARA N. (ed.), Angiogenesis: from basic science to clinical applications, Boca Raton, Taylor & Francis, 2006, pp. 1-36
FERRARA N., “Targeting VEGF”, in DAVIS D.W., HERBST R.S., ABBRUZZESE J.A. (eds.), Antiangiogenic Cancer Therapy,
New York, CRC Press, 2008, pp. 23-41
FERRARA N., “The pathophysiology and clinical applications of VEGF”, in MARMÉ D., FUSENIG N. (eds.), Tumor angiogenesis, in corso di stampa.
FERRARA N., “VEGF: Basic biology and clinical applications”, in FIGG W., FOLKMAN J. (eds.), Angiogenesis: An integrative approach from science to medicine, in corso di stampa
FERRARA N., “Vascular endothelial growth factor”, in Encyclopedic Reference of Molecular Pharmacology, in corso di
stampa

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