L`anemia nell`insufficienza renale cronica L`anemia

Aspetti clinici
e approccio terapeutico
Graziella Caridi
Rocco Tripepi
Giovanni Tripepi
Francesca Mallamaci
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L’anemia
nell’insufficienza
renale cronica
Vol. 7, n. 6
dicembre 2004
Graziella Caridi, Rocco Tripepi, Giovanni Tripepi, Francesca Mallamaci
Introduzione
L’anemia è una complicanza frequente nei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) ed è un
fattore di rischio indipendente di
morbilità e mortalità cardiovascolare in questi pazienti (1-5).
Le complicanze cardiovascolari rappresentano la principale causa di
morte nei pazienti uremici e le cardiopatie sono alla base di circa il
40% delle morti (3).
È ormai opinione largamente supportata da studi clinici che il trattamento inadeguato dell’anemia
contribuisce all’elevata morbilità e
mortalità dei pazienti con IRC (4).
È inoltre noto che l’anemia è associata ad una peggiore qualità di vita e contribuisce ad alimentare ulteriormente una situazione clinica
già di per sé complessa e grave.
Pertanto il trattamento adeguato
dell’anemia è una delle sfide più importanti per il nefrologo clinico.
Il rischio di anemia è incredibilmente più elevato nei pazienti con
insufficienza renale cronica che nella popolazione generale (5) e vi sono studi recenti che indicano, contrariamente a quanto si pensasse in
precedenza, che l’anemia è presente nelle fasi più precoci dell’insufficienza renale, specialmente nella
nefropatia diabetica (2).
CNR-IBIM, Istituto di Biomedicina
Epidemiologia Clinica e Fisiopatologia
delle Malattie Renali e dell’Ipertensione Arteriosa
c/o Divisione di Nefrologia - Ospedali Riuniti
Reggio Calabria
L’anemia nell’uremico è di tipo normocitico, normocromico.
Le cause più importanti dell’anemia secondaria a insufficienza renale cronica sono prima di tutto
una ridotta sintesi di eritropoietina
(Epo) da parte del rene, una diminuita funzionalità del midollo osseo e una ridotta sopravvivenza degli eritrociti.
Fattori aggiuntivi che possono causare o contribuire all’anemia sono:
deficienza marziale (6), in parte secondaria alla perdita di sangue da
ripetuti test di laboratorio, ritenzione di sangue nel filtro di dialisi
e nelle linee, emorragia gastrointestinale, severo iperparatiroidismo,
stati infiammatori acuti e cronici,
deficit di folati ed emoglobinopatie
come l’alfa-talassemia, e altre cause ancora (7).
Il rapporto tra insufficienza renale
cronica, anemia e scompenso cardiaco è molto stretto (8): infatti, studi osservazionali indicano che l’anemia nell’IRC è associata a un aumentato rischio di malattia coronarica (9), di ospedalizzazione per
cardiopatia, di mortalità per scompenso cardiaco e di mortalità totale (10).
Nonostante l’anemia sia un fattore
di rischio modificabile nei pazienti con IRC, molti studi indicano che
il trattamento dell’anemia nei pazienti in pre-dialisi e in dialisi è meno che ottimale (11, 12).
Lo studio PRESAM (Pre Dialysis
Survey on Anemia Management) condotto in 4333 pazienti all’inizio del
trattamento dialitico e afferenti a
quasi 800 centri in diverse parti del
mondo, ha evidenziato come uno
dei motivi per cui le complicanze cardiovascolari dell’anemia sono così
frequenti nei pazienti uremici che
iniziano il trattamento dialitico sia
in parte dovuto a una scarsa collaborazione tra cardiologi e nefrologi.
Infatti nello studio PRESAM, il 60%
dei pazienti con cardiopatia presentava anemia e insufficienza renale di grado intermedio o avanzato. Nonostante questo dato allarmante, i Cardiologi richiedevano
consulenze nefrologiche (per il trattamento dell’anemia in concomitanza dell’insufficienza renale) solo per il 3% dei pazienti (13).
L’anemia e la cardiopatia sono, dunque, complicanze comuni già all’inizio del trattamento dialitico.
D’altra parte l’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS), sia di tipo concentrico che eccentrico, è presente
in circa l’80% dei pazienti in dialisi, la coronaropatia e la disfunzione sistolica nel 15% e una qualche
forma di aritmia nel 7% (3).
Vediamo in qualche dettaglio le ragioni per cui l’anemia causa una così alta prevalenza di complicanze
cardio-vascolari nei pazienti con
IRC.
Il sistema cardio-vascolare è un sistema principalmente orientato a
garantire una adeguata portata di
ossigeno a livello cellulare. In questo senso l’emoglobina (Hb) che
veicola l’ossigeno tra le due catene
alfa e beta della sua complessa struttura quaternaria, è l’elemento biochimico chiave del sistema.
Quando la concentrazione emoglobinica diminuisce si hanno adat-
INFORMED
L’anemia nell’insufficienza renale cronica:
aspetti clinici e approccio terapeutico
vol. 7, n. 6, 2004
1
INFORMED
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tamenti emodinamici di portata an- capillare, in quanto l’ipossiemia in- condaria alla fistola AV e l’anemia.
che superiore a quelli innescati dal- nesca la neo-angiogenesi (14).
Questi due meccanismi innescano
le variazioni di pressione intra-ar- Vasodilatazione ed estensione del risposte cellulari radicalmente diteriosa. L’anemia causa aumento del- letto vascolare sono un ulteriore po- verse e pattern geometrici direziola massa cardiaca. Lo stesso feno- tente fattore di stimolo per l’au- nalmente opposti. Il primo meccameno quindi avviene in rapporto a mento della portata cardiaca. D’al- nismo, cioè il sovraccarico pressostimoli fisici, come l’aumento pres- tra parte l’ipossiemia è un impor- rio, induce una risposta proliferasorio, o stimoli biochimici, come tante trigger centrale dell’attività tiva dei sarcomeri cardiaci che si oruna ridotta portata di ossigeno ai simpatica. Un alto tono simpatico ganizzano con elementi in paralletessuti.
induce un incremento della fre- lo, la parete ventricolare si ispessiPuò essere utile rivisitare questi quenza cardiaca e della forza di con- sce mentre la cavità ventricolare rimeccanismi di adattamento emo- trazione ventricolare costituendo mane immodificata e nell’insieme
dinamico: un meccanismo di natu- un ulteriore fattore di aumento del- si realizza una riconfigurazione conra fisica certamente importante so- la portata. Nell’insieme l’anemia centrica del ventricolo. Viceversa
no le variazioni di viscosità. In con- causa un aumento importante e nel secondo tipo di meccanismo,
dizioni normali le frizioni tra glo- persistente della portata cardiaca quando il trigger è un aumento delbuli rossi conla pressione telediastolica ventigui sono un
tricolare, lo
elemento fonstimolo si diANEMIA
damentale che
stribuisce
↑ Lavoro cardiaco
regola la viscotangenzial↑ Portata cardiaca
sità e le promente sui sarprietà reologicomeri e la
Cuore
Arterie
che del sangue
proliferazio↑del volume ventricolare sx
↑del diametro
a scorrere nei
ne avviene
↑tensione parete
↑del volume arterioso
ventricolare sx
vasi particolarcon elementi
↑tensione parete arteriosa
Rimodellamento eccentrico
Rimodellamento eccentrico
mente in quelin serie.
del ventricolo sx
del sistema arterioso
li di medio e
Questo fenopiccolo calimeno deterbro. Quando
mina un auProcessi di adattamento fisiologico in gran parte reversibili
la massa erimento moIl sistema cardiovascolare è estrematrocitaria didesto dello
mente sensibile alle variazioni della
minuisce, dispessore delconcentrazione Hb, anche nell’ambito
del range fisiologico
minuiscono
le pareti venanche queste
tricolari, ma
Figura 1. Anemia e sistema cardiovascolare.
frizioni e la viscosità si riduce. La
un aumento
diminuzione della viscosità facilita
considerevole
il ritorno venoso: l’aumento del ri- determinando così un incremento delle dimensioni della camera ventorno venoso determina un au- del lavoro cardiaco.
tricolare sinistra configurando il patmento del pre-carico e questo si tra- Il destino finale di questi adatta- tern di ipertrofia eccentrica.
duce in un aumento della portata menti è l’IVS (15).
Riepilogando e riconducendo tutL’ IVS è in genere vista come un fe- to alla fisiologia della risposta emocardiaca.
Nello stesso tempo, il basso tenore nomeno secondario all’aumento del dinamica all’anemia: l’anemia audi ossigeno dei tessuti è un impor- post-carico, un fenomeno connes- menta la portata cardiaca e detertante stimolo per adattamenti atti- so all’ipertensione e alla rigidità ar- mina un incremento del lavoro carteriosa. La seconda serie di mecca- diaco. Da un lato questo fenomeno
vi del sistema vascolare.
L’ ipossiemia stimola la sintesi endo- nismi che possono innescare l’i- fa aumentare le dimensioni della
teliale di ossido nitrico (NO) e in- pertrofia sono riconducibili all’au- camera ventricolare sinistra e aunesca una marcata vasodilatazione. mento del pre-carico, cioè della menta la tensione parietale del venSe il problema persiste, gli adatta- pressione diastolica ventricolare. tricolo sinistro conducendo al rimenti sono ancora più radicali e Tra questi fattori vi sono l’espan- modellamento eccentrico, dall’alprevedono un’estensione del letto sione di volume, l’alta portata se- tro, e in assoluto parallelismo per
uomini (impotenza sessuale). Inoltre vi sono alterazioni delle capacità cognitive, dell’attenzione e dell’apprendimento (21).
Inoltre l’anemia può giocare un ruolo nel ritardo della crescita e nella
ridotta prestazione intellettuale nei
pazienti pediatrici (22, 23).
Pertanto, l’anemia in via diretta o
indiretta ha un impatto negativo
non solo sulla qualità di vita (24) e
la capacità di riabilitazione dei pazienti con insufficienza renale cronica, ma ha anche un effetto negativo sulla stessa sopravvivenza (25).
La correzione dell’anemia sembra
in grado di apportare solidi benefici nei pazienti con malattia renale.
L’aumento dei livelli di ematocrito
nei pazienti uremici in dialisi sembra condurre a una riduzione della mortalità e della morbilità associate alla nefropatia cronica (26).
Terapia dell’anemia
L’ introduzione della eritropoietina
ricombinante umana (rHuEPO,
epoetina) ha prontamente cambiato l’approccio terapeutico dell’anemia nei pazienti uremici. L’ eritropoietina è senza dubbio il presidio
terapeutico che ha avuto il maggiore
impatto clinico nei pazienti con IRC
negli ultimi 10 anni.
L’eritropoietina ricombinante umana (rHuEPO) è usata nel trattamento dell’anemia dell’insufficienza renale cronica dal 1986 (27, 28).
Questo ormone ricombinante è denominato in vari modi: rHuEPO,
EPO, epoetina, epoetina alfa, epoetina beta ed eritropoietina.
L’epoetina alfa è l’unica eritropoietina umana ricombinante (rHuEPO) disponibile negli Stati Uniti.
È poi disponibile nei paesi occidentali compresa l’Italia, l’epoetina
beta, un altro prodotto rHuEPO con
effetti farmacologici simili all’epoetina alfa. Vedremo in seguito per-
ché l’epoetina beta è divenuta una
delle eritropoietine più utilizzate
proprio per le sue caratteristiche
chimiche.
Finora i più importanti trial clinici
sono stati condotti sia con l’epoetina alfa che con la beta e la risposta
clinica ad entrambi i tipi di eritropoietina è pressocché sovrapponibile. Studi recenti suggeriscono che
l’eritropoietina è un ormone con
proprietà antiapoptotiche e recettori dell’eritropoietina sono stati trovati nelle cellule mesangiali e tubulari del rene, del miocardio, del
cervello e dell’endotelio vascolare.
L’effetto protettivo dell’eritropoietina in situazioni cliniche come il
trauma, l’ischemia e l’infiammazione, come dimostrato nei modelli
animali, è intrigante ed è presente
indipendentemente dai livelli di
emoglobina. L’eritropoietina regola
la sopravvivenza degli eritrociti e
ha di conseguenza un’importante
funzione antiossidante.
Dati dello studio Health Care Financing Administration (HCFA) (29),
uno studio americano retrospettivo di coorte, supportano l’ipotesi
che l’uso dell’eritropoietina prima
della dialisi ha un effetto indipendente sulla mortalità, anche quando i dati sono aggiustati per case
mix, tipo di assicurazione e livelli
di emoglobina.
Anche considerando tutti i limiti di
questo studio, questi dati sono senza dubbio interessanti e suggeriscono che l’eritropoietina ha effetti
favorevoli anche a prescindere dall’effetto sui livelli di emoglobina.
Dal 2000 è stata introdotta sul mercato una nuova molecola simile all’eritropoietina, denominata NESP.
Il NESP è una glicoproteina che rispetto alla molecola dell’eritropoietina ha in più cinque amminoacidi nella sua sequenza primaria e due carboidrati situati nelle catene laterali che le conferiscono una
maggiore emivita plasmatica.
INFORMED
un fenomeno definito accoppiamento ventricolo-vascolare, dilata
le pareti arteriose, aumenta la tensione parietale arteriosa e innesca
il rimodellamento arterioso eccentrico (16).
È importante sottolineare che questi fenomeni sono per loro natura
fisiologici, e perfettamente reversibili, se l’anemia è un fenomeno isolato e non vi sono malattie concomitanti (Figura 1), però l’ambiente
uremico è intrinsecamente vasculo
tossico e i meccanismi di compenso all’anemia nei pazienti con insufficienza renale cronica possono
determinare effetti diversi da quelli osservati nei pazienti nei quali l’anemia è un problema isolato (17).
Infatti nell’uremia, oltre ai fattori di
rischio classici come l’ipertensione
arteriosa, la dislipidemia, il diabete e il fumo, vi sono altri fattori di
rischio come l’iperparatiroidismo,
l’infiammazione, l’iperomocisteinemia, la disfunzione endoteliale, l’accumulo di sostanze endogene, come la dimetil arginina asimmetrica
(ADMA), che inibiscono la sintesi
di NO, un potente vasodilatatore.
Il risultato della coesistenza di fattori di rischio tradizionali e non tradizionali è che i processi di risposta all’anemia diventano da adattativi a mal-adattativi perché avvengono in un ambiente dominato a livello cardiaco da fenomeni cellulari di infiammazione e fibrosi e a livello vascolare da estese calcificazioni (18).
Quindi le complicanze cliniche dell’anemia nei pazienti uremici sono
l’aumento della massa cardiaca, l’ipertrofia ventricolare sinistra, l’angina e infine lo scompenso cardiaco (19, 20). Altre alterazioni legate
all’anemia sono una maggiore suscettibilità alle infezioni per la riduzione delle difese immunitarie,
disfunzioni della sfera sessuale sia
nelle donne (irregolarità dei cicli
mestruali e amenorrea) che negli
vol. 7, n. 6, 2004
3
INFORMED
vol. 7, n. 6, 2004
4
Le più recenti Linee guida della So- lule (30). In emodialisi, campioni care deficit di ferro, accumulo di alcietà Italiana di Nefrologia (SIN) di sangue per documentare e mo- luminio, emoglobinopatie. La ma(30) sottolineano l’importanza del nitorare l’anemia dovrebbero esse- crocitosi può indicare deficit di fotrattamento dell’anemia nel paziente re ottenuti prima o immediatamente lati o di vitamina B12, eccesso di
nefropatico sia in predialisi che in dopo l’inizio delle procedure di dia- ferro, e anche terapia con epoetina
lisi. Mentre l’Hb (o l’Ht) ottenuta (immissione in circolo di eritrociti
dialisi.
L’ anemia è definita in base ai livel- alla fine delle procedure di dialisi immaturi e più grandi) (31).
li di Hb. La concentrazione di Hb può meglio riferirsi al peso secco Una conta reticolocitaria elevata
viene misurata con metodo diretto del paziente, sia l’esperienza che i (corretta per il grado di anemia)
mentre l’ematocrito (Ht) è una mi- dati riportati in letteratura si riferi- può indicare un’attività emolitica
sura indiretta e negli Stati Uniti es- scono universalmente ai livelli di (sindrome emolitica uremica).
so viene calcolato spesso con una Ht e Hb predialitici: da ciò la ne- Conte leucocitarie o piastriniche
formula derivata dalla concentra- cessità di riferire le indicazioni con- anormali possono riflettere un diszione dell’ematocrito (Ht% = 3 x tenute nelle Linee guida ai campioni turbo delle altre linee midollari oldi sangue predialitici.
tre all'eritroide (patologia neoplaHb g/dL).
Si definisce anemia la riduzione del Inoltre per evidenziare stati anemi- stica, vasculiti).
20% della concentrazione media ci che non dipendono dal deficit di Il livello di Hb da raggiungere conormale di Hb (in rapporto all’età eritropoietina è necessario valutare me obiettivo minimo della terapia
e al sesso) oppure l’Hb inferiore a le caratteristiche degli eritrociti, la dell’anemia nei pazienti con IRC è
11 g/dL nei due sessi prima della pu- conta reticolocitaria e i parametri un valore uguale o superiore a 11
g/dL (30), menbertà e nelle dontre il limite sune in età fertile
Tabella 1.
periore è molto
oppure ancora
Indagini di base, prima dell'inizio della terapia con Epoetina:
dibattuto. Infatquando l’Hb è inHb
ti, negli ultimi
feriore a 12 g/dL
indici eritrocitari, conta dei reticolociti
anni, studi che
nei maschi adulti
metabolismo
del
ferro
comunque pree nelle donne in
proteina C reattiva (PCR)
sentavano molti
menopausa (30).
Indagini complementari per una valutazione completa:
limiti metodoloLa valutazione sidosaggio serico della vitamina B12,
gici (32), hanno
stematica dell’aconcentrazioni intraeritrocitarie dei folati
posto il problenemia deve esseleucometria
ma che la terare iniziata nei patest per emolisi (aptoglobina, LDH, bilirubina, test di Coombs)
pia dell’anemia
zienti con IRC ai
elettroforesi serica e urinaria (quando possibile)
nei pazienti urelivelli di Hb soricerca di sangue occulto nelle feci
mici può richiepradetti. Il livello
PTH, alluminiemia
dere dei target
di IRC al quale i
mielogramma (casi particolari)
diversi a seconpazienti diventaTabella tratta da “Linee guida per il trattamento dell’anemia nell’insufficienza renale cronica.
Giorn Ital Nefrol 2003; s24:S61-S82”
da delle patolono anemici è
gie concomitanmolto variabile,
ti. Infine, una rema frequentemente si osserva per
cente rassegna Cochrane relativa a
valori di VFG < 25-30 mL/min del metabolismo del ferro.
(VFG misurata o calcolata con la Le indagini di base e quelle com- 16 trial condotti sull’argomento,
formula di Cockroft-Gault), corri- plementari, raccomandate dalle Li- conclude che i livelli di Hb inferiospondenti, nell'adulto di taglia me- nee guida SIN prima di iniziare la ri a 12 g/dL sono associati a un midia, a valori di creatininemia > 2-3 terapia con epoetina sono elencate nore rischio di morte nella popolazione dialitica con patologia cardiomg/dL. In alcuni pazienti diabetici nella Tabella 1.
l'anemia può comparire più preco- Nell’anemia secondaria a IRC non vascolare quando paragonato a
sono assolutamente utili i livelli quello dei pazienti con valori di Hb
cemente (VFG < 45 mL/min).
superiori a 13.3 g/dL (33).
Allo scopo di valutare gli indici ematici di eritropoietina.
ematologici secondo uno standard L’ anemia che si associa a IRC è ge- Una valutazione differente va fatta
accettabile, deve essere utilizzato neralmente normocromica e nor- per i pazienti in predialisi. In conun contatore automatico delle cel- mocitica. La microcitosi può indi- clusione, l’obiettivo ottimale non è
INFORMED
certo e non è valido per tutti i tipi 100 microg/L prima di iniziare la mg/dose con prodotti a basso peso
di pazienti con IRC ma in analogia terapia con epoetina e durante la molecolare (ferro gluconato), risercon altre Linee guida possiamo con- sua prosecuzione.
vando le dosi maggiori ai pazienti
siderare valido il limite inferiore di Un paziente è da considerarsi resi- con transferrina superiore a 170
Hb di 11 g/dL al di sotto del quale stente alla terapia con epoetina so- mg/dL.
la letteratura indica concordemen- lo dopo aver raggiunto i livelli di Come principio generale il ferro per
te un aumento di mortalità e di ri- TSAT del 30-40% e di ferritina tra via endovenosa è opportuno che
schio di complicanze legate all’a- 300 e 400 microg/L.
venga somministrato diluito e/o
nemia (10, 27).
È opportuno non andare oltre li- molto lentamente.
Un altro punto importante nella velli di 50% e di 500 rispettiva- Passiamo adesso al cuore della tecorrezione dell’anemia nell’IRC è mente. Infatti anche se non vi sono rapia dell’anemia nell’IRC e cioè all’utilizzo del ferro. Il ferro è anche evidenze conclusive, vi sono diver- la posologia di attacco e di manteessenziale per la formazione dell’e- se segnalazioni di una maggiore in- nimento dell’eritropoietina. La Racmoglobina. Lo stato marziale dei cidenza di infezioni e di neoplasie comandazione (A) delle Linee guipazienti con insufficienza renale nel caso di una eccessiva sommini- da SIN 2003 consiglia di “somminicronica deve essere valutato ed i de- strazione di ferro (34-35).
strare epoetina (alfa o beta) o analopositi di ferro dovrebbero essere dis- Queste sono le raccomandazioni di ghi ai pazienti con anemia secondaria
ponibili prima che la terapia con base, è ovvio che la conta dei reti- a IRC in terapia conservativa o sostiepoetina sia iniziata.
colociti (laddove è possibile effet- tutiva (emodialisi, dialisi peritoneale,
Il fabbisogno di ferro nei pazienti tuarla) può rappresentare un pre- trapianto) adeguando posologia, via e
con IRC secondo
ritmo di somminile Linee guida è
strazione al fine
Tabella 2.
di 150 mg per
di mantenere nel
Monitoraggio dello stato del ferro
ogni aumento atlungo termine la
Determinare TSAT e ferritina e, se possibile, la % degli eritrociti ipocromici
teso di 1 g/dL di
concentrazione di
ogni mese nella fase di induzione della terapia con Epoetina ed ogni 3 meHb. Nella fase di
Hb prossima alsi nella fase di mantenimento.
mantenimento
l’obiettivo Hb=11Se si utilizza una dose di ferro ev ≤ 125 mg/settimana non è necessario
della terapia con
12 g/dL e secondo
sospendere la terapia prima dei controlli ematici (B).
epoetina il fabbiquanto indicato
Se si utilizzano dosi di ferro ev di 200-500 o > 1000 mg/settimana è nesogno è minore e
sul foglietto illucessaria la sospensione di 1 o 2 settimane, rispettivamente, prima dei conpossono essere
strativo”.
trolli ematici.
sufficienti 30
Vi sono molteMonitorizzare, nei controlli seriati nel tempo, la saturazione transferrinica
mg/settimana.
plici combinasempre alla stessa ora del giorno, in modo da evitare l'effetto delle variazioni
circadiane.
Lo stato del ferro
zioni efficaci di
deve essere valuTabella tratta da “Linee guida per il trattamento dell’anemia nell’insufficienza renale cronica.
dose-via-ritmo
Giorn Ital Nefrol 2003; s24: S61-S82”
tato fondamenriportate negli
talmente con 3
studi clinici con
parametri: sideremia, transferrina e
epoetina (36ferritina.
sidio ulteriore anche se non stret- 39).
Sia la sideremia che la transferrina tamente necessario per una più Comunque “la somministrazione otpossono dare informazioni singo- completa valutazione.
timale della terapia con eritropoietilarmente ma è più utile il loro rap- Il monitoraggio dello stato del fer- na è quella che ottiene la massima riporto espresso come percentuale di ro seguendo i parametri già indica- sposta individuale con la minima dotransferrina saturata (TSAT) che cor- ti va effettuato con cadenze regola- se e il minimo disturbo per il pazienrisponde alla quota di siti della ri e seguendo lo schema suggerito te” (30).
transferrina effettivamente legati al dalle Linee guida SIN (Tabella 2).
La posologia standard iniziale e
ferro.
La terapia marziale può essere ef- quella di mantenimento sono chiaI livelli proposti come obiettivo per fettuata per via orale e per via en- ramente indicate nella Tabella 3.
la TSAT e per la ferritina sono da dovenosa. Quest’ultima via di som- È opportuno verificare la concenconsiderarsi quelli delle Linee gui- ministrazione è senz’altro preferi- trazione di Hb ogni 2 settimane alda SIN 2003: livelli di TSAT supe- bile nei pazienti in emodialisi nei l’inizio della terapia e ogni mese,
riori a 20% e ferritina superiore a quali non bisogna superare 30-60 insieme ai reticolociti, nel mante-
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5
INFORMED
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6
nimento. Nei pazienti con dose-ri- pazienti che sviluppavano una ane- di leucociti e piastrine.
sposta stabile in terapia conserva- mia severa durante il trattamento La conferma viene fornita dall’ativa è necessaria una verifica del- con epoetina per la comparsa di an- spirato midollare che dimostra la
pressocchè totale scomparsa dei
l’Hb ogni 2-3 mesi; nei pazienti in ticorpi anti-Epo.
Questa forma di resistenza all’Epo progenitori eritroidi (meno del 5%,
dialisi ogni 2 mesi.
La via di somministrazione di epoe- non era spiegata dalle cause rico- con blocco della maturazione) e daltina e analoghi deve rispettare le cor- nosciute di resistenza come la de- la dimostrazione di anticorpi antirenti disposizioni ministeriali pro- ficienza assoluta o funzionale di fer- eritropoietina (immunoprecipitamulgate in Italia e riportate nelle Li- ro, gli stati infiammatori (40), le in- zione) (42).
fezioni, l’iperparatiroidismo grave, Tale dosaggio deve essere effettuanee guida Anemia della SIN (30).
Per l’epoetina alfa è possibile solo l’inadeguatezza dialitica (41), l’ac- to dopo la conferma della diagnosi di aplasia mie esclusivamendollare della serie
te la somminirossa all’aspirato
strazione per enTabella 3.
midollare. Il dedovena mentre
Posologia di Epoetina e analoghi
corso clinico è caper l’epoetina
La posologia standard di Epoetina (o di Darbepoetina) è variabile nell'interratterizzato da rebeta e analoghi è
vallo 1.000-30.000 U (5-150 mcg) alla settimana (25-400 U/kg o 0.125-2
missione parziale
possibile optare
mcg, per taglie di 50-70 kg).
in 6 su 13 pazienper la via endoLe stesse posologie in kg di peso sono valide nel bambino.
Posologie
superiori
definiscono
convenzionalmente
uno
stato
di
resistenza
ti (entro 2 anni
venosa o sottoalla
posologia
standard
o
una
patogenesi
mista
dell'anemia
(anemia
non
dall’esordio) dopo
cute.
solo da IRC). Posologie inferiori sono probabilmente inefficaci.
terapia immunoÈ bene tenere
La curva dose-risposta nella fase di induzione dell'eritropoiesi richiede un
soppressiva con
presente che le
incremento di posologia fino al 100% rispetto alla curva della fase di manl’associazione di
Linee guida in
tenimento.
steroidi e ciclofogenerale raccoTabella tratta da “Linee guida per il trattamento dell’anemia nell’insufficienza renale cronica.
sfamide, seguita
Giorn
Ital
Nefrol
2003;
s24:
S61-S82”
mandano che
da parziale recul’epoetina, ove
pero dell’attività
possibile, sia
eritropoietica e
somministrata per via sottocutanea
cumulo di alluminio e le altre cau- rapida scomparsa degli anticorpi.
alla maggior parte dei pazienti.
Ciò fornirebbe un’aumentata Hb/Ht se di minore impatto clinico come Anche il trapianto di rene ha un efrisposta per la stessa dose di epoe- la deficienza di vitamina B12, di aci- fetto favorevole nel decorso di questa rara malattia ematopoietica (fitina, producendo un effetto di ri- do folico e di vitamina C.
La PRCA si presenta in pazienti con no al dicembre 2002 sono stati desparmio dell’epoetina.
L’ impatto di questi differenti effet- età tra 28 e 76 anni. L’ esordio di scritti in tutto il mondo solo 142
PRCA avviene dopo 4-60 mesi dal- casi).
ti è difficile da predire.
Il problema della via di sommini- l’inizio del trattamento con epoeti- È comunque da rilevare come la
strazione è stato reso di grande at- na (media 7 mesi), l’anemia è mol- stragrande maggioranza di PRCA si
tualità e ha rivestito i caratteri di to grave e necessita di emotrasfu- sia manifestata in pazienti in trattamento con epoetina alfa e in tutemergenza sanitaria alla fine degli sioni.
anni ‘90 quando vi è stato un rapi- La diagnosi di laboratorio di PRCA ti i casi segnalati la via di sommido aumento delle segnalazioni di è semplice dopo l’esclusione di al- nistrazione era esclusivamente sotcasi di resistenza all’eritropoietina tre cause di anemizzazione. Il so- tocutanea (43).
spetto diagnostico è forte quando Come riportato precedentemente,
nei pazienti con IRC.
Infatti dal 1986, anno di inizio del- si osserva un’aumentata resistenza le segnalazioni nel 2002 di anticorpi
l’uso terapeutico dell’epoetina, fino all’azione dell’epoetina con rapida anti-eritropoietina associati al quaal 1998 sono stati riportati in lette- anemizzazione (più di 1 g/dL/setti- dro clinico di PRCA hanno indotratura solo 3 casi di Aplasia Pura mana) e diminuzione progressiva to i Governi Nazionali Europei a
Eritrocitaria (PRCA) associata all’u- dei reticolociti (maggiore di 1% ov- modificare il regolamento sulla
vero minore di 10.000/mm3) asso- somministrazione di epoetina alfa.
so di epoetina alfa.
Dal 1998 in poi si è registrato un ciate a un rapido aumento di TSAT In Italia, l’attuale regolamento per
notevole aumento del numero di e ferritina, in assenza di variazioni la cura dell’anemia secondaria a IRC
Conclusioni
L’ anemia ha un’alta prevalenza nei
pazienti con insufficienza renale
cronica sia in pre-dialisi che in dialisi ed è un importante fattore di rischio di morbilità e di mortalità cardio-vascolare in questi pazienti. Le
cause dell’anemia nell’insufficienza
renale cronica sono multifattoriali
ma la carenza di produzione dell’eritropoietina è una delle cause più
importanti.
L’anemia è un fattore di rischio modificabile e l’rHuEPO ha segnato
una svolta importante nell’approccio terapeutico all’anemia secondaria all’insufficienza renale cronica.
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