Terapia a lungo termine della trombosi venosa profonda e embolia

Terapia a lungo termine della trombosi
venosa profonda e dell’embolia polmonare
Angelo Santoliquido
U.O. Angiologia
Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli
Università Cattolica del Sacro Cuore – Roma
Quanto dovrebbe durare la
terapia anticoagulante dopo
la fine del trattamento in
acuto?
E con quale farmaco?
OBIETTIVO
DEL TRATTAMENTO ANTICOAGULANTE ESTESO
Prevenire recidiva di TEV
Durata della terapia anticoagulante
3 durate di trattamento:
 Long-term: 3 mesi
 Time-limited: 6-12-24 mesi
 Extended o indefinita
Anticoagulazione estesa:
Recidiva di trombosi e rischio emorragico
Recidiva di
trombosi
Rischio
emorragico
Rischio emorragico e terapia anticoagulante
Rischio emorragico
STIMA DEL RISCHIO DI RECIDIVE DOPO
SOSPENSIONE DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE
 VTE secondaria ad intervento chirurgico (fattore di
rischio transitorio maggiore): 3% a 5 anni
 VTE secondaria a fattore di rischio transitorio non
chirurgico (estrogeni, gravidanza, frattura, voli > 8h,
etc.): 15% a 5 anni
 VTE non provocata (idiopatica): 30% a 5 anni
 VTE associata a neoplasie: 15% l’anno (non valutabile a
5 anni per l’elevata mortalità)(non valutabile a 5 anni
per l’elevata mortalità)
FATTORI CRITICI PER IL TRATTAMENTO AC ESTESO
FATTORI DI RISCHIO TRANSITORI
• I FATTORI DI RISCHIO TRANSITORI
DETRMINANO UN RISCHIO < 5% /
anno, che non giustifica l’estensione
del trattamento AC*.
• I FATTORI DI RISCHIO NON
TRANSITORI DETERMINANO UN
RISCHIO > 5% / anni, che giustifica
l’estensione del trattamento AC*
* La Società Thrombosis and Haemostasis
ha di recente definito il 5% di rischio re-TEV /
anno come cut-off ideale per distinguere I
pazienti che mantengono un rapporto
rischio/beneficio favorevole dalla estensione
del trattamento da quelli che rischiano un
rapporto sfavorevole, per via del connesso
rischio emorragico
FATTORI CRITICI PER IL TRATTAMENTO AC ESTESO
TEV UNPROVOKED vs PROVOKED
• GLI EVENTI DI TEV
UNPROVOKED cumulano
nell’arco di 10 anni oltre il
50% di eventi di recidiva
con un’incidenza molto più
elevata nei primi 6-12 mesi,
rispetto agli anni successivi
• GLI EPISODI DI TEV
PROVOKED cumulano in 10
aa poco più del 20% di
episodi di recidiva
Prandoni et al., Haematologica 2007
Strumenti per la decisione del trattamento AC esteso
The «Vienna» and DASH scores to assess the individual risk of VTE
recurrence include DD assessment
at ~ 30 days from AC is stopped
FATTORI CRITICI PER IL TRATTAMENTO AC ESTESO
RESIDUO TROMBOTICO (RVT)
RVT è associato ad un modesto incremento del rischio di
recidive di TEV nei pazienti con TVP (unprovoked and
provoked)
RVT non sembra essere predittivo di episodi di TEV nei
pazienti con TVP unprovoked che sospendono la terapia AC
J Thromb Haemost 2011 Jun;9(6):1119-25
Rischio recidiva di TEV vs Rischio emorragico
I casi di fatalità associati a
episodi di recidiva di TEV
si riducono di molto già nei
primi 6 mesi di terapia AC,
mentre quelli associati ad
emorragia rimangono
stabilmente elevati
Thromb Haemost 2013; 110: 834–843
 Il case fatality rate di tromeboembolismo recidivo dopo EP è 4 volte
maggiore rispetto a quello dopo TVP
 Il rapporto rischio/beneficio di una terapia estesa differisce tra
questi due eventi
 Trial multicentrico randomizzato in doppio cieco per gruppi paralleli
in pts dopo un primo episodio di EP non provocata
 Tutti in tp anticoagulante per 6 mesi
 Successivamente due gruppi: prosecuzione di tp anticoagulante per
altri 12 mesi vs placebo
 Outcome primario: composito di tromboembolismo recidivo
sintomatico ed emorragie maggiori a 18 mesi
 Outcome secondario: composito di tromboembolismo recidivo
sintomatico ed emorragie maggiori a 42 mesi
ACCP 2016
Long-term (3 months) anticoagulation for acute DVT/PE
Recommendation
Grade
In patients with proximal DVT or PE, we recommend long-term (3
months) anticoagulant therapy over no such therapy
In patients with DVT of the leg or PE and no cancer, as long-term (first 3
months) anticoagulant therapy, we suggest dabigatran, rivaroxaban,
apixaban or edoxaban over VKA therapy (all Grade 2B). For patients with
DVT of the leg or PE and no cancer who are not treated with dabigatran,
rivaroxaban, apixaban or edoxaban, we suggest VKA therapy over LMWH
(Grade 2C)
Kearon C et al. Chest 2016
1B
2B/C
Aug 2013
ACCP 2016
Long-term (3 months) anticoagulation for acute DVT/PE
Recommendation
Grade
In patients with a proximal DVT of the leg or PE provoked by surgery, we
recommend treatment with anticoagulation for 3 months over (i)
treatment of a shorter period (Grade 1B), (ii) treatment of a longer timelimited period (e.g. 6, 12 or 24 months) (Grade 1B), or (iii) extended
therapy (no scheduled stop date) (Grade 1B).
In patients with a proximal DVT of the leg or PE provoked by a
nonsurgical transient risk factor, we recommend treatment with
anticoagulation for 3 months over (i) treatment of a shorter period
(Grade 1B), and (ii) treatment of a longer time-limited period (e.g. 6, 12
or 24 months) (Grade 1B). We suggest treatment with anticoagulation for
3 months over extended therapy if there is a low or moderate bleeding
risk (Grade 2B), and recommend treatment for 3 months over extended
therapy if there is a high risk of bleeding (Grade 1B)
Kearon C et al. Chest 2016
1B
1B
2B
Aug 2013
ACCP 2016
Long-term (3 months) anticoagulation for acute DVT/PE
Recommendation
Grade
In patients with an isolated distal DVT of the leg provoked by surgery or
by a nonsurgical transient risk factor, we suggest treatment with
anticoagulation for 3 months over treatment of a shorter period (Grade
2C), we recommend treatment with anticoagulation for 3 months over
treatment of a longer time-limited period (e.g. 6, 12 or 24 months)
(Grade 1B), and we recommend treatment with anticoagulation for 3
months over extended therapy (no scheduled stop date) (Grade 1B)
Kearon C et al. Chest 2016
2C
1B
Aug 2013
ACCP 2016
Long-term and extended anticoagulation for acute DVT/PE
Recommendation
Grade
In patients with a first VTE that is an unprovoked proximal DVT of the leg
or PE and who have a (i) low or moderate bleeding risk, we suggest
extended anticoagulant therapy (no scheduled stop date) over 3 months
of therapy (Grade 2B), and a (ii) high bleeding risk (see text), we
recommend 3 months of anticoagulant therapy over extended therapy
(no scheduled stop date) (Grade 1B).
Recommendation
2B
1B
Grade
In patients with a second unprovoked VTE and who have a (i) low bleeding
risk we recommend extended anticoagulant therapy (no scheduled stop
date) over 3 months (Grade 1B), (ii) moderate bleeding risk (see text), we
suggest extended anticoagulant therapy over 3 months of therapy (Grade
2B), and (iii) high bleeding risk (see text), we suggest 3 months of
anticoagulant therapy over extended therapy (no scheduled stop date)
(Grade 2B)
Kearon C et al. Chest 2016
1B
2B
Aug 2013
Elementi utili nella decisione del trattamento AC
esteso (“we suggest”)
Paziente con primo episodio idiopatico senza alto
rischio di sanguinamento: cosa considerare?

D-dimero 1 mese dopo interruzione dell’AC
(rischio di recidiva x 2)
 Sesso maschile (rischio di recidiva x 1.75)
 Età (giovani > anziani)
 Tipo di presentazione (EP > TVP prossimale >
TVP distale)
FATTORI CRITICI PER IL TRATTAMENTO AC ESTESO
Fattori individuali: pazienti con neoplasie
Recommendation
Grade
In patients with DVT of the leg or PE and cancer ("cancer-associated
thrombosis"), as long-term (first 3 months) anticoagulant therapy,
we suggest LMWH over VKA therapy, dabigatran, rivaroxaban,
apixaban or edoxaban
2C
In patients with DVT of the leg or PE and active cancer ("cancerassociated thrombosis") and who (i) do not have a high bleeding risk,
we recommend extended anticoagulant therapy (no scheduled stop
date) over 3 months of therapy (Grade 1B), and (ii) have a high
bleeding risk, we suggest extended anticoagulant therapy (no
scheduled stop date) over 3 months of therapy (Grade 2B).
1b
2B
Kearon C et al. Chest 2016
Scelta dell’AC nel TRATTAMENTO ESTESO:
Pazienti con neoplasie
LMWH preferite a VKA per
 Evidenze di qualità moderata su maggiore efficacia
 Numero maggiore di recidive di VTE nei pazienti trattati
con VKA
 Maggiore difficoltà nel mantenere l’INR in range
 Maggiore facilità della somministrazione sc rispetto a
quella orale (ad es. vomito)
 Maggiore facilità di modulazione della terapia copn LMWH
rispetto ai VKA in caso di manovre invasive o comparsa di
trombocitopenia
COME DECIDERE IL TRATTAMENTO AC ESTESO
Criteri per AC a tempo indefinito
 ≥ 2 episodi documentati di TEV idiopatico (TVP
prossimale e/o EP)
 Cancro attivo o malattie ematologiche
 Trombofilia maggiore
 Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
 EP con shock o grave e prolungata ipotensione a
rischio vitale
 Ipertensione polmonare
 Severa insufficienza cardio-respiratoria (NYHA 3 or 4)
Quale anticoagulante per la
terapia estesa ?
REGIMI TERAPEUTICI TESTATI NELLA
PREVENZIONE SECONDARIA DELLA VTE IN
TRIAL RANDOMIZZATI VS PLACEBO
Rischio di sanguinamento vs warfarin (studi su
prevenzione dello stroke)
Emorragie
intracraniche
Dabigatran 150 mg1,2
59%
Dabigatran 110 mg1,2
70%
Rivaroxaban 20/15 mg3,4
33%
Apixaban 5/2.5 mg5
58%
Edoxaban 60/30 mg6
53%
Sanguinamento GI
maggiore
48%
61%
23%
1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2014;371:1464–5; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875–6;
3. Nessel C et al. Chest 2012;142:84A; 4. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–91; 5. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981–92; 6. Giugliano RP et
al. N Engl J Med 2013;369:2093–104
SURVET STUDY
Disegno dello studio
Pazienti: età ≥18 anni
con primo evento di
TEV idiopatico
(unprovoked) che
hanno completato la
terapia
anticoagulante orale
RANDOMIZZAZIONE
Sulodexide (SDX)
500 ULS orale
due volte al giorno
+ terapia compressiva
n=308
Placebo
due volte al giorno
+ terapia compressiva
n=309
3–12
mesi
1–12
settimane
Endpoint primario di efficacia
Ricorrenza di TEV
confermata*
2 anni
Adattato da Andreozzi et al. 2015.1
Circulation 2015;132:1891-1897
Endpoint primario di sicurezza
Emorragie maggiori o
non-maggiori clinicamente
rilevanti†
SURVET STUDY
La somministrazione di sulodexide 500 LSU x 2 (glicosaminoglicano
purificato contenente eparan solfato e dermatan solfato con affinità
per l’antitrombina ed il cofattore eparinico II) per 2 anni dopo il
trattamento anticoagulante, in pazienti con un primo evento di TEV
(TVP e/o EP) idiopatico (unprovoked), associata a terapia
compressiva:
Riduce il rischio di recidiva di TVP e/o EP, con una hazard ratio
aggiustata di 0.45 (95% CI, 0.24 to 0.84; P = 0.01)
Non determina la comparsa di eventi emorragici maggiori o
clinicamente rilevanti (perfettamente sovrapponibile al placebo)
Circulation 2015;132:1891-1897
Conclusioni - 1
QUALE REGIME FARMACOLOGICO E PER QUALI
PAZIENTI??
Ad oggi ai nostri pazienti possiamo offrire 3 possibili scelte
 No extension
 Extension con farmaci ad elevata attività antitrombotica ma
con un importante aumento del rischio di emorragie
 Extension con farmaci a protezione trombotica meno
efficace ma con un profilo emorragico migliore
Conclusioni - 2
IN RAPPORTO ALL’ELEVATA INCIDENZA DI VTE
NELLA POPOLAZIONE GENERALE CON UN RISCHIO
SOSTANZIALE DI RECIDIVE
 Necessari strumenti più efficaci per la stratificazione del
rischio nel singolo paziente
 Necessarie nuove carte del rischio emorragico affidabili e di
semplice applicazione per i pazienti con VTE non provocata
 Possibili novità future????
Conclusioni - 3
 Reduced-Dosed Rivaroxaban in the Long-Term Prevention
of FRecurrent Symptomatic VTE (EINSTEIN CHOICE)
superiority trial: raffronto tra rivaroxaban 10 mg vs
rivaroxaban 20 mg vs ASA 100 mg
 Conferma dei dati del SURVET su popolazioni più ampie
con inclusione di un numero maggiore di pts con EP
 Statine?? (Studio JUPITER: riduzione di VTE del 43%
(0,14%/anno) con rosuvastatina 20 mg
GRAZIE PER L’ATTENZIONE !!
Scelta dell’anticoagulante nel TRATTAMENTO ESTESO:
NOAC
DABIGATRAN vs VKA
DABIGATRAN
Pre trattamento
3–12 mesi*
DABIGATRAN
Pretreatment
Pre trattamento
Trattamento
6 o 12 mesi
EINSTEIN-Extension
6–12 mesi
APIXABAN
Trattamento
6 mesi + FU 12
mesi
RE-SONATE™
6–18 months
RIVAROXABAN
Trattamento
6–36 mesi
RE-MEDY™*
Pre trattamento
6–12 mesi
vs
placebo
Trattamento
12 mesi
AMPLIFY-Extension
Tempo
6 mesi
12 mesi
18 mesi
24 mesi
30 mesi
48 mesi