biomarcatori del tessuto adiposo e dislipidemie

BIOMARCATORI DEL TESSUTO ADIPOSO E DISLIPIDEMIE
PAOLO MAGNI
Dipartimento di Endocrinologia, Fisiopatologia e Biologia Applicata, Università degli Studi di Milano
Abstract
Recent findings indicate that adipose tissue represents an endocrine organ able to produce various molecules with
different biological activities, able to play a role in several pathophysiological conditions. Among these,
abdominal visceral obesity and metabolic syndrome are the most widespread in the population and are clearly
associated with an increased cardiovascular, metabolic and cancer risk. In particular, adipose tissue synthesizes
and releases into the bloodstream a series of proteins called “adipokines”, involved in the regulation of energy
metabolism and food intake, but also able to (negatively) modulate events such as inflammation, immunity and
tumor development. Leptin is the prototypic adipokine, and subsequently other adipokines have been identified:
adiponectin, visfatin, vaspin, acylation-stimulating protein, apelin, fatty acid-binding proteins, omentin and
chemerin. Alterations in circulating levels of various adipokines and their receptors and activation of signaling
pathways associated with insulin resistance may contribute to the pathophysiology of the metabolic syndrome,
its cardiometabolic complications and cancer. Recent evidence suggests that adipokines may also directly
modulate lipid metabolism and deposition and mobilization of fatty acids and thereby influence the
cardiovascular risk that is associated with dyslipidemia. Leptin exerts a lipolytic effect on adipocytes, with
activation of the intracellular signaling pathway AMP kinase and, consequently, phosphorylation (inactivation)
of acetilCoa carboxylase and promotion of fatty acid oxidation. Thus, leptin would protect adipose and nonadipose cells from accumulation of triglycerides, preventing fatty liver and lipotoxicity. Adiponectin promotes
fatty acid oxidation, decreases hepatic glucose production and accumulation of lipids in skeletal muscle. In
obesity and type 2 diabetes mellitus, were observed elevated plasma leptin levels, central but not peripheral
resistance to leptin, resistance to adiponectin, due to reduced plasma adiponectin concentrations and reduced
levels of receptors for adiponectin. Reduced levels of adiponectin were associated with elevated concentrations
of small-dense LDL, APOB and triglycerides, whereas high levels of this adipokine are associated with greater
HDL cholesterol. In conclusion, the role of leptin and other adipokines in the modulation of lipid metabolism is
pivotal, with all the consequences that a dysregulation of these mechanisms provokes in obesity and the
metabolic syndrome. In a clinical application context, the integrated assessment of cardiovascular and metabolic
risk, in association with the lipid profile, can then also include the evaluation of adipokine parameters
(circulating levels and changes in receptor expression in circulating lymphomonocytes).
Adipochine e rischio cardiometabolico
A partire dalla scoperta della leptina nel 1994
(Zhang et al, 1994) e con la successiva identificazione di altre molecole prodotte dal tessuto adiposo
bianco e dotate di attività biologica, definite “adipochine”, questo organo è stato considerato come una
struttura funzionale e non solo come una riserva di
energia sotto forma di depositi di grasso. La leptina
rappresenta l’adipochina prototipica; in tempi successivi sono state caratterizzate altre adipochine,
quali: adiponectina, visfatina, vaspin, acylation-stimulating protein, apelin, fatty acid-binding proteins,
omentin e chemerin (Vasquez-Vela et al, 2008). Le
adipochine, definibili come una classe eterogenea di
proteine, sono state studiate in relazione a vari stati
patologici, quali l’obesità, la sindrome metabolica,
l’insulino-resistenza e altre condizioni ancora. Inoltre, è ormai accertato che l’alterazione dei sistemi
adipochinici, consistente in alterati livelli circolanti
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di varie adipochine e modificazioni dell’espressione
dei relativi recettori e dell’attivazione delle vie di segnale ad essi associate, svolge un ruolo importante
nel mantenimento di uno stato infiammatorio nel
tessuto adiposo e a livello sistemico, promuovendo le
comorbidità associate all’obesità e in particolare il
danno d’organo a livello cardiovascolare, epatico,
muscolare, oltre che endoteliale e immunitario (Berg
e Schere, 2005). Il contributo individuale delle singole adipochine alla fisiopatologia dell’obesità e della
sindrome metabolica, sebbene in parte conosciuto,
richiede tuttavia ancora ulteriori approfondimenti.
Oltre a ciò, recenti evidenze suggeriscono come le
adipochine possano anche modulare in modo diretto
il metabolismo lipidico e la deposizione e mobilizzazione degli acidi grassi, agendo su tessuti bersaglio
diversi e in tal modo condizionare il rischio cardiovascolare associato alle dislipidemie aterogene stesse
(Funahashi et al, 1999; Lago et al, 2009).
Leptina e metabolismo lipidico
La leptina è una proteina di 146 aminoacidi che appartiene alla superfamiglia delle citochine di classe 1.
La leptina è prodotta principalmente dagli adipociti
e i suoi livelli circolanti sono direttamente correlati
con la massa del tessuto adiposo bianco. La leptina
diminuisce l’assunzione di cibo e aumenta il consumo di energia, agendo a livello ipotalamico (Ahima
et al, 1996; Chan et al, 2003). Come conseguenza
degli effetti degli ormoni sessuali, i livelli di leptina
sono più alti nelle donne che negli uomini, anche dopo normalizzazione per l’indice di massa corporea, e
ciò potrebbe essere rilevante sull’influenza che il genere ha sullo sviluppo o la frequenza di alcune malattie cardiometaboliche (Blum et al, 1997). La leptina rappresenta anche un segnale generale delle riserve energetiche (Otero et al, 2005) ed è coinvolta in
una vasta gamma di altre funzioni, tra cui il metabolismo del glucosio, la proliferazione dei linfociti T
CD4+, la secrezione di citochine, la fagocitosi, la regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, la riproduzione e l’angiogenesi (Otero et al, 2006). La
leptina esercita le sue azioni biologiche legandosi al
recettore LEPR, simile a quelli delle citochine di classe I e del quale esistono diverse isoforme, tra cui una
circolante, detta LEPRe (Fruhbeck et al, 2006).
Per quanto riguarda gli effetti sul metabolismo lipidico, è stato dimostrato che la leptina esercita un effetto lipolitico sugli adipociti tramite un meccanismo
autocrino o paracrino, con attivazione della via intracellulare di segnale della AMP-activated protein
chinasi (AMPK) e, di conseguenza, con fosforilazione, e cioè, in questo caso, inattivazione, dell’enzima
acetilCoa carbossilasi (ACC) e promozione dell’ossidazione degli acidi grassi (Sarmiento et al, 1997).
Un’azione di controllo sul metabolismo lipidico da
parte di leptina è stata però osservata non solo negli
adipociti, ma anche in altri tessuti. Infatti la leptina
stimola direttamente la fosforilazione e l’attivazione
della subunità α-2 catalitica di AMPK nel muscolo
scheletrico, aumentando anche in questo tessuto la
fosforilazione di ACC e l’ossidazione degli acidi
grassi (almeno nelle prime fasi di attivazione di
AMPK), con successiva fase di attivazione indiretta,
mediante le azioni della leptina attraverso l’asse ipotalamo-sistema nervoso simpatico (Zhang et al,
2009). Inoltre, il trattamento con leptina di isole
pancreatiche isolate provoca un aumento della ossidazione degli acidi grassi e una diminuzione della loro esterificazione, e quindi una riduzione del loro
contenuto di trigliceridi intracellulari (Shimabukuro
et al, 1997). Va considerato che le isole pancreatiche
di ratti privi del lepR hanno una quantità di trigliceridi fino a 20 volte superiore rispetto a quella presente in quelle dei ratti normali (Lee et al, 1997) e alti livelli di acil-CoA sintetasi e glicerolo-3-PO4 aciltransferasi (due enzimi necessari per la lipogenesi),
ma bassi livelli di acil-CoA ossidasi (ACO) e carnitina palmitoil transferasi I (due enzimi coinvolti nella
ossidazione degli acidi grassi). Su tali basi, è stato
ipotizzato che la leptina possa dunque proteggere le
cellule non-adipose dall’accumulo di trigliceridi, prevenendo steatosi e lipotossicità (Lee et al, 2001).
La leptina può anche esercitare azioni indirette sul
metabolismo lipidico. Infatti, è stata osservata una
sua azione di riduzione degli effetti lipogenici dell’insulina: l’aggiunta di insulina ad adipociti con deficit
genetico di produzione di leptina aumenta la sintesi
di ACC, di acidi grassi e di trigliceridi in misura maggiore rispetto agli adipociti che producono leptina
(Bai et al, 1996). Come per gli effetti diretti della leptina, questa azione si estende anche a cellule non-adipocitarie: l’aumento indotto da insulina della sintesi
di triacilglicerolo e la diminuzione dell’ossidazione
degli acidi grassi nel muscolo scheletrico sono ridotti, nel topo, dalla somministrazione contemporanea
di leptina (Muoio et al, 1999). L’attività di contrasto
esercitata dalla leptina sull’insulina sia in adipociti
che in cellule muscolari suggerisce che, in vivo, alti livelli di leptina probabilmente riducono il temporaneo effetto lipogenico postprandiale dell’insulina.
Ciò implica che nell’obesità, ad esempio, la sintesi di
trigliceridi potrebbe non essere completamente attivata anche in presenza di ormoni lipogenici. Tuttavia, la leptina non sembra modulare gli effetti dell’insulina sulla sintesi di glicogeno, sull’ossidazione
del glucosio o sulla produzione di lattato in cellule
non-adipocitarie (Muoio et al, 1999) e quindi probabilmente non interferisce con la funzione primaria
dell’insulina, che è quella di ridurre gli alti livelli di
glucosio circolante attivando la glicogenesi nel muscolo e nel fegato. In effetti, è noto che in vivo la leptina può aumentare la sensibilità all’insulina e che l’iperleptinemia contrasta l’insorgenza di insulino-resistenza indotta da una infusione di lipidi (Dube et al,
2007).
A livello degli adipociti, potrebbe esistere anche un
feedback tra la leptina e i fattori di trascrizione peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs).
La leptina infatti stimola l’espressione di PPAR-α e
PPAR-γ (Ahima et al, 1996), che a loro volta aumentano la produzione di fatty acid binding proteins
(FABPs). PPAR-α sembra anche regolare gli enzimi
dell’ossidazione degli acidi grassi (Leone et al, 1999)
e la proteina disaccoppiante 3 (UCP3) (Brun et al,
1999). Rimane tuttavia controverso se i PPARs possano regolare l’espressione del gene della leptina. La
sintesi di leptina è regolata principalmente dall’assunzione di cibo. Durante il digiuno e la restrizione
calorica, i livelli circolanti di leptina diminuiscono
indipendentemente dalla perdita di peso (Ahima et
al, 1996) e sono chiaramente disaccoppiati dal controllo della lipolisi e dell’ossidazione degli acidi grassi, che aumentano (Klein et al, 1993). Non è ancora
noto quale evento inneschi la diminuzione dei livelli
plasmatici di leptina, che sembra essere inizialmente
dovuta a diminuzione della sua secrezione, piuttosto
che della sua trascrizione (Dallman et al, 1999), an-
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che se un possibile indizio è la scoperta che questa è
preceduta da una diminuzione della concentrazione
di insulina plasmatica e un aumento degli acidi grassi liberi e dei livelli di corticosterone.
Adiponectina e metabolismo lipidico
L’adiponectina è una proteina di 244 aminoacidi,
prodotta principalmente dal grasso bianco. Essa aumenta l’ossidazione degli acidi grassi, riduce la sintesi del glucosio nel fegato e migliora la sensibilità all’insulina (Berg e Scherer, 2005). I livelli circolanti di
adiponectina tendono ad essere ridotti nei pazienti
obesi e diabetici e aumentano con la perdita di peso
o con l’uso di tiazolidinedioni (Maeda et al, 2001).
L’adiponectina agisce principalmente attraverso due
recettori: ADIPOR1, che si trova principalmente nei
muscoli scheletrici, e ADIPOR2, localizzato soprattutto nel fegato. L’adiponectina presenta omologia
strutturale con il collagene VIII e X e il fattore C1q
del complemento, e circola nel sangue in quantità relativamente elevate (nell’ordine di μg/ml) in forme
oligomeriche (soprattutto trimeri ed esameri, ma anche forme a più elevato peso molecolare (12-18-mer)
(Kadowaki et al, 2006), probabilmente dotati di attività biologiche diverse (Lago et al, 2007).
È stato ipotizzato che lo sviluppo di aterosclerosi e
malattie cardiovascolari in pazienti obesi sia in parte
causato da bassi livelli di adiponectina (Funahashi et
al, 1999; Matusawa et al, 1999). Infatti, l’adiponectina sembra svolgere azioni dirette e indirette nella
protezione contro le malattie cardiovascolari (Gualillo et al, 2007) e vi è una crescente evidenza che
questi effetti siano dovuti al suo coinvolgimento nella regolazione del metabolismo dei lipidi e dei carboidrati. In particolare, ridotti livelli di adiponectina
sono stati associati a elevate concentrazioni di LDL
piccole-dense, di APOB e di trigliceridi (Kazumi et
al, 2002), mentre elevati livelli di questa adipochina
si associano a maggiori livelli di colesterolo HDL. E’
stato anche osservato che l’adiponectina ha azioni
protettive dirette sull’endotelio vascolare, con riduzione dell’accumulo di lipidi nei macrofagi e protezione contro le malattie cardiovascolari (Tian et al,
2009). L’ablazione del gene dell’adiponectina non ha
mostrato evidenti effetti metabolici nei topi con dieta normale. Tuttavia, in presenza di una dieta ricca di
grassi e di saccarosio, questi topi hanno sviluppato
una grave resistenza all’insulina accompagnata da
maggiore deposizione di lipidi nel muscolo (Maeda
et al, 2002). Diversi geni legati ai livelli circolanti di
adiponectina hanno effetti pleiotropici su HDL e trigliceridi nel siero (Havel, 2004). Inoltre, è stato osservato che, dopo aggiustamento per genere e massa
adiposa, le concentrazioni di adiponectina circolanti
sono strettamente e positivamente correlate con le
concentrazioni plasmatiche di colesterolo HDL e negativamente correlate con i livelli di trigliceridi
(Cnop et al, 2003).
Oltre ai livelli plasmatici di adiponectina, anche l’e-
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spressione di ADIPOR1 e ADIPOR2 nei tessuti bersaglio potrebbe giocare un ruolo rilevante nella modulazione dell’omeostasi metabolica. La rilevanza fisiopatologica di questi due recettori è confermata dal
fatto che il deficit di ADIPOR1 si associa a maggiore
adiposità e ridotta tolleranza al glucosio, ridotta attività fisica e diminuito dispendio energetico, cioè
con un fenotipo analogo a quello osservato nei topi
con deficit di adiponectina (Yamauchi et al, 2007).
Al contrario, la carenza di ADIPOR2 porta a resistenza all’obesità indotta da una dieta ricca di grassi
e all’intolleranza al glucosio, oltre che ad un aumento dell’attività fisica e del dispendio energetico e ad
una diminuzione dei livelli plasmatici di colesterolo
(Bjursell et al, 2007). Dati recenti indicano l’ADIPOR2 epatico come un bersaglio promettente per il
trattamento della steatoepatite non alcolica (NASH).
Infatti, l’inibizione dell’espressione epatica di ADIPOR2 aggrava lo stato patologico di NASH in tutte
le fasi, comprese la steatosi, l’infiammazione e la fibrosi. Al contrario, lo stimolo dell’espressione di
ADIPOR2 nel fegato migliora la NASH in ogni sua
fase. In uno studio recente, l’inibizione del signalling
di ADIPOR2 nel fegato ha causato una riduzione del
segnale di PPAR-α, con diminuita espressione di
ACO e catalasi e un conseguente aumento della perossidazione lipidica. La sovraespressione di ADIPOR2 ha invece avuto l’effetto opposto (Tomita et
al, 2008).
Citochine pro-infiammatorie e metabolismo lipidico
Il tessuto adiposo patologico presenta caratteristiche
infiammatorie e rilascia in circolo citochine pro-infiammatorie quali il tumor necrosis factor-α (TNFα) e alcune interleuchine (IL), tra cui IL-2 e IL-6, che
incidono negativamente sul metabolismo del glucosio e dei lipidi. Il TNF-α è la citochina pro-infiammatoria paradigmatica, prodotta principalmente da
macrofagi e linfociti, ma anche da numerosi altri tipi
cellulari, compresi gli adipociti. Sebbene il ruolo del
TNF-α nella dislipidemia umano non sia del tutto
chiaro, esso potrebbe partecipare alla comunicazione tra adipociti e cellule stromali mononucleate (macrofagi) che infiltrano l’adiposo stesso, mediando la
loro amplificazione sinergica in termini di infiammazione locale e sistemica (Fain et al, 2004). Il TNF-α
agisce a diversi livelli sul metabolismo lipidico degli
adipociti. In primo luogo, inibisce la captazione degli
acidi grassi liberi attraverso un meccanismo che
coinvolge probabilmente la riduzione dell’espressione di proteine di trasporto degli acidi grassi, la translocasi degli acidi grassi e la Fatty Acid Binding Protein 4 (FABP4). Il TNF-α regola anche l’espressione
della lipoproteina lipasi e riduce i livelli di trascrizione e la sintesi di molte proteine coinvolte nella sintesi de novo ed esterificazione degli acidi grassi. Tutti
questi effetti portano alla compromissione dello
stoccaggio di trigliceridi nel tessuto adiposo
(Cawthorn e Sethi, 2008).
Altre adipochine e metabolismo lipidico
Oltre a leptina, adiponectina e molecole pro-infiammatorie, gli adipociti producono una serie di altre
adipochine di più recente identificazione, alcune delle quali intervengono anche nel metabolismo lipidico
e nelle dislipidemie umane.
L’Acylation-stimulating Protein (ASP) è una adipochina derivata dal complemento, che aumenta la
clearance dei trigliceridi e il deposito del triacilglicerolo e migliora la sensibilità all’insulina, aumentando il trasporto di glucosio negli adipociti. ASP inoltre inibisce la lipolisi, diminuendo i livelli di lipasi ormone-sensibile (Van Harmelen et al, 1999). I livelli
di ASP sono aumentati nell’obesità umana, per la
quale può essere considerato, come la leptina, come
marcatore (Cianflone et al, 2003).
Le Fatty acid binding proteins (FABPs) sono trasportatori intracellulari di acidi grassi liberi (Krusinova e
Pelikanova, 2008). Le FABP adipocita-specifiche sono state recentemente studiate per il loro possibile
ruolo nella resistenza all’insulina, nel diabete mellito
tipo 2 e nell’aterosclerosi (Makowski e Hotamisligil,
2005). Le FABPs sono piccole (14-15KDa) proteine
citoplasmatiche che si legano in modo reversibile con
alta affinità per ligandi idrofobici, come acidi grassi
saturi e insaturi a catena lunga, eicosanoidi ed altri
lipidi. Le loro funzioni comprendono il potenziamento della solubilità e il trasporto di acidi grassi liberi verso enzimi e compartimenti cellulari specifici,
quali mitocondri e perossisomi per l’ossidazione, reticolo endoplasmatico per la ri-esterificazione, gocce
lipidiche per l’immagazzinamento o il nucleo per la
regolazione dell’espressione genica (Chmurzynska,
2006). Le FABP sono quindi chiaramente coinvolte
con diversi meccanismi correlati allo sviluppo di
obesità, sindrome metabolica, dislipidemia e aterosclerosi, ma il loro ruolo specifico in queste condizioni richiede ulteriori conferme.
Valutazione di laboratorio delle adipochine e potenziale utilità nelle dislipidemie
Le valutazioni di laboratorio relative ai sistemi adipochinici sono al momento ancora ad uso sperimentale e comprendono il dosaggio delle adipochine nel
plasma, anche nelle loro forme libere, legate a proteine o multimeriche, e la quantificazione dei livelli
di espressione genica dei relativi recettori nei linfomonociti circolanti. Il dosaggio delle adipochine plasmatiche (in particolare di leptina e adiponectina) si
basa su kit ELISA commerciali con buone caratteristiche di robustezza e riproducibilità (Magni et al,
2005; Magni et al, 2010). Esiste anche la possibilità
di dosaggi multiparametrici, sempre mediante tecniche immunologiche, anche se al momento tali metodiche Multiplex sembrano richiedere una ulteriore
messa a punto (Magni et al, osservazione personale).
Come per molti parametri analitici, anche per le adipochine, e per la leptina in particolare, è importante
evitare il ripetersi dei cicli di congelamento/scongela-
mento dei campioni, che possono danneggiare le
proteine e quindi la loro immunoreattività. Questo è
un suggerimento generale da considerare per ogni
molecola peptidica; rispetto alla leptina abbiamo osservato direttamente una riduzione della immunoreattività fino al 30-50% del valore originale dopo 3
o più cicli (Magni et al, osservazione personale). La
leptina nel plasma circola in due forme, una monomerica, corrispondente a leptina libera, e una legata
alle proteine plasmatiche e soprattutto ad una specifica proteina circolante di legame chiamata LEPRe.
Oltre alla determinazione di leptina totale, è anche
possibile misurare le forme libera e legata mediante
dosaggio immunometrico (ELISA o RIA), dopo separazione cromatografica (mediante Fast Protein Liquid Chromatography – FPLC) delle due forme
(Magni et al, 2005). L’adiponectina circola nel sangue in vari complessi oligomerici che comprendono
dimeri e strutture multimeriche con basso peso molecolare (LMW, 3-mer), medio peso molecolare
(MMW, 6-mer) e alto peso molecolare HMW (12 mer o 18-mer). Accanto ai kit ELISA per adiponectina totale, con dose minima rilevabile di adiponectina
attorno a 0,25 ng/mL (Magni et al. 2010), è disponibile un kit ELISA per la determinazione quantitativa
di HMW, MMW, LMW e adiponectina totale sulla
stessa piastra. Questo dosaggio consente la quantificazione indipendente di adiponectina totale e HMW
e la misura indiretta di MMW e adiponectina LMW.
Conclusioni e prospettive future
Sulla base di numerose evidenze, riportate in questo
articolo, il ruolo della leptina e delle altre adipochine
nella modulazione del metabolismo lipidico appare
significativo, con tutte le conseguenze che una disregolazione di tali meccanismi comporta in corso di
obesità e di sindrome metabolica. A livello applicativo clinico, la valutazione integrata del rischio cardiovascolare e metabolico, in associazione con il
profilo lipidico, potrà quindi prevedere anche la considerazione di parametri adipochinici (livelli circolanti e variazioni di espressione dei recettori in linfomonociti circolanti) e della loro integrazione, ad
esempio, nel rapporto leptina/adiponectina (Norata
et al, 2007). Le ricerche future in questo campo saranno quindi orientate a validare alcune adipochine
come potenziali nuovi biomarcatori di rischio dislipidemico e aterosclerotico.
Bibliografia
Ahima RS, Prabakaran D, Mantzoros C, Qu D,
Lowell B, Maratos-Flier E, Flier JS. Role of leptin in
the neuroendocrine response to fasting. Nature
1996, 382, 250–252.
Arita Y, Kihara S, Ouchi N, Takahashi M, Maeda K,
Miyagawa J, Hotta K, Shimomura I, Nakamura T,
Miyaoka K, Kuriyama H, Nishida M, Yamashita S,
Okubo K, Matsubara K, Muraguchi M, Ohmoto Y,
Funahashi T, Matsuzawa Y. Paradoxical decrease of
29
an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity.
Biochem Biophys Res Commun 1999, 257, 79–83.
Bai Y, Zhang S, Kim KS, Lee JK, Kim KH. Obese gene expression alters the ability of 30A5 preadipocytes to respond to lipogenic hormones. J Biol Chem
1996, 271, 13939–13942.
Berg AH e Scherer PE. Adipose tissue, inflammation,
and cardiovascular disease. Circ Res 2005, 96,
939–949.
Blum WF, Englaro P, Hanitsch S, Juul A, Hertel NT,
Müller J, Skakkebaek NE, Heiman ML, Birkett M,
Attanasio AM, Kiess W, Rascher W. Plasma leptin levels in healthy children and adolescents: dependence
on body mass index, body fat mass, gender, pubertal
stage, and testosterone. J Clin Endocrinol Metab
1997, 82, 2904–2910.
Bjursell M, Ahnmark A, Bohlooly-Y M, WilliamOlsson L, Rhedin M, Peng XR, Ploj K, Gerdin AK,
Arnerup G, Elmgren A, Berg AL, Oscarsson J,
Lindén D. Opposing effects of adiponectin receptors
1 and 2 on energy metabolism. Diabetes 2007, 56,
583–593.
Brun S, Carmona MC, Mampel T, Viñas O, Giralt
M, Iglesias R, Villarroya F. Activators of peroxisome
proliferator-activated receptor-α induce the expression of the uncoupling protein-3 gene in skeletal muscle: a potential mechanism for the lipid intake-dependent activation of uncoupling protein-3 gene expression at birth. Diabetes. 1999, 48, 1217–1222.
Cawthorn WP e Sethi JK. TNF-α and adipocyte biology. FEBS Lett 2008, 582, 117–131.
Chan JL, Heist K, DePaoli AM, Veldhuis JD, Mantzoros CS. The role of falling leptin levels in the neuroendocrine and metabolic adaptation to short-term
starvation in healthy men. J Clin Invest 2003, 111,
1409–1421.
Chmurzynska A. The multigene family of fatty acidbinding proteins (FABPs): function, structure and
polymorphism. J Appl Genet 2006, 47, 39–48.
Cianflone K, Xia Z, Chen LY. Critical review of acylation-stimulating protein physiology in humans and
rodents. Biochim Biophys Acta 2003, 1609,
127–143.
Cnop M, Havel PJ, Utzschneider KM, Carr DB,
Sinha MK, Boyko EJ, Retzlaff BM, Knopp RH,
Brunzell JD, Kahn SE. Relationship of adiponectin
to body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: evidence for independent roles of
age and sex. Diabetologia 2003, 46, 459–469.
Dallman MF, Akana SF, Bhatnagar S, Bell ME, Choi
S, Chu A, Horsley C, Levin N, Meijer O, Soriano
LR, Strack AM, Viau V. Starvation: early signals,
sensors, and sequelae. Endocrinology 1999, 140,
4015–4023.
Dube JJ, Bhatt BA, Dedousis N, Bonen A, O’Doherty RM. Leptin, skeletal muscle lipids, and lipid-induced insulin resistance. Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol 2007, 293, R642–650.
Fain JN, Bahouth SW, Madan AK. TNFα release by
30
the non-fat cells of human adipose tissue. Int J Obes
Relat Metab Disord 2004, 28, 616–622.
Fruhbeck G. Intracellular signalling pathways activated by leptin. Biochem J 2006, 393, 7–20.
Funahashi T, Nakamura T, Shimomura I, Maeda K,
Kuriyama H, Takahashi M, Arita Y, Kihara S, Matsuzawa Y. Role of adipocytokines on the pathogenesis of atherosclerosis in visceral obesity. Intern Med
1999, 38, 202–206.
Gualillo O, González-Juanatey JR, Lago F. The
emerging role of adipokines as mediators of cardiovascular function: physiologic and clinical perspectives. Trends Cardiovasc Med 2007, 17, 275–283.
Havel PJ. Update on adipocyte hormones: regulation
of energy balance and carbohydrate/lipid metabolism. Diabetes 2004, 53 (Suppl. 1), S143–151.
Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, Hara K, Ueki
K, Tobe K. Adiponectin and adiponectin receptors in
insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J Clin Invest 2006, 116, 1784–1792.
Kazumi T, Kawaguchi A, Sakai K, Hirano T, Yoshino G. Young men with high-normal blood pressure
have lower serum adiponectin, smaller LDL size, and
higher elevated heart rate than those with optimal
blood pressure. Diabetes Care 2002, 25, 971–976.
Klein S, Sakurai Y, Romijn JA, Carroll RM. Progressive alterations in lipid and glucose metabolism during short-term fasting in young adult men. Am J
Physiol 1993, 265, E801–E806.
Krusinova E e Pelikanova T. Fatty acid binding proteins in adipose tissue: a promising link between metabolic syndrome and atherosclerosis?. Diabetes Res
Clin Pract 2008, 82 (Suppl. 2) S127–S134.
Lago F, Dieguez C, Gómez-Reino J, Gualillo O. The
emerging role of adipokines as mediators of inflammation and immune responses. Cytokine Growth
Factor Rev 2007, 18, 313–325.
Lago F, Gómez R, Gómez-Reino JJ, Dieguez C, Gualillo O. Adipokines as novel modulators of lipid metabolism. Trends Biochem Sci 2009, 34(10), 500510.
Lee Y, Hirose H, Zhou YT, Esser V, McGarry JD,
Unger RH. Increased lipogenic capacity of the islets
of obese rats: a role in the pathogenesis of NIDDM.
Diabetes 1997, 46, 408–413.
Lee Y, Wang MY, Kakuma T, Wang ZW, Babcock E,
McCorkle K, Higa M, Zhou YT, Unger RH. Liporegulation in diet-induced obesity. The antisteatotic role of hyperleptinemia. J Biol Chem 2001, 276,
5629–5635.
Leone TC, Weinheimer CJ, Kelly DP. A critical role
for the peroxisome proliferator-activated receptor
(PPARα) in the cellular fasting response: the PPARαnull mouse as a model of fatty acid oxidation disorders. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96, 7473–7478.
Maeda N, Takahashi M, Funahashi T, Kihara S, Nishizawa H, Kishida K, Nagaretani H, Matsuda M,
Komuro R, Ouchi N, Kuriyama H, Hotta K, Nakamura T, Shimomura I, Matsuzawa Y. PPARα ligands
increase expression and plasma concentrations of
adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes
2001, 50, 2094–2099.
Maeda N, Shimomura I, Kishida K, Nishizawa H,
Matsuda M, Nagaretani H, Furuyama N, Kondo H,
Takahashi M, Arita Y, Komuro R, Ouchi N, Kihara S,
Tochino Y, Okutomi K, Horie M, Takeda S, Aoyama
T, Funahashi T, Matsuzawa Y. Diet-induced insulin
resistance in mice lacking adiponectin/ACRP30. Nat
Med 2002, 8, 731–737.
Magni P, Liuzzi A, Ruscica M, Dozio E, Ferrario S,
Bussi I, Minocci A, Castagna A, Motta M, Savia G.
Free And Bound Plasma Leptin In Normal Weight
And Obese Men And Women: Relationship With
Body Composition, Resting Energy Expenditure, Insulin-Sensitivity, Lipid Profile And Macronutrient
Preference. Clinical Endocrinology. 2005, 62, 189196.
Magni P, Ruscica M, Dozio E, Passafaro L, Steffani
L, Morelli P, Banfi G, Corsi MM. Plasma adiponectin and leptin concentrations in professional rugby
players. J Biol Regul Homeost Agents 2010, 24(1),
87-91.
Makowski L e Hotamisligil GS. The role of fatty
acid binding proteins in metabolic syndrome and
atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2005, 16,
543–548.
Matsuzawa Y, Funahashi T, Nakamura T. Molecular
mechanism of metabolic syndrome X: contribution
of adipocytokines adipocyte-derived bioactive substances. Ann NY Acad Sci 1999, 892, 146–154.
Muoio DM, Dohm GL, Tapscott EB, Coleman RA.
Leptin opposes insulin’s effects on fatty acid partitioning in muscles isolated from obese ob/ob mice. Am
J Physiol 1999, 276, E913–921.
Norata GD, Raselli S, Grigore L, Garlaschelli K, Dozio E, Magni P, Catapano AL. Leptin:adiponectin ratio is an independent predictor of intima-media
thickness of the common carotid artery. Stroke
2007, 38(10), 2844-2846.
Otero M, Lago R, Lago F, Casanueva FF, Dieguez C,
Gómez-Reino JJ, Gualillo O. Leptin, from fat to inflammation: old questions and new insights. FEBS
Lett 2005, 579, 295–301.
Otero M, Lago R, Gomez R, Dieguez C, Lago F, Gómez-Reino J, Gualillo O. Towards a pro-inflammatory and immunomodulatory emerging role of leptin. Rheumatology (Oxford) 2006, 45, 944–950.
Sarmiento U, Benson B, Kaufman S, Ross L, Qi M,
Scully S, DiPalma C. Morphologic and molecular
changes induced by recombinant human leptin in the
white and brown adipose tissues of C57BL/6 mice.
Lab Invest 1997, 77, 243–256.
Shimabukuro M, Koyama K, Chen G, Wang MY,
Trieu F, Lee Y, Newgard CB, Unger RH. Direct antidiabetic effect of leptin through triglyceride depletion of tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94,
4637–4641.
Takekoshi K, Motooka M, Isobe K, Nomura F,
Manmoku T, Ishii K, Nakai T. Leptin directly stimulates catecholamine secretion and synthesis in cultured porcine adrenal medullary chromaffin cells. Biochem Biophys Res Commun 1999, 261, 426–431.
Tian L, Luo N, Klein RL, Chung BH, Garvey WT, Fu
Y. Adiponectin reduces lipid accumulation in macrophage foam cells, Atherosclerosis 2009, 202,
152–161.
Tomita K, Oike Y, Teratani T, Taguchi T, Noguchi
M, Suzuki T, Mizutani A, Yokoyama H, Irie R, Sumimoto H, Takayanagi A, Miyashita K, Akao M,
Tabata M, Tamiya G, Ohkura T, Hibi T. Hepatic
AdipoR2 signaling plays a protective role against
progression of nonalcoholic steatohepatitis in mice.
Hepatology 2008, 48, 458–473.
Vázquez-Vela ME, Torres N, Tovar AR. White adipose tissue as endocrine organ and its role in obesity.
Arch Med Res 2008, 39, 715–728.
Whitehead JP, Richards AA, Hickman IJ, Macdonald GA, Prins JB. Adiponectin – a key adipokine in
the metabolic syndrome. Diabetes Obes Metab
2006, 8, 264–280.
Yamauchi T, Nio Y, Maki T, Kobayashi M, Takazawa T, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Kawamoto S,
Kubota N, Kubota T, Ito Y, Kamon J, Tsuchida A,
Kumagai K, Kozono H, Hada Y, Ogata H, Tokuyama K, Tsunoda M, Ide T, Murakami K, Awazawa M,
Takamoto I, Froguel P, Hara K, Tobe K, Nagai R,
Ueki K, Kadowaki T. Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions. Nat Med 2007,
13, 332–339.
Van Harmelen V, Reynisdottir S, Cianflone K, Degerman E, Hoffstedt J, Nilsell K, Sniderman A, Arner P. Mechanisms involved in the regulation of free
fatty acid release from isolated human fat cells by
acylation-stimulating protein and insulin. J Biol
Chem 1999, 274, 18243–18251.
Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold
L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse
obese gene and its human homologue. Nature 1994,
372, 425-432.
Zhang BB, Zhou G, Li C. AMPK: an emerging drug
target for diabetes and the metabolic syndrome. Cell
Metab 2009, 9, 407–416.
Pervenuto il 17/07/2011
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