Andrologia M essualità edicina
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Andrologia M essualità edicina
della fatti, notizie e opinioni I S S A MS e ndrologia edicina essualità A M Periodico Ufficiale della SIAMS • Società Italiana di andrologia e Medicina della sessualità Messaggio del Presidente Cari Soci, sono lieto di annunciarvi che grazie al successo dell’ultimo Congresso Nazionale a Napoli, organizzato dall’amico Prof. Bellastella e dal suo gruppo, la SIAM è ulteriormente cresciuta numericamente, culturalmente e, ancor di più, nella sua immagine. Infatti, per prima cosa, sono cresciuti i Soci con un aumento del 15% nel 2004 ed una simile tendenza per il 2005. Ma la cosa più importante non è tanto che vi sia stato un incremento significativo nei numeri, ma che la qualità dei nuovi soci è altissima, facendo ulteriormente caratterizzare la SIAM come Società Andrologica che detta la cultura scientifica e, in base a questa, propone i corretti comportamenti nell’attività sia clinica che di laboratorio. Scorrendo PubMed si vede benissimo che la stragrande maggioranza della produzione culturale in campo andrologico, sia di base che clinica, è stata realizzata da gruppi di ricerca che si riconoscono nella SIAM. Molti nuovi soci provengono dalla Società madre SIE, e questo ci onora per il rapporto di rispetto di sempre, cresciuto e garantito nelle rispettive autonomie culturali e decisionali. Molti Soci, però, provengono anche da altre Società e culture; questo non può che aiutarci a farci ulteriormente crescere e ad aiutarci ad ampliare i nostri orizzonti. Quindi, come Presidente, sono orgoglioso del valore culturale della SIAM. Dopo Napoli, Il Consiglio Direttivo ha deciso di darsi una declinazione più snella e decentrata, articolandosi in sezioni regionali, coordinate dall’amico e pioniere dell’Andrologia in Italia, Prof. Aldo Isidori. La figura mostra le Regioni in cui delegazioni SIAM sono operative e i loro rispettivi Responsabili Regionali. Grazie a questa articolazione regionale la SIAM ha inteso occuparsi più direttamente dei problemi Anno 1 • n. 1 • Dicembre 2006 Consiglio Direttivo Presidente: M. SERIO Presidente eletto: M. MOTTA Segretario: E.A. Jannini Tesoriere: S. Francavilla Consiglieri G. balercia d. canale c. carani m. de rosa a. fabbri C. FORESTA g. forti l. gandini l. gnessi a.a. sinisi e. vicari Commissione Scientifica C. foresta (Presidente) a. calogero a. filippini f. francavilla c. krausz a. lenzi m. maggi m. maggiolini m.c. meriggiola p. negri-cesi d. pasquali Direttore Responsabile paolo E. Zoncada Registrazione Tribunale di Milano in corso Editore Edizioni Internazionali srl Div. EDIMES Via Riviera, 39 - 27100 Pavia Tel. 0382.526253 - Fax 0382.423120 E-mail: [email protected] Realizzato con il contributo di n. 1 - Dicembre 2006 concreti che la pratica andrologica impone al fine di avvicinarsi ai suoi Soci e proiettare, nel modo corretto, la sua immagine nel territorio. Compito di una Società Scientifica è non solo creare cultura, ma anche diffonderla. Un esempio concreto di questa nuova strategia operativa SIAM è dato dal “progetto ipogonadismo”, riassunto anche da un supplemento allo scorso numero dell’Endocrinologo. In sintesi, questo progetto si propone di diffondere le corrette conoscenze sull’ipogonadismo maschile, malattia tanto diffusa quanto ignorata, e di avanzare proposte operative per migliorare la qualità di intervento da parte del mondo andrologico. Un obiettivo già centrato dalla Regione Toscana, e in via finale di definizione in altre realtà regionali quali le Marche e l’Abruzzo, è stato quello di ottenere la rimborsabilità dei preparati transdermici di testosterone, grazie a specifici decreti dei servizi sanitari regionali. Su questo obiettivo, raggiunto anche grazie all’aiuto delle associazioni di pazienti ANIPI, si stanno muovendo anche molte altre Regioni. Alla fattiva operosità dei Responsabili regionali va dunque la mia sentita gratitudine. I movimenti culturali regionali hanno già prodotto, e produrranno in breve, momenti locali di dibattito e approfondimento sul tema dell’ipogonadismo. Sempre dedicato all’ipogonadismo è il prossimo incontro fra società andrologiche (SIA-SIAM) che si terrà a Roma nel prossimo gennaio. Questo incontro, che segue uno precedente realizzato sulla fisiopatologia della prostata, tenutosi all’inzio dell’anno a Firenze, ha il fine di mantenere fluido lo scambio intellettuale fra le due società cugine, scambio non sempre facilmente realizzabile. Un abbraccio, il Presidente SIAM Prof. Mario Serio Comitato editoriale CoordinatORE Prof. Marcella Motta Istituto di Endocrinologia Università degli Studi di Milano Via Balzaretti, 9 - 20133 Milano Tel. 02/50318242/3 Fax 02/50318204 [email protected] Dott. Massimo Bocchio Cattedra di Andrologia Unità complessa di Andrologia Medica Università degli Studi dell’Aquila 67100 L’Aquila Tel. 0862/368338 Fax 0862/368342 [email protected] Prof. Nunziatina Burrello Sezione di Endocrinologia, Andrologia e Medicina Interna, Dip. di Scienze Biomediche, Università di Catania, Ospedale Garibaldi Piazza S. Maria di Gesù 95123 Catania Tel. 095/7592056 Fax 095/310899 [email protected] Dott. Eleonora Carosa Corso Monografico di Sessuologia Medica Dip. di Medicina Sperimentale Università degli Studi dell’Aquila Coppito, 2 - Stanza A2/54 67100 L’Aquila Tel. 0862/433530 Fax 0862/433523 [email protected] Prof. Paolo Chieffi Dip. di Medicina Sperimentale, II Università di Napoli, Via Costantinopoli, 16 80138 Napoli Tel. 338/4967648 [email protected] Prof. Luigi Di Luigi Unità di Endocrinologia, Istituto Universitario di Scienze Motorie Piazza Lauro de Bosis, 15 00194 Roma Tel/Fax 06/36733231 [email protected] Dott. Alberto Ferlin Dip. di Istologia, Microbiologia e Biotecnologie Mediche Centro per la Crioconservazione dei Gameti Maschili, Università di Padova 35128 Padova Tel. 049/8212639 [email protected] Prof. Felice Francavilla Cattedra di Endocrinologia Dip. di Medicina Interna Università degli Studi dell’Aquila 67100 L’Aquila Tel. 0862/368338 - 0862/368339 Fax 0862/368342 cell 3335763040 [email protected] Dott. Andrea M. Isidori Dip. di Fisiopatologia Medica Università degli Studi di Roma “La Sapienza” Policlinico Umberto I 00161 Roma Tel. 06/49970540 [email protected] Prof. Patrizia Limonta Istituto di Endocrinologia Università degli Studi di Milano Via Balzaretti, 9 20133 Milano Tel. 02/50318213 Fax 02/50318204 [email protected] Prof. Michaela Luconi Dip. di Fisiopatologia Clinica Unità di Andrologia Università di Firenze V.le G. Pieraccini, 6 50139 Firenze [email protected] Dott. Paolo Sgrò Dip. di Fisiopatologia Medica Università degli Studi di Roma “La Sapienza” Policlinico Umberto I 00161 Roma Tel. 06/4469663 Fax 06/49970717 [email protected] Dott. Elena Vicini Dip. di Istologia ed Embriologia Medica Università di Roma “La Sapienza” Via A. Scarpa, 14 00161 Roma Tel. 06/49766803 Fax 06/4462854 [email protected] ANDROLOGIA e medicina della sessualità Opinioni del clinico ANDROGEL 50 mg TESTOGEL 50 mg Principio attivo: testosterone 50mg. Forma farmaceutica: 5 g di gel in bustina da spalmare completamente sulla cute ogni giorno. Attenzione, poiché il contenuto della bustina potrebbe non essere omogenea NON è indicato il frazionamento della bustina per effettuare variazioni della dose somministrata. Indicazioni: Trattamento dell’ipogonadismo dell’adulto. NON è indicato al di sotto dei 18 anni e NON è indicato in caso di tentativi di procreazione. Posologia: 50 mg di testosterone (1 bustina), l’unica dose attualmente disponibile in commercio, è generalmente sufficiente per il trattamento della gran parte degli ipogonadismi lievi e moderati, incluso l’ipogonadismo ad insorgenza tardiva dell’anziano (LOH) (1). Tuttavia, in questo ultimo caso, per i rischi legati all’eritrocitosi, a volte anche 50 mg rappresentano un dosaggio troppo elevato. Viceversa, nell’ipogonadismo grave, come da orchiectomia bilaterale, 50 mg spesso sono insufficienti a ripristinare livelli normali di testosteronemia. Per questo motivo è necessario utilizzare una quantità maggiore di prodotto senza però mai superare le 2 bustine al giorno. Purtroppo in Italia non è ancora disponibile il dosaggio da 25 mg (2,5 g), utile nella titolazione della dose di testosterone somministrata. Si consiglia di monitorare l’adeguatezza del dosaggio a partire dal 5° giorno di trattamento misurando la testosteronemia al mattino prima dell’applicazione della dose quotidiana. Controindicazioni: Sono controindicazioni ASSOLUTE il sospetto o diagnosi di carcinoma prostatico o mammario, la policitemia, le apnee notturne non trattate, l’ostruzione severa delle basse vie urinarie, l’insufficienza cardiaca o epatica grave; l’ostruzione moderata delle basse vie urinarie rappresenta una controindicazione RELATIVA. L’età NON rappresenta una controindicazione specifica. Speciali avvertenze e precauzioni d’uso: il gel deve essere applicato sulla pelle sana, asciutta e pulita, delle spalle, delle braccia o dell’addome. NON deve essere applicato sui genitali. Il gel deve asciugarsi completamente al fine di evitare il trasferimento agli indumenti o alle altre persone. In caso di stretto contatto e sfregamento cutaneo il gel può essere trasferito ad altre persone e quindi in questi casi si consiglia di effettuare una doccia o un bagno prima di questi contatti o di coprire l’area di applicazione. Per non ridurre l’assorbimento del farmaco si consiglia di aspettare almeno 4-6 ore dall’applicazione prima di fare un bagno e doccia. In caso di gravidanza della partner queste precauzioni devono essere rispettate con la massima cautela per evitare androgenizzazione fetale. Interazioni: i preparati a base di testosterone possono interagire con altri medicinali che utilizzano la stessa via di metabolizzazione. In linea generale gli induttori del citocromo P450 3A3/4, come gli anticonvulsivanti, i glucocorticoidi e l’etanolo, riducono significativamente la disponibilità del farmaco (2). Effetti indesiderati: la somministrazione può provocare cefalea, caduta dei capelli, ginecomastia, policitemia, ingrossamento della prostata, ipertensione arteriosa, ritenzione idrica, iperviscosità ematica, turbe dell’umore, ipersensibilità cutanea e prurito. Relativamente alle turbe dell’umore, in generale la terapia con testosterone riduce l’irrequietezza e il nervosismo, tuttavia in casi rari, in presenza di alti dosaggi, può indurre aggressività e comportamenti anti-sociali; in questi casi è opportuno interrompere la terapia. Sovradosaggio: anche se è descritto un solo caso con livelli di testosterone pari a 114 ng/ml, in linea generale si ritiene che il sovradosaggio di testosterone possa provocare ipertensione e accidenti cerebrovascolari. In caso di eritrocitosi importante si consiglia la sospensione immediata, un’adeguata idratazione e l’eventuale esecuzione di una talassoterapia. Andrea M. Isidori Letture consigliate 1.Considerazioni SIAM su “Diagnosi, trattamento e follow-up dell’ipogonadismo maschile eta-correlato: raccomandazioni di ISA, ISSAM, EAU” di E. Nieschtag, et al., a cura di A. Fabbri, AM. Isidori e A. Lenzi. L’Endocrinologo 2005, Vol 6 (3 Suppl): 6-12. 2.Isidori AM., Lenzi A. Risk factors for androgen decline in older males: lifestyle, chronic diseases and drugs. J Endocrinol Invest. 2005; 28 (3 Suppl): 14-22. Notizie Utilizzo di un nuovo metodo e nuovi marcatori per la diagnosi precoce del carcinoma della prostata Autoantibody signatures in prostate cancer Wang X., Yu J., Sreekumar A., Varambally S., Shen R., Giacherio D., Mehra R., Montie JE., Pienta KJ., Sanda MG., Kantoff PW., Rubin MA., Wei JT., Ghosh D., Chinnaiyan AM. N Engl J Med. 2005; 353: 1224-35 Nell’ambito della ricerca di nuovi metodi per una più precoce diagnosi delle neoplasie è interessante l’articolo di Wang e coll. apparso recentemente che descrive un metodo innovativo con l’utilizzo di nuovi marcatori, come gli anticorpi, per la diagnosi precoce del cancro della prostata. Gli autori hanno costruito con il metodo del “phagedisplay” una libreria di 22 antigeni espressi generalmente sui tumori prostatici, quindi con la tecnica del microarray proteico hanno analizzato campioni di siero di 119 pazienti con cancro della prostata e 138 controlli sani. Questo nuovo metodo ha mostrato una specificità del 88,2% e una sensibilità di 81,6% nel discriminare tra i due gruppi di pazienti con cancro della prostata e controlli. L’analisi di regressione ha inoltre rilevato che lo studio del pannello di antigeni ha un potere discriminativo ancora maggiore se viene affiancato al dosaggio del PSA (P<0,001). Poiché l’uso del PSA per lo screening precoce del carcinoma prostatico è ancora insoddisfacente, in particolare per l’alta percentuale di falsi positivi, gli autori propongono che la ricerca di anticorpi contro proteine espresse dai tumori prostatici possa essere usata come test per lo screening di base nella diagnosi precoce del carcinoma prostatico in associazione con il dosaggio del PSA. Anche se non è stata ancora analizzata l’efficacia di questo metodo per lo screening del carcinoma prostatico con studi prospettici e non è stata valutata la distribuzione degli anticorpi nei pazienti con prostatiti o con malattie autoimmunitarie, questa tecnica sembra comunque essere molto promettente per rendere più sicura la diagnosi del carcinoma prostatico. Eleonora Carosa Androgeni ed estrogeni possono svolgere la loro azione anche legati alle proteine di trasporto? La teoria dell’ormone libero rivista Role of endocytosis in cellular uptake of sex steroids Hammes A., Andreassen TK., Spoelgen R., Raila J., Hubner N., Schulz H., Metzger J., Schweigert FJ., Luppa PB., Nykjaer A., Willnow TE. Cell. 2005; 122: 751-762 La forma libera degli ormoni steroidei androgeni ed estrogeni diffonde all’interno della cellula, riconosce lo specifico recettore, legato al quale entra nel nucleo e attiva la trascrizione dei geni specifici. La forma circolante legata alla SHBG rappresenta quindi un pool di ormone inattivo perché non in grado di diffondere nelle cellule. L’articolo di Hammes et al. smentisce o quantomeno rivede tale teoria dell’ormone libero, identificando nei tessuti riproduttivi una specifica proteina, la megalina, che agirebbe come un recettore in grado di endocitare androgeni ed estrogeni biologicamente attivi legati alla SHBG. La megalina fa parte della famiglia dei recettori LDL e precedentemente era stata identificata come recettore endocitico per le vitamine A e D legate alle proteina plasmatiche RBP e DBP sulle cellule del tubulo renale prossimale. In questo studio, Hammes e collaboratori, partendo dalla considerazione che la megalina è espressa in diversi tessuti riproduttivi maschili e femminili (epididimo, prostata, ovaio, utero), hanno dimostrato che la megalina internalizza i complessi ormoni steroidei-SHBG. Successivamente la SHBG viene degradata nei lisosomi e gli steroidi vengono quindi liberati per poter indurre i geni responsivi. n. 1 - Dicembre 2006 In particolare, gli studi in vitro hanno dimostrato che, in condizioni fisiologiche dove il 98%-99,5% degli ormoni steroidei è in forma legata, tale via dell’endocitosi è quantitativamente più rilevante rispetto alle diffusione libera. I topi maschi knockout per la megalina hanno, oltre a difetti ossei dovuti alla ipovitaminosi D, un’alterazione della discesa testicolare simile a quanto si osserva nei topi knockout per il recettore degli androgeni, ma a differenza di questi i testicoli non criptorchidi mostrano un normale sviluppo ed una normale spermatogenesi. Inoltre il fenotipo di questi topi non veniva migliorato dal trattamento con androgeni. L’azione di questo sistema endocitotico sembra essere pertanto cellulo- e tessuto-specifico e sembrerebbe essere importante soprattutto per la maturazione degli organi riproduttivi. Questo studio in conclusione suggerisce una rivisitazione del modello d’azione degli androgeni ed estrogeni basato sul concetto dell’ormone libero come unica fonte di ormone biologicamente attiva. Tale teoria era stata ipotizzata ancora agli inizi degli anni ’90, quando erano stati suggeriti dei siti di legame per la SHBG sulla superficie cellulare dei tessuti androgeno ed estrogeno-dipendenti. L’identificazione della megalina riprende e conferma questa ipotesi. Ulteriori studi sono certamente necessari per chiarire l’eventuale ruolo di questo sistema anche nell’uomo. Alberto Ferlin Il recettore estrogenico di tipo beta (ERb) nel tumore prostatico: un marker molecolare per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici? The androgen derivative 5alphaandrostane-3beta,17beta-diol inhibits prostate cancer cell migration through activation of the estrogen receptor beta subtype. Guerini V., Sau D., Scaccianoce E., Rusmini P., Ciana P., Maggi A., Martini PG., Katzenellenbogen BS., Martini L., Motta M., Poletti A. Cancer Res. 2005; 65: 5445-5453 Nela sua fase più avanzata di androgeno-indipendenza il tumore della prostata si presenta con caratteristi- che di particolare aggressività ed invasività. In questa fase, il tumore non solo diventa refrattario alla terapia ormonale, ma presenta anche scarsa responsività alla chemioterapia classica. Allo scopo di incrementane le opzioni terapeutiche, numerosi studi sono in atto per chiarire i meccanismi molecolari che stanno alla base dello sviluppo del carcinoma prostatico ormono-indipendente. Il recettore estrogenico di tipo beta (ERb) è il principale sottotipo recettoriale per gli estrogeni espresso nelle cellule epiteliali di prostata; questo recettore sembra rivestire un ruolo protettivo nel controllo dello sviluppo del tumore. In un recente studio, Guerini e collaboratori, hanno valutato se ERb potesse essere coinvolto anche nel controllo delle proprietà invasive e metastatiche del carcinoma prostatico. Gli studi sono stati condotti ‘in vitro’ utilizzando linee cellulari di tumore prostatico umano androgeno-indipendenti (DU 145 e PC3). I risultati riportati da questi autori indicano che il metabolita androgenico 5b-androstan-3b,17bdiolo (3b-Adiolo) (uno steroide che non lega il recettore degli androgeni ma si lega con alta affinità al recettore ERb) riduce in modo significativo le proprietà migratorie delle cellule tumorali. Questo effetto è accompagnato da un aumento dell’espressione di E-caderina, una proteina di adesione cellula-cellula i cui livelli sono generalmente correlati in modo negativo con il grado di invasività del tumore. L’effetto antimigratorio del 3b-Adiolo è specifico in quanto viene completamente antagonizzato da un classico antagonista di ERb. È interessante notare come, negli stessi modelli sperimentali, l’estradiolo non è in grado di modificare le capacità migratorie delle cellule tumorali; ciò suggerisce che, nel tumore prostatico, i due steroidi possano indurre effetti differenti, pur tramite attivazione dello stesso recettore. Dal momento che il 3b-Adiolo è un metabolita del testosterone, i risultati riportati nella pubblicazione sottolineano come le differenti vie metaboliche degli androgeni possano svolgere un ruolo cruciale nel controllo della progressione del tumore prostatico. In conclusione, il lavoro di Guerini et al., ANDROLOGIA e medicina della sessualità dimostra che l’attivazione del recettore ERb è associata ad una ridotta aggressività del tumore prostatico, non solo in termini di proliferazione come precedentemente riportato, ma anche di comportamento metastatico. Questo recettore, potrebbe quindi rappresentare un target molecolare per lo sviluppo di nuove terapie per il trattamento del carcinoma della prostata in fase avanzata. Va ricordato, a tale proposito, che il recettore ERb viene attivato dalla genisteina, un fitoestrogeno presente nella soia; nei Paesi Orientali, dove il consumo della soia tramite l’alimentazione è elevato, l’incidenza del tumore prostatico è estremamente bassa. Patrizia Limonta Valatazione della funzione leydigiana e sertoliana in ragazzi affetti da ipospadia e altre malformazioni urogenitali Low risk of impaired testicular Sertoli and Leydig cell functions in boys with isolated hypospadias Rey RA., Codner E., Iniguez G., Bedecarras P., Trigo R., Okuma C., Gottlieb S., Bergada I., Campo SM., Cassorla FG. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 6035-6040 Da analisi epidemiologiche recenti emerge che le alterazioni dello sviluppo del sistema urogenitale del maschio, tra cui ipospadia, micropene, genitali ambigui e criptorchidismo, isolate o tra loro variamente associate, sono in continuo aumento. Questo “trend” di malformazioni si accompagna ad altri due fenomeni, peraltro ampiamente dibattuti: la progressiva riduzione della concentrazione nemaspmermica nel liquido seminale delle popolazioni occidentale e ad un aumento dell’incidenza di neoplasie testicolari. Un discorso a parte merita il crescente numero di consulenze andrologiche per “recurvatum congenito” del pene. Dal momento che lo sviluppo di queste strutture è androgeno dipendente, viene da chiedersi se alterazioni della funzione Leydigiana o del signaling del testosterone siano presenti nei soggetti affetti da queste malformazioni. Il gruppo argentino e cileno coordinato da Rodolfo Rey ha recentemente pubblicato su JCEM un articolo che mostra come solo una minoranza di questi soggetti presenta nella vita post-natale alterazioni della funzione delle cellule del Sertoli o del Leydig. Anche se alcune metodologie utilizzate possono essere non adeguatamente sensibili per escludere disfunzioni endocrine lievi, lo studio è di grande interesse perché analizza in modo uniforme e rigoroso la produzione di inibina, del fattore anti-mulleriano, in risposta all’hCG e diversi rapporti ormonali in condizioni basali e di stimolo. I risultati di Rey e colleghi dimostrano come in presenza di malformazioni combinate è spesso riscontrabile un difetto della funzione androgenica e gonadica in generale, mentre nell’ipospadia isolata il difetto è idiopatico nell’80% dei casi. Questi dati suggeriscono in modo convincente che alterazioni ormonali avvenute durante la vita intrauteriana siano la principale causa di queste malformazioni. Gli autori chiamano in causa il ruolo degli “endocrine disruptors” come principali responsabili della natura idiopatica dell’ipospadia, e l’esposizione materna a fattori ambientali nocivi come la principale spiegazione per l’aumento di incidenza di questa malformazione. Andrea M. Isidori L’equilibrio fra i recettori alfa e beta regola mediante un meccanismo non genomico l’azione degli estrogeni sulla proliferazione cellulare Survival versus apoptotic 17b-estradiol effect: role of ERb and ERb activated non-genomic signaling Acconcia F., Totta P., Ogawa S., Cardillo I., Inoue S., Leone S., Trentalance A., Muramatsu M., Marino M. J. Cell. Physiol. 2005; 203: 193-201 A seconda del contesto cellulare, gli estrogeni (ES) esercitano un effetto dualistico sulla proliferazione cellulare inducendo tale processo oppure stimolando il processo antitetico di morte/apoptosi. Accanto al noto meccanismo di azione genomica di questi ormoni steroidei, che prevede la modulazione da parte del complesso ligando-recettore dell’espressione di geni bersaglio, più recentemente si va delineando un meccanismo “non genomico” rapido che, coinvolgendo i recettori degli ES (ERs) associati alla membrana plasmatica, induce l’attivazione diretta e rapida di secondi messaggeri intracellulari. Mentre crescenti evidenze fanno luce sulla capacità degli ES di indurre proliferazione mediante l’attivazione del ERa associato alla membrana, poco si conosce del ruolo svolto dal ERb nella regolazione non genomica della crescita cellulare. Di contro, si ipotizza che ERb possa agire da soppressore tumorale, modulando gli effetti proliferativi genomici dell’isoforma alpha con un meccanismo di “sequestro competitivo” del ligando. In questo panorama scientifico, il lavoro di Acconcia e colleghi dimostra per la prima volta come gli ES agiscano mediante un meccanismo non genomico inducendo effetti opposti sulla proliferazione/apoptosi in base al tipo recettoriale associato alla membrana plasmatica. In una linea cellulare di carcinoma epitelioide della cervice umana (cellule HeLa) privo di ERs e transfettato con ERa o ERb per poter discriminare gli effetti legati ad un tipo recettoriale senza interferenze da parte dell’altro, gli estrogeni inducono rispettivamente proliferazione/inibizione dell’apoptosi mediante attivazione della via della p42/p44 MAPK/ PI3K/Akt oppure inducono apoptosi attivando in modo stabile la via della p38 MAPK e della caspasi 3. Per superare gli eventuali byss legati alla condizione non fisiologica dell’over-espressione di recettori normalmente non espressi nel modello cellulare, gli stessi risultati sono stati ottenuti su due diverse linee cellulari di cancro che esprimono endogenamente rispettivamente solo ERa (cellule di epatoma, HepG2) o ERb (cellule di adenocarcinoma del colon, DLD1). Gli effetti osservati sono da ritenersi di tipo rapido in quanto la stimolazione dei secondi messaggeri osservata è mediata da modificazioni post-traduzionali e non implica modulazione della trascrizione genica. Tali effetti inoltre sono ottenuti in tempi brevi (15 minuti) che non possono implicare né trascrizione genica né sintesi proteica. Ulteriori studi volti a identificare l’interazione alla membrana plasmatica dei differenti secondi messaggeri attivati con i rispettivi complessi ERa- o ERb- sono necessari per dimostrare il coinvolgimento della via non genomica nel mediare gli opposti effetti proliferativi degli ES. Michaela Luconi Parametri seminali nei ciclisti sottoposti ad allenamento pesante Sperm characteristics of endurance trained cyclists Gebreegziabher Y., Marcos E., McKinon W., Rogers G. Int J Sports Med. 2004; 25: 247-251 L’esercizio fisico intenso può indurre delle modificazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, come dimostrano le frequenti alterazioni mestruali riscontrate nelle donne atlete. Tali alterazioni possono essere presenti anche negli uomini sottoposti ad esercizio fisico intenso e consistono in una riduzione del testosterone, una modificata pulsatilità dell’LH e una risposta alterata allo stimolo del GnRH. In questi ultimi anni diversi autori hanno studiato l’assetto ormonale di atleti maschi che praticano una attività fisica intensa, mentre molto meno studiato è stato il coinvolgimento del processo spermatogenetico mediante l’analisi del liquido seminale che, come è noto, rappresenta la modalità principale di valutazione della potenzialità fecondante del maschio. Peraltro i dati che si ricavano da questi lavori sono molto contrastanti a causa delle diverse tipologie di esercizio fisico impiegato, le condizioni ambientali ed il periodo di tempo dedicato all’allenamento. La peculiarità del lavoro di Gebreegziabher et al. è rappresentata dall’omogeneità dei dati studiati dagli autori che hanno condotto lo studio su un gruppo di ciclisti sottoposti allo stesso tipo di allenamento sia per durata che per intensità. Come è noto i ciclisti rappresentano una categoria a rischio dal punto di vista riproduttivo a causa della compressione meccanica e dei microtraumi testicolari in grado di indurre alterazioni più o meno marcate della spermatogenesi. Come controllo è stato impiegato un gruppo di soggetti omogenei al grup- n. 1 - Dicembre 2006 po di studio per età, caratteristiche fisiche, abitudini alimentari, stile di vita e che differivano solo per l’attività fisica che era di lieve entità o assente. I risultati non evidenziano differenze tra il gruppo di studio e quello di controllo per l’analisi seminale tranne che per un aumento significativo delle forme atipiche, soprattutto “teste a punta” nel gruppo dei ciclisti. Per evitare inutili allarmismi è bene precisare che gli stessi autori ritengono che tali alterazioni possono essere in grado di interferire con la fertilità solo nei casi di attività ciclista prolungata, specie a livello professionistico e non riguarda quindi i cosiddetti “ciclisti della domenica”. Ovviamente è necessario approfondire questo tema e sono necessari ulteriori studi per cercare di stabilire qual è l’incidenza effettiva dell’infertilità maschile nei soggetti che praticano esercizio fisico intenso e in particolare quale tipo di sport può compromettere maggiormente la spermatogenesi. In ogni caso questo articolo rappresenta un utile supporto dal punto di vista clinico e ci invita ad inserire nel colloquio anamnestico anche il tipo e l’intensità dell’attività fisica eventualmente svolta dal soggetto. Paolo Sgrò Identificazione di una famiglia di geni omeotici regolati da androgeni localizzati sul cromosoma X ed espressi nelle cellule del Sertoli. Implicazioni per la regolazione genica dello sviluppo delle cellule germinali Rhox: a new homeobox gene cluster Maclean JA. 2nd, Chen MA., Wayne CM., Bruce SR., Rao M., Meistrich ML., Macleod C., Wilkinson MF. Cell. 2005; 120: 369-382 I geni omeotici codificano per fattori di trascrizione che regolano diversi programmi di sviluppo durante l’embriogenesi. I componenti di ogni famiglia di geni omeotici sono disposti in maniera lineare su cromosomi specifici a formare dei cluster. In ogni cluster l’espressione di geni è strettamente regolata nel tempo e nello spazio per lo sviluppo appropriato dei loro tessuti target. In questo articolo di Maclean e colleghi è descritta l’identificazione di un cluster di 12 geni omeotici localizzati sul cromosoma X chiamati Rhox (reproductive homeobox X-linked genes) poiche’nove di questi geni sono espressi esclusivamente nell’ovaio, nel testicolo e nella placenta. I Rhox sono espressi nelle cellule del Sertoli dove la loro espressione è modulata dagli androgeni. Mediante l’analisi dell’espressione dei geni Rhox gli autori hanno dimostrato che questi vengono attivati progressivamente durante lo sviluppo postnatale del testicolo in maniera colineare alla posizione da loro occupata nel cluster. Inoltre ad ogni età analizzata i livelli di mRNA per i geni prossimali erano sempre più alti dei livelli di mRNA dei geni più distali nel cluster, ad indicare una colinearità quantitativa fra posizione del gene e livelli d’espressione. L’inizio della trascrizione di ogni gene nel cluster coincide con la comparsa di cellule germinali a stadi successivi di sviluppo. Infine una evidenza sul ruolo funzionale di questi fattori di trascrizione nella spermatogenesi è quella che i topi knockout per uno dei geni Rhox (Rhox5) sono ipofertili con difetti nella produzione degli spermatozoi e nella loro motilità. In conclusione questo studio rappresenta una nuova evidenza a favore dell’ipotesi che geni coinvolti nella riproduzione siano più rappresentati sul cromosoma X che nei geni autosomici. L’attivazione androgeno-dipendente dei fattori di trascrizione Rhox porterebbe alla attivazione di geni che non posseggono ARE (androgen responsive element) nei loro promotori. La scoperta più interessante è che i fattori di trascrizione Rhox sembrano regolare l’espressione nelle cellule somatiche di geni critici per la sopravvivenza e lo sviluppo delle cellule germinali. Nelle cellule del Sertoli il “timing” di espressione di ogni gene del cluster potrebbe regolare dei passaggi chiave del programma di differenziamento delle cellule germinali dagli spermatogoni fino agli spermatozoi. Elena Vicini della ‘ dizionario andrologico I S S A MS e ndrologia edicina essualità A M Il “Dizionario andrologico” rappresenta una nuova iniziativa per il nostro notiziario, a cui sta lavorando con entusiasmo il Comitato Editoriale. Allegato a questo primo numero viene solo proposto l’indice di tutti i termini andrologici che, nei prossimi fascicoli, saranno ampiamente sviluppati dando le informazioni necessarie al riguardo. Il Comitato Editoriale si augura di incontrare un parere favorevole da parte soprattutto di quei giovani scienziati o clinici che vogliono affrontare i problemi medici legati alle varie patologie andrologiche”. astenozoospermia autosomi AZF azoospermia non ostruttiva azoospermia ostruttiva azoospermia nB balanite balanopostite biopsia prostatica biopsia testicolare blastocisti BPH brachiterapia nC carcinogenesi cavernosografia cavernosometria CBAVD CFTR ‘ nA acrosoma adenocarcinoma della prostata adenoipofisi 5-alfa-reduttasi AMH (MIS) analoghi del GnRH androgeni androgenizzazione andrologia andrologo andropausa anedonia aneiaculazione aneuploidie spermatiche anilina (test) anorgasmia antiandrogeni apoptosi AR (recettore degli androgeni) aromatasi aspermia ciclo sessuale contraccezione maschile coolidge (effetto) corpo cavernoso crioterapia criptorchidismo cromosoma X cromosoma Y cromosomi sessuali cromosomi nD DAZ deferenti desiderio sessuale detumescenza dipendenza disfunzione erettile disgenesia gonadica disgenesia testicolare dispareunia dizionario andrologico nE eccitazione, ecocolordoppler, ecografia EDV eiaculato eiaculazione (precoce, ritardata, retrograda) endocrine disruptors eosina (test) epididimite epididimo epispadia erezione erezioni mattutine erezioni notturne esame del liquido seminale estrogen receptor alpha e beta estrogeni nF f/tPSA fantasia sessuale farmacoprotesi fecondazione in vitro feromoni (o ferormoni) feticismo fimosi FISH FIV FIVET flaccidità flutamide frigidità frustrazione sessuale FSH nG genetica preimpianto GIFT ginecomastia Gleason (classificazione di Gleason) gliding (testicolo) globulo polare GnRH analoghi (agonisti ed antagonisti) GnRH receptor GnRH gonadotropine gubernaculum nH hCG nI ICSI impotenza imprinting sessuale induratio penis plastica malattia di Le Peyronie infertilità inibitori dell’aromatasi inibitori della PDE5 inseminazione intrauterina INSL3 interferenti endocrini iperplasia prostatica benigna iperprolattinemia ipogonadismo ipoposia ipospadia IUI nK Kallmann Kennedy Klinefelter nL Leydig LH LH-RH libido nM macroorchidismo malattie a trasmissione sessuale MAR test mascolinizzazione masochismo masturbazione meiosi MESA MESE metafase microdelezioni del cromosoma Y microlitiasi testicolare micropene mitosi monorchidismo mosaicismo Muller (dotti) mutazione nN Naloxone nandrolone narcisismo necrozoospermia nerve sparing Nilutamide NO normozoospermia 19-Nor-testosterone nO OAT oligozoospermia omosessualità omozigote onanismo oncogene orchialgia orchidometro orchidopessi orchiectomia orchiepididimite orchite orgasmo ossido nitrico nP papaverina (test) papilloma parafimosi parotite PCR periodo refrattario PESA petting Peyronie plateau plesso pampiniforme polimorfismo poliorchidia post-coital test ANDROLOGIA MEDICA postite post-minzionale (residuo) potentia coeundi power doppler priapismo prolattina prolattinoma prostaglandina E1 (PGE1) prostata prostatectomia radicale prostatectomia transuretrale prostatite prostatodinia prostato-vescicolite protesi peniena PSA ratio PSA pseudoermafroditismo pseudoginecomastia pseudopubertà precoce psicosessuologo psicoterapia PSV puberca pubertà precoce pubertà ritardata pubertà nR reazione acrosomiale recettività recettore degli androgeni recettore estrogenico recettore FSH recettore LH refrattarietà Reifenstein (syndrome) rete testis retrattile (testicolo) riflesso bulbo-cavernoso riflesso cremasterico rigiscan riproduzione assistita risoluzione ROS nS sadismo satirismo SCO seminale (liquido) seminologia seminoma Sertoli sessuologo medico sex therapy sexual counselling SHBG sperm zona binding sperma spermatidi spermatociti spermatogenesi spermatogoni spermatozoi spermiocoltura spermiogenesi spermiogramma squeeze SRY STD sterilità di coppia steroidi anabolizzanti steroidogenesi stop and start subfertilità SUZI swelling test swim up TSH tubulo seminifero tubulovasostomia tumescenza tumore della prostata tumore testicolare TURP nT Tanner (stadi) TEFNA teratozoospermia TESA TESE test di vitalità testosterone libero testosterone TNM torsione testicolare transessualismo transrettale (ecografia) traslocazione reciproca traslocazione robertsoniana travestitismo TRUS TRUSP nW Wolf (dotti) Wt1 nU uretra uretrite urogenitale urologo nV vacuum device Valsalva (manovra) varicocele varicocelectomia vasectomia vasi deferenti vasodilatatore vasoepididimostomia vasovasostomia veno-occlusivo (meccanismo) vescicole seminali vesciculite vie seminali vis visual sexual stimulation voyerismo nX X fragile XXY nY Yohimbina Young (sindrome) nZ ZIFT zigote zona centrale zona di transizione zona pellucida zona periferica S I S Realizzato con il contributo di A M Società Italiana di Andrologia e Medicina della Sessualità Segreteria amministrativa: FASI - Via R. Venuti, 73 - 00162 Roma - Tel. 0697605610 - Fax 0697605650 e-mail: [email protected] - sito web: www.andrologiamedica.it ANDROLOGIA e medicina della sessualità La differenziazione sessuale del cervello: dall’animale sperimentale all’uomo P. Negri-Cesi, A. Colciago, F. Celotti, M. Motta Istituto di Endocrinologia, Facoltà di Farmacia, Università degli Studi di Milano 1. Introduzione Tra i maschi e le femmine di tutto il regno animale, compresa la specie umana, si osservano differenze nella struttura e nel funzionamento del sistema nervoso (dimorfismo cerebrale). Esse derivano da una serie complessa di eventi che già durante lo sviluppo fetale inducono modificazioni permanenti del numero e della morfologia cellulare in alcune aree cerebrali sia ipotalamiche che extra-ipotalamiche. Ad esempio, il nucleo sessualmente dimorfico dell’area preottica (SDN-POA) ha un volume doppio nei maschi rispetto alle femmine, mentre il nucleo anteroventrale periventricolare (APVP) ha un volume maggiore nelle femmine rispetto ai maschi. Questi effetti di tipo “organizzativo” determineranno nell’individuo adulto risposte funzionali dimorfiche nelle modalità di secrezione di ormoni e neurotrasmettitori e in alcune risposte comportamentali (effetti di tipo “attivazionale”). Il dimorfismo cerebrale non riguarda solamente i comportamenti riproduttivi, ma anche le strategie d’apprendimento e memorizzazione. Queste ultime, così come le capacità verbali o, più in generale, l’attivazione di specifiche aree durante test ortografici o semantici, mostrano differenze legate al sesso anche nella specie umana. Il “cervello sessuale” in via di sviluppo è “plastico” e, come accade per gli organi riproduttivi, ha la tendenza intrinseca a differenziarsi in senso femminile a meno che non si attivino stimoli precisi che lo mascolinizzano. Il processo di differenziazione sessuale maschile comporta quindi due eventi distinti: la perdita della capacità di mostrare comportamenti di tipo femminile (defemminizzazione) e l’attivazione di comportamenti tipici del maschio (mascolinizzazione). I meccanismi molecolari alla base del dimorfismo sessuale del cervello sono in gran parte noti nell’animale sperimentale; per quanto concerne la specie umana, invece, le attuali conoscenze si basano essenzialmente sull’analisi del comportamento e dell’identificazione di genere in caso di patologie in cui l’azione degli ormoni sessuali è alterata già durante il periodo embrionale. 2. La differenziazione sessuale del cervello degli animali sperimentali a) Controllo ormonale Circa 40 anni fa è stato proposto che l’aumento perinatale di testosterone (T), osservabile nei maschi di roditore al 18° giorno di gestazione e poche ore dopo la nascita, potesse essere responsabile della mascolinizzazione del cervello. Infatti, la somministrazione di T a femmine neonate modifica in senso maschile sia il volume del SDN-POA sia la secrezione delle gonadotropine ed il comportamento sessuale dopo la pubertà, mentre l’asportazione dei testicoli a maschi neonati causa uno sviluppo del SDNPOA, una modalità di secrezione delle gonadotropine e un comportamento sessuale tipici delle femmine. Pochi anni dopo, sono emersi due aspetti importanti del meccanismo d’azione del T: il primo è che questo ormone viene convertito direttamente a livello delle cellule bersaglio in composti in grado di amplificarne o diversificarne l’azione; il secondo è che il sistema nervoso centrale, ed alcuni nuclei in particolare, possiedono sia gli enzimi necessari a tale trasformazione sia i recettori specifici per questi mediatori. Il sistema enzimatico che trasforma il T in un prodotto il cui meccanismo d’azione è totalmente differente da quello del substrato è l’aromatasi, che lo converte in estrogeni. Essi, legandosi ai recettori estrogenici (ER), attiveranno la trascrizione di geni bersaglio specifici per questa classe di ormoni. L’enzima 5alfa-riduttasi (5alfa-R), invece, converte il T in diidrotestosterone (DHT), un androgeno ad affinità più elevata nei confronti del recettore androgenico (AR). La 5alfa-riduzione del T, quindi, costituisce un meccanismo di potenziamento della trascrizione di geni responsivi agli androgeni. Le ricerche di quest’ultimo decennio hanno permesso di caratterizzare a fondo questi sistemi enzimatici. Di entrambi sono noti i geni che li codificano, le loro strutture proteiche, la presenza di più isoforme, le caratteristiche cinetiche delle reazioni da essi catalizzate e la loro distribuzione cellulare e sub-cellulare; meno noti sono invece i meccanismi che ne controllano l’espressione e l’attività nei due sessi, soprattutto durante la gestazione (1). Il complesso enzimatico dell’aromatasi L’importanza dell’aromatasi nella differenziazione e nelle funzioni cerebrali è comprovata dalla sua espressione neuronale ADDIN ENRfu (2) e dall’esistenza di un trascritto primario specifico del cervello sia durante l’embriogenesi che nell’animale adulto ADDIN ENRfu (3). Numerose evidenze sperimentali ottenute nel corso degli anni hanno stabilito con certezza che, almeno nei roditori, gli estrogeni di derivazione androgenica sono i principali responsabili della mascolinizzazione cerebrale, tanto che il contenuto di estradiolo nell’area ipotalamica/preottica di ratti maschi neonati è più elevato rispetto alla femmina. Tale differenza è dovuta ad una maggiore espressione dell’aromatasi ipotalamica nel maschio, osservata sia “in vitro” in neuroni in coltura ottenuti da embrioni di ratto divisi per sesso (4), sia “in vivo” in tarda fase gestazionale (GD18-19) e nei primi giorni post-natali (5). In generale, gli effetti degli estrogeni durante l’embriogenesi sono molteplici e comprendono il controllo della sopravvivenza/morte di particolari gruppi di neuroni e la produzione di numerose proteine strutturali e funzionali ADDIN ENRfu (6). In questo modo, specificamente nel maschio si formano quei particolari network neuronali che, come detto in prece- denza, costituiscono la base morfologica del comportamento dimorfico dell’animale adulto. Gli estrogeni sembrano essere implicati sia dei meccanismi di defemminizzazione sia in quelli di mascolinizzazione. Ricerche recenti effettuate su topi knock-out per l’uno o l’altro dei due ER suggeriscono che gli estrogeni svolgano ruoli distinti grazie all’interazione selettiva con le due isoforme recettoriali: tramite ERalfa si attiverebbe il processo di mascolinizzazione, tramite ERbeta quello di defemminizzazione (7). Il complesso enzimatico della 5alfa-riduttasi L’esistenza di due isoforme della 5alfa-riduttasi (5alfa-R1 e 5alfa-R2) è nota ormai da diversi anni; esse sono codificate da geni diversi e sono caratterizzate da proprietà biochimiche, farmacologiche e fisiologiche differenti, nonché da una specifica distribuzione tissutale e cellulare. In base a tali caratteristiche, si ritiene che la 5alfa-R1 sia un enzima costitutivo con un ruolo prevalente di tipo catabolico, mentre la 5alfa-R2 sia l’enzima deputato all’attivazione del T nei maschi. Le due 5alfaR mostrano un diverso profilo di espressione ipotalamica durante l’embriogenesi: la 5alfaR1 è uguale in entrambi i sessi e non varia in modo consistente dalla fine della gestazione ai primi giorni post-natali; la 5alfa-R2, invece, aumenta progressivamente ed in modo più marcato nei maschi rispetto alle femmine (5). Il ruolo del DHT nel processo di mascolinizzazione/ defemminizzazione cerebrale non è ancora stato definito con chiarezza, dal momento che il comportamento sessuale dei topi knockout per la 5alfa-R2 è del tutto normale; tuttavia il DHT, da solo o in associazione con gli estrogeni, a seconda dell’area cerebrale considerata, sembra essere importante nel determinare il rapporto sopravvivenza/morte cellulare (8) e nella produzione di agenti differenzianti neuronali ADDIN ENRfu (9). b) Controllo genico Anche la presenza di differenti cromosomi sessuali nel patrimonio genetico neuronale sembra avere un ruolo importante nel determinare alcune differenze che precedono e sono indipendenti dalla presenza in circolo di T. È stato dimostrato, per esempio, che mantenendo dei neu- n. 1 - Dicembre 2006 roni in coltura in un medium privo di steroidi gonadici l’espressione dell’aromatasi è comunque maggiore nel maschio ADDIN ENRfu (4) e vi è dimorfismo nei processi di crescita e differenziazione dei neuroni stessi. Che il genotipo possa svolgere per lo meno un ruolo da “comprimario” nella differenziazione dimorfica del cervello è stato dimostrato di recente utilizzando due modelli sperimentali, uno “naturale” ed uno prodotto in laboratorio ADDIN ENRfu (10). Il primo è una rara forma ginandromorfa di diamante mandarino (Taeniopygia guttata). A causa di un’errata divisione cellulare durante la blastogenesi, il genotipo e il fenotipo di tutta la metà destra del corpo di questo individuo sono maschili (compreso un testicolo funzionante), mentre quelli della metà sinistra sono femminili. E’ stato osservato che il volume e l’organizzazione dei nuclei dimorfici nell’emisfero destro sono più “mascolini” di quelli presenti nell’emisfero sinistro, nonostante l’esposizione del cervello al T circolante sia uguale per entrambi gli emisferi. La presenza di un corredo genico differente fra le cellule cerebrali del lato destro e sinistro potrebbe, quindi, essere responsabile del differenziamento neuronale congruente con il genotipo preponderante in quel lato. Il secondo modello sperimentale è costituito da topi transgenici in cui il gene di determinazione sessuale SRY è stato rimosso dal cromosoma Y ed inserito su un autosoma. Nella progenie vi saranno quindi animali in cui il sesso genetico (XY o XX) è indipendente dal sesso gonadico (la differenziazione della gonadi in testicoli o in ovaie dipende dalla presenza o meno di SRY nel genoma). Il paragone fra questi individui ha dimostrato che la presenza del cromosoma Y nelle cellule cerebrali modifica alcuni parametri neuronali, indipendentemente dalla presenza negli animali di testicoli o di ovaie. Tuttavia, il fatto che i nuclei del lato femminile dell’uccellino ginandromorfo siano comunque più voluminosi dei corrispondenti nuclei delle femmine normali, e che la presenza di SRY nel genoma (e quindi di testicoli funzionanti) sia un requisito fondamentale per avere un’espressione di tipo maschile di alcune proteine cerebrali dimostra che geni ed ormoni sono parimenti importanti nel modellare la morfologia e le funzioni dimorfiche del cervello. 3. La differenziazione sessuale del cervello umano Da molti anni i ricercatori stanno cercando di stabilire se l’identità sessuale (identificazione di un individuo come appartenente ad un sesso piuttosto che all’altro), il comportamento sessuale (aspetti del comportamento in cui maschi e femmine differiscono), l’orientamento sessuale (attrazione verso il sesso opposto) e le differenze nelle capacità cognitive (apprendimento, abilità verbali, percezione spaziale) possano avere una base biologica anche nell’uomo, e se alterazioni del differenziamento sessuale cerebrale siano coinvolte nel transessualismo e nell’omosessualità. Inoltre, non è ancora chiaro se, e in quale misura, l’ambiente ormonale prenatale in ciascuno dei due sessi possa influenzare l’evoluzione di questi processi cerebrali. Lo studio dell’”imprinting” sessuale nella specie umana è molto complesso, in quanto i condizionamenti socio-culturali possono influenzare pesantemente ogni tipo di comportamento. Questo è particolarmente vero quando, a causa di anomalie nella differenziazione degli organi riproduttivi durante l’embriogenesi, il sesso cromosomico non corrisponde al fenotipo. Anche nel cervello dell’uomo sono presenti alcuni nuclei dell’area preottica (INAH-2 e –3) le cui dimensioni sono maggiori nel maschio rispetto alla femmina e sono espresse sia le 5alfa-R sia il trascritto dell’aromatasi specifico del cervello. Inoltre, nei feti e nei neonati di sesso maschile vi sono due picchi di T, uno nel secondo trimestre di gravidanza ed uno nel primo anno di vita. Infine, le moderne tecniche di “imaging funzionale” (fNMR) hanno rivelato differenze legate al sesso nell’attivazione di specifiche aree corticali. Ad esempio, le donne sottoposte a test di abilità verbale attivano in modo simmetrico le aree corticali deputate al controllo del linguaggio, mentre gli uomini sottoposti ai medesimi test mostrano un’attivazione fortemente lateralizzata. Le ipotesi riguardanti la specie umana si basano tuttora sull’analisi retrospettiva di patologie che comportano, durante lo sviluppo embrionale, uno squilibrio nei normali livelli di androgeni circolanti (deficit genetico di 5alfa-R2 nel maschio, iperplasia surrenale congenita nella femmina) o nel loro meccanismo d’azione (insen- ANDROLOGIA e medicina della sessualità sibilità agli androgeni), oppure un’alterata sintesi o azione degli estrogeni (deficit di aromatasi o di ER) (vedere 11 per i riferimenti bibliografici di tali patologie). I soggetti affetti da deficit di 5alfa-R2 non sono in grado di convertire il T in DHT nei tessuti androgeno-dipendenti dove la 5alfa-R2 è l’isoforma predominante. I bassi livelli di DHT causano una ridotta virilizzazione dei genitali esterni, con conseguente assegnazione dei neonati, in passato, al sesso femminile. Alla pubertà, il T prodotto in quantità elevata viene convertito in DHT dalla 5alfaR1 (perfettamente funzionante) con conseguente virilizzazione del fenotipo. I pochi studi comportamentali dimostrano la piena identificazione di questi individui con il genotipo, tanto da chiedere la riassegnazione al sesso maschile. Dal momento che in questi soggetti l’aromatasi cerebrale è funzionante, essi potrebbero essere considerati un esempio della validità, anche nell’uomo, della teoria dell’aromatizzazione prenatale, e la prova che l’”imprinting” estrogenico prevale sugli stimoli ambientali. Questa patologia sembra anche indicare che il DHT non sia importante nel modulare la differenziazione sessuale nel cervello umano in via di sviluppo. La sindrome da completa o parziale insensibilità agli androgeni è un disordine, associato al cromosoma X, caratterizzato da un deficit quali/ quantitativo degli AR. Gli individui, geneticamente maschi, hanno i testicoli nel canale inguinale e livelli di T normali, ma presentano un fenotipo completamente femminile poichè manca, o è molto bassa, la risposta recettore-mediata all’ormone. L’identificazione di genere e le funzioni cognitive di questi soggetti sono congruenti con il fenotipo, nonostante l’esposizione prenatale a normali livelli di T e la piena funzionalità dell’aromatasi cerebrale. Da questa patologia si potrebbe quindi desumere che, nella specie umana, il normale funzionamento del sistema androgeni-AR (ma non del sistema estrogeni-ER) sia necessario per la differenziazione sessuale del cervello e che l’esperienza socio-culturale sia importante nel condizionare il comportamento psico-sessuale. L’iperplasia surrenale congenita (CAH) è causata da un difetto della steroidogenesi surrenalica che impedisce la formazione di cortisolo. Ciò determina un’iperproduzione di ACTH (per mancato feedback negativo) e il conseguente aumento della produzione surrenalica di androgeni. I feti di sesso femminile, esposti ad elevati livelli di androgeni durante tutta la gestazione, nascono con virilizzazione dei genitali. Sebbene queste bambine vengano assegnate al sesso corretto, molti studi hanno dimostrato che esse presentano una personalità di tipo maschile durante l’infanzia e, secondo alcuni autori, manifestano con più frequenza interessi di tipo bisessuale/omosessuale. Se ne potrebbe dedurre quindi che l’eccesso di androgeni durante l’embriogenesi abbia comunque “mascolinizzato” il loro cervello e che l’educazione svolga un ruolo secondario nel determinare il comportamento sessuale. La scoperta di rari casi di deficit genetico di aromatasi nel maschio ha fatto sperare di poter dare una risposta definitiva all’importanza degli estrogeni nella differenziazione sessuale del cervello umano. I risultati dei test psico-sessuali, effettuati finora solamente su un soggetto, hanno evidenziato un’identità e orientamento sessuale in sintonia con il sesso genetico. Ciò indica che l’aromatizzazione prenatale del T non ha nell’uomo lo stesso ruolo chiave svolto nei roditori e/o che, in questa specie, il T stesso (o il DHT) possa essere importante in questo processo. Bisogna sottolineare tuttavia che questi individui, non presentando anomalie fenotipiche, sono stati allevati come maschi e quindi i condizionamenti socio-culturali possono essere stati determinanti nel loro orientamento sessuale. Infine, dato l’esiguo numero di soggetti con deficit di aromatasi finora identificati, non è da escludere che l’analisi di una casistica più ampia possa portare a risultati differenti. 4. Conclusioni Dagli studi su modelli animali appare chiaro che i processi di defemminizzazione/mascolinizzazione cerebrale dipendono essenzialmente dalla formazione “in situ” dei metaboliti attivi del T durante un ben preciso “periodo critico” della differenziazione. Nonostante il dogma dell’importanza del controllo ormonale della differenziazione sessuale del cervello sia tuttora valido, le teorie più recenti suggeriscono che anche l’attivazione di par- ticolari geni possa precedere e agire in modo sinergico con l’ambiente ormonale nel generare il dimorfismo morfo-funzionale di questa struttura. Nell’uomo, la relazione causa-effetto tra ambiente ormonale prenatale ed identità sessuale non sembra essere così lineare come nell’animale sperimentale. Verosimilmente l’identificazione di variazioni più sottili in uno o più meccanismi che regolano le fasi iniziali dell’organizzazione dimorfica cerebrale potrebbero portare ad una rivalutazione del ruolo dei metaboliti attivi del T e dei loro recettori anche nella differenziazione del cervello umano. Ne è un esempio la recente osservazione, seppure preliminare, che alcuni polimorfismi nelle sequenze esoniche o introniche dei geni di aromatasi, ER e AR sono correlati alla probabilità di sviluppare transessualismo maschio-femmina (13). Data l’esiguità della casistica disponibile e le difficoltà di indagine relative al dimorfismo cerebrale umano, gli studi condotti finora non hanno portato a conclusioni certe. È comunque molto probabile che ormoni e ambiente rappresentino solo alcune delle molte variabili coinvolte nello sviluppo psico-sessuale di una persona. 5. Bibliografia essenziale 1.ADDIN ENBbu 1. Negri-Cesi P, Poletti A, Martini L, Piva F. In Sexual differentiation of the brain, A Matsumoto, Editor. 1999, CRC Press, Boca Raton, p. 33-58. 2. NegriCesiP,MelcangiR,CelottiF,Martini L. Brain Res 589l: 327-332, 1992. 3.Golovine K, Schwerin M, Vanselow J. Biol Reprod 68l: 978-984, 2003. 4.Negri-Cesi P, Colciago A, Motta M, Martini L, Celotti F. Mol Cell Endocrinol 178l: 1-10, 2001. 5.Colciago A, Celotti F, Pravettoni A et al. Dev Brain Res 155: 107-116, 2005. 6.Kajta M, Beyer C. Endocrine 21l: 3-9, 2003. 7.Kudwa AE, Michopoulos V, Gatewood JD, Rissman EF. Neuroscience 138: 921928, 2006. 8.Forger NG, Rosen Gj, Waters EM et al. PNAS 101: 13666-13671, 2004. 9.Yonehara K, Suzuki M, Yamanouchi K, Nishihara M. J Reprod Dev 49l: 547552, 2003. 10. Arnold A, Xu J, Grisham W, Chen X, Kim Y-H, Itoh Y. Endocrinology 145l: 10571062, 2004. 11.Poletti A, Negri-Cesi P, Martini L. Endocrine. 28, 243-62, 2005. 12.Chung W, De Vries G, Swaab D. J Neurosci 22l: 1027-1033, 2002. 13. Henningsston S, Westberg L, Nilsson S et al. Psychoneuroendocrinol 30: 657664, 2005. RCP 200x280 5-02-2007 15:06 Pagina 2 G03BA03 50mg testosterone RCP 20 12m RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. TESTOGEL 50 mg, gel. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Una bustina da 5 g contiene 50 mg di testosterone. Per gli eccipienti, vedere 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Gel in bustina. Testogel è un gel incolore trasparente o leggermente opalescente in bustina. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Terapia sostitutiva del testosterone nell’ipogonadismo maschile dovuto a deficit di testosterone diagnosticato attraverso segni clinici e test biochimici (vd. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego). 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Applicazione cutanea. Adulti e soggetti anziani. La posologia raccomandata è pari a 5 g di gel (50 mg di testosterone) applicato una volta al giorno, più o meno alla stessa ora, preferibilmente al mattino. La dose giornaliera sarà adattata su parere del medico in funzione della risposta clinica o biologica del singolo paziente, senza superare i 10 g di gel al giorno. L’aggiustamento della posologia deve essere ottenuto con 2,5 g di gel alla volta. L’applicazione deve essere effettuata dal paziente stesso, sulla pelle pulita, asciutta e sana, su entrambe le spalle o braccia o sull’addome. Una volta aperta la bustina, tutto il contenuto dovrà essere estratto e applicato immediatamente sulla pelle. Il gel va semplicemente distribuito con delicatezza sulla cute per formare uno strato sottile. Non è necessario strofinare. Lasciare asciugare il prodotto per almeno 3-5 minuti prima di rivestirsi. Dopo l’applicazione lavarsi le mani con acqua e sapone. Non applicare sui genitali perché l’alto contenuto di alcool può provocare irritazioni locali. Lo stadio di equilibrio delle concentrazioni plasmatiche di testosterone viene raggiunto approssimativamente il 2° giorno di trattamento con Testogel. Al fine di poter adeguare la dose di testosterone, è necessario misurare la testosteronemia la mattina prima dell’applicazione a partire dal 3° giorno successivo all’inizio del trattamento (una settimana sembra ragionevole). Se la concentrazione plasmatica di testosterone supera il livello desiderato, è possibile ridurre la posologia. In caso di concentrazione bassa, la posologia potrà essere aumentata, senza superare i 10 g di gel al giorno. Bambini. Testogel non è indicato per i bambini e non è stato sottoposto a studi clinici nei ragazzi di età inferiore ai 18 anni. 4.3 Controindicazioni. Testogel è controindicato: • in caso di cancro della prostata presunto o confermato,o carcinoma mammario • in caso di ipersensibilità nota al testosterone o a qualunque altro componente del gel. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego. Non somministrare Testogel se non è stata dimostrata una condizione di ipogonadismo (iper- ed ipogonadotrofo) e se prima di iniziare il trattamento non sono state escluse altre eziologie che potrebbero essere all’origine della sintomatologia. L’insufficienza di testosterone deve essere dimostrata in modo chiaro da segni clinici (regressione dei caratteri sessuali secondari, cambiamento dell’immagine corporea, astenia, diminuzione della libido, disfunzione erettile, etc.) e confermata da due dosaggi separati di testosteronemia. Al momento non sono stati stabiliti all’unanimità i valori di riferimento del testosterone specifici per l’età. Bisogna però tenere conto che, per fattori fisiologici, i livelli plasmatici di testosterone si riducono con l’aumentare dell’età. A causa della variabilità dei valori delle analisi di laboratorio, tutte le misurazioni dei livelli di testosterone vanno effettuate all’interno dello stesso laboratorio. Testogel non è indicato per il trattamento della sterilità maschile o dell’impotenza. Prima di utilizzare un trattamento a base di testosterone, tutti i pazienti devono sottoporsi ad un esame approfondito al fine di eliminare qualsiasi rischio di cancro della prostata presistente. Nei pazienti sottoposti a trattamento con testosterone va eseguito almeno una volta l’anno e due volte l’anno nei soggetti anziani e nei pazienti a rischio (quelli con fattori clinici o familiari) un monitoraggio attento e regolare della ghiandola prostatica e del petto secondo i metodi raccomandati (esame rettale digitale e valutazione del PSA nel siero). Gli androgeni possono accelerare l’evoluzione di un cancro subclinico della prostata e dell’iperplasia prostatica benigna. Testogel deve essere utilizzato con prudenza nei pazienti affetti da cancro e a rischio di ipercalcemia (e ipercalciuria associata), dovuta a metastasi ossee. In tali pazienti si raccomanda di garantire un regolare monitoraggio della calcemia. Nei pazienti affetti da grave insufficienza cardiaca, epatica o renale, il trattamento con Testogel può comportare complicanze gravi caratterizzate da edema, accompagnato o no da insufficienza cardiaca congestizia, con conseguente sospensione immediata del trattamento. Potrebbe inoltre rendersi necessaria una terapia diuretica. Testogel va impiegato con prudenza nei pazienti con cardiopatia ischemica. Il testosterone può provocare un aumento della pressione arteriosa. Pertanto Testogel va usato con prudenza nei pazienti ipertesi. Nei pazienti sottoposti a trattamento androgeno di lunga durata, oltre alle analisi delle concentrazioni di testosterone, vanno controllati periodicamente i seguenti parametri di laboratorio: emoglobina, ematocrito (per rilevare un’eventuale policitemia), ed analisi della funzionalità epatica. Testogel va usato con cautela nei pazienti con problemi di epilessia ed emicrania perché può aggravare queste condizioni. In letteratura sono riportati casi di rischio di aumento di apnea notturna nei soggetti ipogonadici sottoposti a trattamento con gli esteri di testosterone, in particolare in soggetti a rischio con evidente obesità e patologia respiratoria cronica. Nei pazienti trattati con androgeni e che raggiungono livelli plasmatici di testosterone normali a seguito della terapia di sostituzione, si può osservare un miglioramento della sensibilità all’insulina. Taluni segni clinici come irritabilità, nervosismo, aumento di peso, erezioni prolungate o frequenti possono essere sintomatici di un’eccessiva esposizione agli androgeni e richiedere un adattamento della posologia. Se il paziente manifesta reazioni gravi sul sito di applicazione, il trattamento va esaminato e, se necessario, interrotto. Gli atleti devono essere informati del fatto che questa specialità contiene un principio attivo (testosterone) che potrebbe indurre una reazione positiva dei test praticati durante i controlli anti-doping. Testogel non è indicato per le donne a causa dei possibili effetti di tipo virilizzante. Potenziale trasferimento del testosterone. Se non si prendono le dovute precauzioni, il gel di testosterone può essere trasferito ad altre persone in caso di stretto contatto cutaneo, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di testosterone e potenziali effetti indesiderati (ad es. crescita di peli sul viso e/o sul corpo, alterazione del timbro della voce, irregolarità del ciclo mestruale) nel caso di contatto ripetuto (androgenizzazione involontaria). Il medico deve informare il paziente del rischio di trasferimento del testosterone e delle precauzioni di sicurezza che vanno adottate (vd. di seguito). Testogel non va prescritto in pazienti che potrebbero non attenersi alle istruzioni di sicurezza (ad es. grave alcolismo, uso di sostanze stupefacenti, gravi disturbi psichiatrici). Il trasferimento del testosterone si evita indossando indumenti che coprano la zona di applicazione o facendosi una doccia prima del contatto. Si raccomandano pertanto le seguenti precauzioni: * per il paziente: • lavarsi le mani con acqua e sapone dopo l’applicazione del gel, • lasciar asciugare il gel e ricoprire la zona di applicazione con dei vestiti, • fare una doccia prima di qualunque situazione in cui si preveda la possibilità di contatto. * per le persone non sottoposte a trattamento con Testogel: • in caso di contatto con la zona di applicazione non lavata o non coperta con abiti, lavare appena possibile con acqua e sapone la superficie cutanea sulla quale ha potuto avere luogo il trasferimento di testosterone, • segnalare il manifestarsi di segni di eccessiva esposizione agli androgeni, come insorgenza di acne o modificazione dell’apparato pilifero. In seguito agli studi in vitro di assorbimento del testosterone effettuati con Testogel, risulta preferibile che i pazienti rispettino un periodo di almeno 6 ore dall’applicazione del gel prima di fare un bagno o una doccia. Tuttavia, un bagno o una doccia fatti occasionalmente in un periodo compreso tra una e 6 ore dall’applicazione del gel non dovrebbe influenzare in modo rilevante il corso del trattamento. Al fine di garantire la sicurezza della partner, al paziente va raccomandato ad esempio di osservare un lungo intervallo tra l’applicazione di Testogel e il rapporto sessuale, di indossare una maglietta che vada a coprire la zona di applicazione durante il periodo di contatto o di fare una doccia prima del rapporto sessuale. Inoltre, si raccomanda di indossare una maglietta, che copra il sito di applicazione, durante il contatto con i bambini, per evitare di contaminare la cute dei bambini. Le donne in gravidanza devono evitare qualunque contatto con le zone di applicazione di Testogel. In caso di gravidanza della partner, il paziente deve osservare con attenzione le precauzioni d’impiego (vd. sezione 4.6). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione. Anticoagulanti orali. Variazione dell’effetto anticoagulante (aumento dell’effetto dell’anti- c S r A z b o e t a l d t n O O A S S A C N b r c p a i i F t t b s n e L s f c d n d t m l v z d t d v t s T d A A A A A A A A A A A 9 m i n l e o e i e à i • n e i . i a e o i . d n o e n e o n i o o . - RCP 200x280 5-02-2007 15:06 Pagina 3 coagulante orale mediante modifica della sintesi epatica dei fattori della coagulazione e inibizione competitiva a livello dei legami delle proteine plasmatiche). Si raccomanda un esame più frequente del tempo di protrombina e del controllo dell’INR. I pazienti che assumono anticoagulanti orali richiedono un monitoraggio attento, in special modo in occasione dell’inizio o dell’interruzione del trattamento androgeno. La somministrazione concomitante di testosterone e di ATCH o di corticosteroidi può aumentare il rischio di manifestazioni edematose. Di conseguenza, questi medicinali devono essere somministrati con prudenza, in particolare nei pazienti affetti da malattie cardiache, renali o epatiche. Interazione con le analisi di laboratorio: gli androgeni possono ridurre i livelli di globulina legante la tiroxina e, di conseguenza, diminuire le concentrazioni plasmatiche di T4 ed aumentare la captazione della T3 e T4 su resina. I valori degli ormoni tiroidei liberi restano comunque invariati e non evidenziano segni clinici di insufficienza tiroidea. 4.6 Gravidanza e allattamento. Testogel è destinato esclusivamente all’impiego maschile. Testogel è controindicato durante la gravidanza o l’allattamento. Non sono stati effettuati studi clinici su questo tipo di trattamento nella donna. Le donne in gravidanza devono evitare qualunque contatto con le zone di applicazione di Testogel (vd. sezione 4.4). Il prodotto può avere effetti dannosi di tipo virilizzante sul feto. In caso di contatto, lavare con acqua e sapone appena possibile. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Testogel non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati. Alla posologia consigliata di 5 g. di gel al giorno, gli effetti indesiderati osservati con maggiore frequenza sono costituiti da reazioni cutanee (10%): reazioni sul sito di applicazione, eritemi, acne, pelle secca. Gli effetti indesiderati osservati in 1 - <10% dei pazienti sottoposti a trattamento con Testogel in studi clinici controllati sono elencati nella tabella seguente: Organo apparato classe Organismo in generale Apparato urogenitale Sistema nervoso centrale e periferico Sistema cardiovascolare Apparato gastrointestinale Cute e appendici Reazioni indesiderate Alterazioni delle analisi di laboratorio (policitemia, lipidi), cefalee Disturbi alla prostata, ginecomastia, mastodinia Vertigini, parestesia, amnesia, iperestesia, turbe dell'umore Ipertensione Diarrea Alopecia Nei pazienti trattati per ipogonadismo, si osservano frequenti fenomeni di ginecomastia, talvolta persistente. Altri effetti indesiderati noti dei trattamenti a base di testosterone per via orale o per iniezione sono: alterazioni della prostata e evoluzione di cancro subclinico della prostata, ostruzione urinaria, prurito, vasodilatazione arteriosa, nausea, ittero colestatico, alterazione dei test funzionali epatici, aumento della libido, depressione, irritabilità, mialgia e, in caso di trattamento prolungato con dose massiccia: modifiche elettrolitiche (ritenzione di sodio, potassio, calcio, fosfati inorganici e acqua), oligospermia e priapismo (erezioni frequenti o prolungate). Applicazioni frequenti sulla pelle possono provocare irritazioni e secchezza della cute dovute alla presenza di alcool. 4.9 Sovradosaggio. In letteratura è descritto un solo caso di sovradosaggio acuto di testosterone in seguito a iniezione. Si trattava di un caso di incidente cerebrovascolare in un paziente che presentava un’elevata concentrazione plasmatica di testosterone pari a 114 ng/ml (395 nmol/l). È del tutto improbabile che il trattamento per via transdermica possa comportare il raggiungimento di tali concentrazioni plasmatiche di testosterone. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Gruppo farmacoterapeutico: ANDROGENI, Codice ATC: G03BA03. Gli androgeni endogeni, soprattutto il testosterone e il suo metabolita principale DHT, secreti dai testicoli, sono responsabili dello sviluppo degli organi genitali esterni e interni e del mantenimento dei caratteri sessuali secondari (sviluppo della peluria, alterazione del timbro della voce, comparsa della libido); dell’azione generale sul metabolismo delle proteine; dello sviluppo della muscolatura scheletrica e della distribuzione del grasso corporeo; della riduzione dell’eliminazione di azoto, sodio, potassio, cloro, fosforo e acqua attraverso le urine. Il testosterone non induce lo sviluppo testicolare: riduce la secrezione ipofisaria di gonadotropine. Gli effetti del testosterone in alcuni organi si manifestano dopo la conversione periferica del testosterone in estradiolo che poi si lega ai recettori per gli estrogeni nel nucleo della cellula bersaglio, ad es. le cellule ipofisarie, adipose, cerebrali, ossee e testicolari di Leydig. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. L’assorbimento percutaneo del testosterone varia dal 9% al 14% circa della dose applicata. Successivamente all’assorbimento percutaneo, il testosterone si diffonde nella circolazione sistemica con concentrazioni relativamente costanti nelle ventiquattr’ore. La concentrazione serica di testosterone aumenta fin dalla prima ora successiva all’applicazione per raggiungere una situazione di equilibrio a partire dal secondo giorno. Le variazioni quotidiane della concentrazione di testosterone presentano dunque un’ampiezza analoga a quelle osservate nel corso del ritmo circadiano del testosterone endogeno. La via di di somministrazione percutanea evita così i picchi di diffusione sanguigna indotti dalle iniezioni e, contrariamente all’androgenoterapia per via orale, non induce concentrazioni epatiche dello steroide superiori a quelle fisiologiche. La somministrazione di 5 g di Testogel corrisponde a un aumento medio del tasso di testosterone pari a circa 2,5 ng/ml (8,7 nmol/l) nel plasma. In seguito a sospensione del trattamento, la diminuzione delle concentrazioni di testosterone ha inizio circa 24 ore dopo l’ultima applicazione. Il ripristino delle concentrazioni di base si verifica nelle 72-96 ore successive all’ultima somministrazione. I principali metaboliti attivi del testosterone sono il diidrotestosterone e l’estradiolo. Il testosterone viene escreto per la maggior parte nell’urina e nelle feci sotto forma di metaboliti del testosterone coniugato. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Il testosterone si è dimostrato non mutageno in vitro secondo il modello delle mutazioni inverse (test di Ames) o delle cellule ovariche di criceto. Gli studi condotti su animali da laboratorio hanno evidenziato una relazione tra il trattamento a base di androgeni e certi tipi di tumori. I dati degli esperimenti sui topi hanno mostrato un aumento delle incidenze di cancro alla prostata dopo il trattamento con testosterone. È noto che gli ormoni sessuali facilitano lo sviluppo di certe forme tumorali indotte da agenti cancerogeni noti. Non è stata stabilita alcuna correlazione tra questi dati e il rischio effettivo per l’uomo. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti. Carbomer 980, isopropile miristato, etanolo 96%, sodio idrossido, acqua depurata. 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità. 2 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione. Nessuna speciale precauzione per la conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. 5 g in bustina (PET/Aluminium/PE). Astuccio contenente 1, 2, 7, 10, 14, 28, 30, 50, 60, 90 o 100 bustine. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione, e per lo smaltimento. Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. Laboratoires BESINS INTERNATIONAL - 3, rue du Bourg l’Abbé - 75003 PARIS/Francia; Importatore e distributore in Italia: Schering S.p.A. - Via E. Schering, 21 - 20090 Segrate (MI). 8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. Astuccio contenente 1 bustina monodose AIC N° 035864127/M Astuccio contenente 2 bustine monodose AIC N° 035864139/M Astuccio contenente 7 bustine monodose AIC N° 035864141/M Astuccio contenente 10 bustine monodose AIC N° 035864154/M AIC N° 035864166/M Astuccio contenente 14 bustine monodose AIC N° 035864178/M Astuccio contenente 28 bustine monodose AIC N° 035864180/M Astuccio contenente 30 bustine monodose Astuccio contenente 50 bustine monodose AIC N° 035864192/M Astuccio contenente 60 bustine monodose AIC N° 035864204/M Astuccio contenente 90 bustine monodose AIC N° 035864216/M AIC N° 035864228/M Astuccio contenente 100 bustine monodose 9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE. Marzo 2004. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Gennaio 2006. RCP 200x280 5-02-2007 15:06 Pagina 1 Dep. presso AIFA in data 5 dicembre 2006 12m Testogel®: il gel di testosterone G03BA03 50mg testosterone Prezzi aggiornati a dicembre 2006 Confezione da 30 bustine Classe C Prezzo al Pubblico Euro 65,70