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Un aggiornamento sul trattamento
della tubercolosi
LISA D. INGE, University of Florida JOHN W. WILSON, Mayo Clinic
Circa un terzo della popolazione mondiale, compresi 11 milioni di pazienti negli Stati Uniti, presentano un’infezione
latente da Mycobacterium tuberculosis. Negli Stati Uniti la maggior parte dei casi di tubercolosi riguarda pazienti
provenienti da paesi in cui la malattia è endemica. La prevalenza dell’infezione è in genere più elevata in popolazioni
economicamente svantaggiate e nei pazienti immunodepressi. Ritardi nell’individuazione e nel trattamento dell’infezione ne facilitano la trasmissione. Rispetto agli esami tradizionali come il test cutaneo alla tubercolina e lo striscio per
la ricerca di bacilli acido-resistenti, alcuni nuovi esami, basati sul rilascio di interferone gamma e sull’amplificazione
degli acidi nucleici consentono un’identificazione più rapida e specifica, rispettivamente, dell’infezione da M. tuberculosis e della presenza di una malattia attiva. Nella maggior parte dei pazienti con infezione tubercolare latente il
trattamento di scelta prevede la somministrazione di isoniazide per 9 mesi. Quando viene diagnosticata una condizione di tubercolosi attiva va prontamente intrapresa una terapia di 2 mesi, definita “fase intensiva”, con l’associazione di isoniazide, rifampicina, pirazinamide e etambutolo; nella maggior parte dei casi questo trattamento va seguito da una “fase di mantenimento” con isoniazide e un prodotto simile alla rifamicina. È consigliabile una terapia
con “osservazione diretta”. Anche se negli Stati Uniti il problema è ancora limitato, in molti paesi del mondo si stanno
sempre più diffondendo ceppi di M. tuberculosis resistenti a più farmaci o estesamente resistente ai farmaci; ciò sottolinea ulteriormente la necessità di una diagnosi tempestiva e dell’adozione di strategie terapeutiche adeguate. I pazienti co-infettati con M. tuberculosis e con il virus dell’immunodeficienza umana presentano ulteriori difficoltà, riguardanti il rischio di interazioni tra farmaci e la cosiddetta sindrome infiammatoria da immuno-ricostituzione. (Am
Fam Physician. 2008; 78 (4): 457-465, 469-470. Copyright © 2008 American Academy of Family Physicians).
N
el 2007 negli Stati Uniti sono stati identificati 13.293 casi di tubercolosi attiva.1
Anche se il numero di casi continua a diminuire, la velocità di diminuzione ha presentato
un rallentamento. Negli Stati Uniti i soggetti
esposti al rischio più elevato di infezione sono i
soggetti nati in paesi in cui l’infezione da M. tuberculosis è endemica; in questi soggetti i tassi di
infezione sono 10 volte più elevati rispetto a quelli
descritti nei soggetti nati negli Stati Uniti.1 Molte
delle differenze etniche e razziali nella diffusione
dei casi di tubercolosi attiva possono essere attribuite a differenze di prevalenza tra i soggetti nati
all’estero1 o che presentano fattori di rischio associati ad un basso livello socio-economico. Nel
2007 l’11,3% dei pazienti degli Stati Uniti con
tubercolosi attiva presentava una co-infezione con
il virus dell’immunodeficienza umana ( human
immunodeficiency virus, HIV). Questi dati rappresentano peraltro delle sotto-stime, in quanto
non comprendono i casi di co-infezione della California; in alcuni casi di tubercolosi non era inoltre
stata ricercata l’eventuale co-infezione con HIV.1
Ritardi nell’identificazione o nel trattamento dei
pazienti con tubercolosi polmonare attiva o dei
pazienti con un rischio elevato di riattivazione di
un’infezione tubercolare latente facilitano la trasmissione dell’infezione. Per un efficace controllo
dell’infezione è essenziale un trattamento appropriato di tutti i pazienti con infezione tubercolare
latente e con tubercolosi attiva.2
Nuovi esami diagnostici
Lo screening casuale per la ricerca del M. tuberculosis non rappresenta una procedura consigliabile;
è indicato invece un approccio più mirato, che
preveda lo screening di soggetti ad alto rischio di
infezione tubercolare latente o di progressione
verso un’infezione attiva.3 I pazienti con infezione
latente e con rischio di progressione verso la malattia attiva devono essere sottoposti a trattamento (Tabella 13).2 Il test cutaneo alla tubercolina, noto anche come test di Mantoux o test con
proteina purificata derivata è disponibile da lungo
tempo e presenta il vantaggio di un costo economico limitato. Pur in presenza di problemi come
la scarsa sensibilità, la bassa specificità, il rischio
di inadeguato follow-up del paziente per la lettura
dei risultati, il test cutaneo alla tubercolina rappresenta tuttora l’esame standard per la diagnosi
dell’infezione da M. tuberculosis.4 Risultati falsopositivi al test possono essere causati da infezioni
con micobatteri non-tubercolotici, vaccinazioni
con il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) (in particolare se recenti), errate interpretazioni soggettive
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Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze):
Indicazioni per la pratica clinica
Indicazione clinica
Livello di Referenza
evidenza bibliografica
Lo screening per l’infezione da Mycobacterium tuberculosis va condotto in pazienti selezionati. Lo
C
3
screening va condotto solo in pazienti esposti ad un rischio elevato di infezione o di progressione a malattia attiva
Gli esami basati sul rilascio dell’interferone gamma antigene-specifico sono utili per lo screC
5,9
ening dell’infezione da M. tuberculosis, in particolare nei pazienti precedentemente vaccinati
con bacillo di Calmette-Guérin o con infezioni da micobatteri non-tubercolari
La monoterapia con isoniazide rappresenta il trattamento di scelta per la maggior parte dei
C
3
pazienti con infezione tubercolare latente, con l’eccezione dei casi in cui si sospetta una tubercolosi primaria resistente ai farmaci
Anche se le forme sono poco frequenti negli Stati Uniti, la tubercolosi resistente a più farmaci
C
3,36,37
e la tubercolosi estesamente resistente ai farmaci sottolineano l’importanza delle terapie condotte con l’associazione di più farmaci, e di terapie condotte mediante osservazione diretta
A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici.
Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito http://www.aafp.org/afpsort.xml
dei risultati del test (indurimento della cute).4 Le
linee-guida seguite negli Stati Uniti non prevedono, nell’interpretazione dei risultati del test, di
tenere in considerazione l’eventuale vaccinazione
con BCG; i nuovi esami diagnostici sono peraltro
in grado di distinguere tra una recente vaccinazione con BCG ed un’infezione da M. tuberculosis.3
Gli assay basati sull’interferone gamma antigenespecifico individuano il rilascio di interferone
gamma da parte di cellule T “di memoria” precedentemente sensibilizzate mediante stimolazione
in vitro con proteine specifiche del M. tuberculosis. Questi esami non generano risultati falso-positivi in pazienti precedentemente vaccinati con
BCG o affetti dalla maggior parte delle infezioni
micobatteriche non-tubercolotiche;5 ciò consente
una maggiore specificità nell’identificazione del
M. tuberculosis.6,7 Come il test cutaneo alla tubercolina, gli assay basati sul rilascio dell’interferone gamma identificano semplicemente il M. tuberculosis; quando vengono utilizzati da soli, pertanto, questi esami non sono in grado di distinguere tra infezioni latenti ed infezioni attive. Con
questi esami, inoltre, infezioni da HIV e condizioni caratterizzate da immunodeficienza, che
compromettono la funzione delle cellule T, possono essere responsabili di risultati falso-negativi
o non conclusivi. 8-10 Considerato da solo, pertanto, un risultato negativo al test cutaneo alla tubercolina o all’esame basato sul rilascio dell’interferone gamma non è in grado di escludere una
diagnosi di tubercolosi.
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La diagnosi di tubercolosi attiva viene posta in seguito ad un’accurata raccolta anamnestica e ad un
esame obiettivo completo, nonché con l’esecuzione di esami come la radiografia del torace,
esami colturali dell’espettorato o di altri tessuti,
ed a volte biopsie tessutali. Quando si sospetta
una tubercolosi attiva, ulteriori valutazioni diagnostiche vanno condotte ancor prima che siano
disponibili i risultati del test cutaneo alla tubercolina o dell’esame basato sul rilascio dell’interferone gamma. Diversi esami basati sui metodi di
amplificazione degli acidi nucleici consentono
una diagnosi più rapida e maggiormente sensibile
della tubercolosi attiva, e possono essere utilizzati
come complemento allo striscio per la ricerca dei
bacilli acido-resistenti ed agli esami colturali per i
micobatteri.
Infezioni tubercolari latenti
Circa un terzo della popolazione mondiale, compresi 11 milioni di pazienti negli Stati Uniti, presenta un’infezione latente da M. tuberculosis.11
Nella maggior parte dei pazienti immunocompetenti il rischio di riattivazione di un’infezione latente nel corso della vita è del 5-10%.12 Modificazioni della “fitness immunologica” (es. infezioni
da HIV, diabete, patologie con immunodepressione) possono determinare un aumento di tale rischio. I pazienti con infezione da HIV presentano
un rischio di riattivazione significativamente più
elevato.12 Il rischio più elevato di sviluppo di una
tubercolosi attiva riguarda i primi 2 anni dopo
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Tabella 1. Popolazioni ad alto rischio che
devono essere sottoposte in maniera mirata
a test cutaneo con tubercolina
ed a trattamento di infezioni tubercolari latenti
Soggetti a rischio di esposizione e di infezione con Mycobacterium tuberculosis
Soggetti in stretto contatto con pazienti affetti da tubercolosi attiva confermata
Soggetti provenienti da paesi in cui la tubercolosi è endemica, e che vivono negli Stati Uniti da 5 anni o meno (in
particolare bambini di età inferiore a 4 anni)
Residenti e lavoratori in ambienti confinati (es. carceri, case
di cura per pazienti cronici, rifugi per senza casa)
Operatori sanitari in contatto con pazienti ad alto rischio
Popolazioni di basso livello socio-economico, che non dispongono di un’assistenza medica adeguata
Neonati, bambini e adolescenti esposti a popolazioni di
adulti ad alto rischio
Soggetti con elevato rischio di progressione da infezione tubercolare latente ad infezione attiva
Pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana
Pazienti recentemente (nel corso degli ultimi 2 anni) infettati con il M. tuberculosis
Bambini di età inferiore a 4 anni
Pazienti immunodepressi (es. pazienti con diabete, nefropatie croniche o terminali, silicosi, carcinomi, malnutrizione,
pazienti sottoposti a terapie prolungate con corticosteroidi,
pazienti sottoposti a trapianti d’organo; pazienti in trattamento con inibitori del fattore alfa di necrosi tumorale)
Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 3
l’infezione.3,4 I pazienti ad alto rischio di riattivazione vanno adeguatamente informati dei rischi
associati alla riattivazione, e vanno fortemente
consigliati ad intraprendere un trattamento della
tubercolosi latente.
Nella maggior parte dei pazienti con infezione tubercolare latente il trattamento di scelta prevede
la somministrazione di isoniazide; un’eccezione è
costituita dai pazienti in cui si sospetta una resistenza nei confronti del farmaco.3 Le opzioni terapeutiche per la tubercolosi latente sono elencate
in Tabella 2.3,13-15 Un trattamento di 9 mesi con
isoniazide diminuisce il tasso di riattivazione durante la dissoluzione del granuloma, ed è associato
a tassi di efficacia, nei pazienti con buona compliance al trattamento, pari all’incirca al 90%.12,16,17
Nove mesi di terapia con isoniazide sono indicati
anche nei pazienti con infezione da HIV e nei
bambini di età inferiore a 4 anni; il trattamento
riduce i rischi di insuccesso terapeutico e di sviluppo di resistenza ai farmaci.12 L’età avanzata di
per sé non rappresenta più un’indicazione all’esclusione dal trattamento.
In pazienti che sono impossibilitati o che non intendono sottoporsi ad un trattamento di 9 mesi
può essere preso in considerazione la somministrazione di isoniazide di 6 mesi; il trattamento
più breve risulta tuttavia meno efficace. Nei pazienti con scarsa compliance e che non sono in
grado di assumere rifampicina il trattamento
breve con isoniazide può ridurre i tassi di interruzione della terapia, migliorandone in tal modo
l’efficacia.18 La compliance del paziente al trattamento può costituire un problema significativo,
in particolare in coloro che non hanno ben compreso gli effetti benefici del trattamento stesso.19,20
La Tabella 3 riporta alcuni metodi utili per migliorare le percentuali di adesione dei pazienti al
trattamento.21
Nei pazienti che non sono in grado di tollerare
l’isoniazide o nei pazienti con nota o sospetta tubercolosi latente resistente all’isoniazide un trattamento alternativo prevede la somministrazione
di rifampicina per 4 mesi.22 Rispetto alla somministrazione di isoniazide per 9 mesi, la rifampicina presenta un’epatotossicità minore, e tassi di
completamento del trattamento più elevati.23,24
Un problema significativo è tuttavia costituito
dal rischio di interazioni tra farmaci e di sviluppo
di resistenza alla rifampicina nei pazienti con
scarsa compliance. Nei pazienti con infezione da
HIV, che presentano un rischio più elevato di tubercolosi resistente alla rifampicina, la monoterapia con rifampicina non è consigliata; esiste inoltre un rischio di interazioni tra la rifampicina e diverse terapie che prevedono associazioni tra farmaci antiretrovirali.22
Un’altra opzione terapeutica, da utilizzare in casi
selezionati e che non può essere considerato un
trattamento di prima scelta, prevede la somministrazione per 3 mesi di un’associazione di isoniazide e rifampicina. Una meta-analisi di 5 studi
che hanno messo a confronto questo trattamento
rispetto alla somministrazione per 6-12 mesi di
una monoterapia con isoniazide non ha evidenziato differenze significative in termini di efficacia e sicurezza (tassi di insuccesso terapeutico pari,
rispettivamente, al 4,2% ed al 4,1%).14 Il trattamento con rifampicina e pirazinamide non viene
invece più consigliato, in seguito alla descrizione
di casi di grave epatotossicità.13,15
Per ridurre al minimo il rischio di tossicità queste
terapie devono essere utilizzate in maniera appropriata, con un’adeguata informazione ed educazione del paziente, che va inoltre sottoposto ad un
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Tabella 2. Opzioni terapeutiche per l’infezione tubercolare latente
Farmaco
Isoniazide*§3
Dosaggio giornaliero (massimo) Dosaggio “intermittente” per adulti (massimo) Durata
5 mg/kg (300 mg)
15 mg/kg (900 mg per dose) 2 volte la Nove mesi in adulti e bambini
settimana
(in alternativa 6 mesi in adulti)
Rifampicina*#3 10 mg/kg (600 mg)
10 mg/kg (600 mg per dose); quando Quattro mesi in adulti, 6 mesi
viene somministrata da sola è necessa- in bambini
ria una somministrazione quotidiana
NOTA: L’associazione di rifampicina e pirazinamide non è più consigliata nel trattamento dell’infezione tubercolare latente.13
*
In pazienti selezionati un’opzione terapeutica alternativa prevede la somministrazione di rifampicina più isoniazide (stesso dosaggio) per
3 mesi; il trattamento aumenta tuttavia il rischio di epatotossicità.14,15
§
Per ridurre il rischio di neuropatia l’isoniazide andrebbe associata, in pazienti ad alto rischio (es. donne in gravidanza; pazienti con
diabete, alcolismo, neuropatie pre-esistenti, uremia, malnutrizione, infezione da HIV, patologie convulsive) a 25-50 mg al giorno di piridossina (vitamina B6).3
#
Non è consigliata come monoterapia in pazienti con infezione da HIV, a causa di un aumento dei tassi di resistenza e di interazioni farmacologiche con diversi antiretrovirali.3
Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 3 e 13-15
monitoraggio clinico. Il rischio di epatotossicità
associato alla somministrazione di isoniazide è
compreso tra lo 0,1% e l’1,%; il rischio aumenta
in presenza di epatopatie croniche (es. alcolismo,
epatiti virali) ed in pazienti di età avanzata.25 Il
monitoraggio dei test di funzionalità epatica
prima di iniziare il trattamento è indicato solamente nei pazienti con epatopatie croniche, infezione da HIV o alcolismo, nonché durante la gravidanza e fino a 3 mesi dopo il parto. Un monitoraggio longitudinale dei test di funzionalità epatica è indicato solamente nei pazienti con risultati
abnormi alla valutazione iniziale e nei pazienti
con epatopatie croniche. L’età di per sé non rappresenta un’indicazione ad eseguire un monitoraggio degli esami di funzionalità epatica; nel paziente anziano la decisione se intraprendere o
meno tale monitoraggio va presa caso per caso. Le
donne in gravidanza, i pazienti ad alto rischio per
una neuropatia periferica associata all’isoniazide
(ad esempio pazienti affetti da diabete, alcolismo,
neuropatie pre-esistenti, uremia, malnutrizione,
infezione da HIV) ed i pazienti con una patologia
convulsiva sottostante devono ricevere, in associazione alla terapia con isoniazide, una supplementazione con piridossina (vitamina B6). La Tabella 4
riassume gli aspetti fondamentali del monitoraggio della terapia antitubercolare.25,26
Quando un’infezione tubercolare latente non viene
trattata, lo sviluppo di una compromissione della
funzione immunitaria aumenta il rischio di riattivazione e di progressione a malattia attiva. Le popolazioni esposte al rischio più elevato di riattivazione o di progressione a malattia attiva comprendono i bambini; i pazienti con tubercolosi precedente non trattata o trattata in maniera sub-ottimale; i pazienti immunodepressi (ad esempio i
pazienti con infezione da HIV, diabete, nefropatie
croniche o terminali, silicosi, carcinomi, malnutrizione); i pazienti in trattamento con farmaci
immunosoppressori, come ad esempio inibitori
del fattore di necrosi tumorale-alfa (tumor necrosis factor, TNF) (es. infliximab, etanercept, adalimumab).27,28 Tutti i pazienti trattati con inibitori
del TNF vanno sottoposti, prima di iniziare il
trattamento, ad esami per la ricerca di un’infezione tubercolare latente.29
Tubercolosi attiva
Il trattamento della tubercolosi attiva con la somministrazione di un’associazione tra più farmaci
continua a rivestire un’importanza fondamentale
per l’eliminazione dei micobatteri e la sterilizzazione tessutale; questi effetti contribuiscono alla
prevenzione della resistenza ai farmaci, aspetto
oggetto di una crescente preoccupazione. Lo sviluppo di resistenza ai farmaci è può essere di due
tipi. In alcune lesioni cavitarie un’estesa proliferazione di un numero pari fino a 108 tubercoli può
determinare una resistenza primaria ai farmaci.
Una resistenza secondaria può invece svilupparsi
in seguito ad una terapia farmacologica inappropriata (attribuibile ad esempio alla somministrazione di un numero insufficiente di farmaci, alla
somministrazione di farmaci inattivi, oppure al
raggiungimento di concentrazioni sub-ottimali),
causata da una scarsa adesione del paziente alle
prescrizioni terapeutiche o a prescrizioni inadeguate.
Per la terapia della tubercolosi attiva vengono
consigliati due stadi di trattamento. Il primo stadio è una fase iniziale, o “intensiva”, e prevede la
somministrazione per 2 mesi di un’associazione di
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Tabella 3. Problemi riguardanti l’adesione al trattamento e possibili soluzioni in pazienti
con infezioni tubercolari latenti
Problema
Possibilità
di accedere
all’assistenza
sanitaria
Interpretazione del
concetto di
salute-benessere
Esempi
Orari scomodi delle visite in ambulatorio, lunghe code,
mancanza di privacy, scarsa comunicazione tra medico
e paziente, timori del paziente di essere rimproverato
dal medico per la scarsa adesione al trattamento prescritto
Scarsa comprensione dei motivi per cui si assumono i
farmaci, della durata appropriata del trattamento, o
degli effetti collaterali.
Timori circa i sintomi lamentati
Costo economico del
trattamento
Perdita di ore di lavoro.
Spese associate alle visite (es. esami di laboratorio, monitoraggio)
Attitudini,
conoscenze e
convinzioni
circa il trattamento
Problemi
riguardanti la
legge e l’immigrazione
Caratteristiche del
paziente
Mancanza di conoscenze circa gli obiettivi e l’efficacia
della terapia.
Scarsa fiducia nella pratica medica, a volte associata a
convinzioni culturali
Timori del paziente che la diagnosi possa influire negativamente sulla sua situazione nei confronti delle
leggi sull’immigrazione
Problemi di salute mentale, comportamenti ad alto
rischio, convinzioni religiose, timori di ricevere una
definizione di “persona difficile”
Influenze
familiari
e sociali
Discriminazioni riferibili alla malattia in ambito familiare.
Fattori familiari e sociali limitano la possibilità di rendere
nota la malattia, e potrebbero ridurre il livello di supporto sociale ed economico di cui gode il paziente
Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 21
4 farmaci: isoniazide, rifampicina, pirazinamide,
etambutolo. La somministrazione di più farmaci
ha l’obiettivo di eliminare i bacilli tubercolari in
fase di replicazione attiva ed i bacilli “semi-dormienti”. La maggior parte dei regimi terapeutici
prevede una somministrazione dei farmaci 5-7
volte la settimana, mediante una terapia con osservazione diretta (Tabella 5). 26 Nella maggior
parte dei pazienti con tubercolosi polmonare o extra-polmonare sensibile ai farmaci la fase iniziale
viene seguita da una “fase di mantenimento”.
Quest’ultima prevede la somministrazione di isoniazide e di una rifamicina (rifampicina, rifabutina o rifapentina), somministrate ogni giorno o a
giorni alterni per 4-7 mesi.26 Nella maggior parte
dei pazienti la fase di terapia di mantenimento
Soluzioni
Il medico deve prolungare gli orari di visita e ridurre
i tempi di attesa (organizzando ad esempio visite
alla fine della giornata, oppure al mattino presto).
Il medico deve accertarsi che la relazione tra medico e paziente sia di supporto al trattamento
Il medico deve informare adeguatamente il paziente sui rischi della malattia e sui benefici
ottenibili con il trattamento.
Il medico deve informare il paziente dei possibili
effetti collaterali; deve inoltre offrire delle soluzioni in caso di comparsa di effetti collaterali,
ed istruzioni su quando contattare il medico
Il medico deve collaborare con le autorità sanitarie per individuare metodi volti ad evitare
costi aggiuntivi, e per assicurare una fornitura
gratuita dei farmaci
Le discussioni tra medico e paziente devono avvenire nella lingua madre del paziente (ciò può
richiedere il coinvolgimento di un interprete),
in modo da evitare incomprensioni e per identificare eventuali barriere religiose e culturali
Il medico deve accertarsi che il paziente sia
consapevole del fatto che la diagnosi non può
influre negativamente sulla sua situazione nei
confronti delle leggi sull’immigrazione
Il medico deve prendere in considerazione patologie
mediche o psichiatriche sottostanti (es. depressione), convinzioni religiose, timori da parte del
paziente che potrebbero influire negativamente
sulla sua adesione alle prescrizioni terapeutiche
Il medico deve fornire al paziente materiale informativo per ridurre discriminazioni ingiustificate in ambito familiare, sociale e lavorativo
dura tipicamente 4 mesi. Questa fase va prolungata fino a 7 mesi nei seguenti casi: pazienti in cui
la fase di trattamento iniziale non aveva previsto
la somministrazione di pirazinamide; pazienti con
patologia polmonare cavitaria da tubercolosi sensibile ai farmaci, nei quali l’esame colturale dell’espettorato condotto al termine della fase di terapia intensiva continua ed essere positivo per il
M. tuberculosis; pazienti trattati con isoniazide
più rifapentina una volta la settimana, nei quali
l’esame colturale dell’espettorato condotto al termine della fase di terapia intensiva continua ed essere positivo per il M. tuberculosis.26 Nei pazienti
indenni da infezione da HIV ed affetti da malattia
polmonare non-cavitaria, e con assenza di bacilli
acido-resistenti nell’espettorato al termine della
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Tabella 4. Principali effetti collaterali dei farmaci antitubercolari
Farmaco
Isoniazide
Principali effetti collaterali
Epatotossicità;
sindrome simil-lupus;
neuropatia periferica
Tossicità da monoamine
Parametri da utilizzare per il monitoraggio
Monitorare gli esami di funzionalità epatica; indagare circa crisi di arrossamento al volto e diminuzione della sensibilità a livello delle estremità degli arti.
Nei pazienti esposti ad un rischio più elevato di epatotossicità,* nei pazienti con
patologie epatiche pre-esistenti o con precedenti esami alterati il monitoraggio degli esami di funzionalità epatica va condotto con frequenza mensile.
Gli esami di funzionalità epatica vanno controllati anche nei pazienti che sviluppano sintomi clinici di epatite; la terapia con isoniazide va interrotta in
presenza di aumenti pari a più di 5 volte rispetto il limite superiore della
norma in pazienti indenni da sintomi di epatotossicità, ed in presenza di aumenti pari a più di 3 volte rispetto ai limiti superiori della norma in pazienti
con sintomi di epatossicità#
In presenza di crisi di arrossamento il paziente va consigliato ad evitare l’assunzione di alimenti con elevata concentrazione di monoamine (es. formaggi stagionati, vino)
Esami di laboratorio iniziali (comprendenti esame emocromocitometrico
completo e creatinina sierica), da ripetere ogni mese; nella maggior parte
dei pazienti risulta accettabile, ma non è necessario, un protocollo che
preveda a mesi alterni, oppure dopo 1, 3 e 6 mesi di terapia, il monitoraggio dei test di funzionalità epatica e l’analisi dei sintomi clinici.
Nei pazienti esposti ad un rischio più elevato di epatotossicità,* nei pazienti con patologie epatiche pre-esistenti o con risultati abnormi a test
precedenti il monitoraggio dei test di funzionalità epatica va condotto
con frequenza mensile o 2 volte al mese. I pazienti vanno informati circa
il rischio di alterazioni del colore di lenti a contatto
Dep. AIFA 6 Febbraio 2009
Rifampicina§ Interazioni tra farmaci;
epatotossicità;
reazioni immunologiche (insufficienza renale acuta, sintomi simil-influenzali, anemia
emolitica, trombocitopenia
[con rischio di insufficienza
renale acuta]); prurito (con o
senza rash cutanei);
colorito arancione dei liquidi
corporei
Pirazinamide Artralgie; disturbi gastroin- Valutazione iniziale test di funzionalità epatica; la creatinina sierica va detestinali; epatotossicità; rash terminata all’inizio del trattamento in modo tale da impostare eventuali
cutanei; iperuricemia
aggiustamenti del dosaggio.
Nei pazienti con rischio elevato di epatossicità* o con patologie epatiche sottostanti i test di funzionalità epatica vanno monitorati una o due volte al mese.
Se il paziente è sintomatico occorre controllare i livelli di acido urico
Etambutolo Neurite ottica
Valutazione iniziale e successivamente con frequenza mensile dell’acuità
visiva e della capacità di discriminazione dei colori; determinazione della
creatinina sierica all’inizio del trattamento in modo tale da impostare
eventuali adattamenti del dosaggio
*
I fattori di rischio comprendono alterazioni genetiche (lenti acetilatori); epatite B o C; assunzione di farmaci epatotossici (paracetamolo,
anticonvulsivanti, metotrexate); età superiore a 50 anni; gravidanza (fino a 3 mesi dopo il parto); malnutrizione.
#
I sintomi di epatotossicità comprendono nausea, vomito, dolore addominale (50-75%), febbre (10%), rash cutanei (5%). Ittero, colorito
scuro delle urine, alterazioni delle feci, coagulopatia, iperalbuminemia e ipoglicemia indicano un’accentuazione dell’epatotossicità, e non
sono frequenti.
§
La rifampicina esercita una potente azione di induzione degli enzimi epatici, e presenta numerose e significative interazioni farmacologiche;
se si somministra rifampicina può essere necessario modificare il dosaggio di alcuni farmaci, oppure interromperne la somministrazione.
Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 25 e 26
fase di trattamento iniziale, la fase di mantenimento può essere condotta somministrando rifapentina una volta la settimana.26
La durata della fase di mantenimento può essere
ridotta a 2 mesi nei pazienti indenni da infezione
da HIV, con tubercolosi negativa agli esami colturali e che presentano, durante il trattamento, un
miglioramento clinico e radiografico; in questi
casi la durata totale del trattamento risulta pertanto pari a 4 mesi.26 Molti medici preferiscono
peraltro una durata complessiva del trattamento
di 6 mesi anche in questi pazienti.
Studi recenti supportano, in pazienti con effetti
tossici a livello visivo o tubercolosi resistente ai
farmaci, una terapia con 400 mg di moxifloxacina
come possibile alternativa all’etambutolo.30 Moxifloxacina ed etambutolo sembrano essere egualmente efficaci nell’ottenere, dopo 2 mesi di trattamento, il viraggio da positivo a negativo dell’esame dell’espettorato. La moxifloxacina può
13 - novembre 2009 - Minuti
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Tabella 5. Regimi terapeutici per il trattamento della tubercolosi polmonare con risultati positivi agli esami
Fase iniziale
Regime
Farmaci
terapeutico
1
Isoniazide
Intervallo e dosaggi* (durata minima)
Sette giorni la settimana per 56 dosi (8 settimane) oppure 5
dosi la settimana per 40 dosi (8 settimane)*
Fase di mantenimento
Regime
Farmaci
1a
Isoniazide / rifampicina
Rifampicina
Pirazinamide
1b
Isoniazide / rifampicina
Etambutolo
1c§
Isoniazide / rifapentina
Isoniazide / rifampicina
2
Isoniazide
Sette giorni la settimana per 14 dosi (2 settimane), successiva- 2a
mente 2 volte la settimana per 12 dosi (6 settimane) o 5 giorni
la settimana per 10 dosi (2 settimane),# e successivamente 2
volte la settimana per 12 dosi (6 settimane)
Rifampicina
2b§
Isoniazide / rifapentina
Pirazinamide
Etambutolo
3
Isoniazide
Tre volte la settimana per 24 dosi (8 settimane)
3a
Isoniazide / rifampicina
Rifampicina
Pirazinamide
Etambutolo
4
Isoniazide
Sette giorni la settimana per 56 dosi (8 settimane) oppure 5 4a
Isoniazide / rifampicina
giorni la settimana per 40 dosi (8 settimane)#
Rifampicina
Etambutolo
4b
Isoniazide / rifampicina
Definizione delle forza delle evidenze: A = prima scelta; B = alternativa accettabile; C = da utilizzare quando A e B non possono essere utilizzate;
E = da non utilizzare mai; I = studio clinico randomizzato; II = dati ottenuti da studi clinici non randomizzati o condotti in altre popolazioni; III
= opinione di esperti.
*
Quando viene utilizzata una terapia con osservazione diretta i farmaci possono essere somministrati per 5 giorni la settimana, adattando il numero di
dosi da somministrare. Anche se non sono disponibili studi di confronto dell’efficacia di regimi con 5 o con 7 dosi, l’utilità dell’approccio è dimostrata
da un’ampia esperienza clinica.
§
Pazienti che presentano cavità alla valutazione radiografica iniziale ed esami colturali positivi al completamento dei 2 mesi di trattamento vanno
sottoposti ad una terapia di mantenimento (31 settimane, 217 dosi [somministrate ogni giorno] o 62 dosi [somministrate 2 volte la settimana]) della
durata di 7 mesi
pertanto offrire un’ulteriore capacità di sterilizzazione, che potrebbe ridurre la durata del trattamento.30 La Tabella 5 riassume le indicazioni per
il trattamento della tubercolosi attiva ed i diversi
regimi terapeutici consigliati.26 La Tabella 6 riassume invece le indicazioni per la prevenzione
della trasmissione dell’infezione da M. tuberculosis all’interno di strutture sanitarie come l’ambulatorio del medico. 31 I pazienti con tubercolosi
che risultano negativi all’esame dell’espettorato
ed in cui non si sospetta una tubercolosi resistente
ai farmaci possono essere considerati non-infettivi
dopo 2-3 settimane di terapia farmacologica.26
Resistenza ai farmaci
In ogni paziente vanno condotti esami volti a determinare la sensibilità ai farmaci dei ceppi isolati
14 - novembre 2009 - Minuti
di M. tuberculosis. Negli Stati Uniti circa l’1,1%
dei casi di infezione da M. tuberculosis è attribuibile a ceppi resistenti a più farmaci (isoniazide e
rifampicina).1 In questi pazienti il trattamento va
condotto con 4-6 farmaci nei confronti dei quali il
ceppo responsabile risulti sensibile. Il costo medio
di questo tipo di trattamento è pari, sempre negli
Stati Uniti, a circa 250.000 dollari per paziente,
cioè più di 10 volte superiore al costo medio per i
pazienti con infezione da ceppi non-resistenti.32-34
Nel 2006 la definizione di tubercolosi estesamente resistente ai farmaci è stata rivista, in modo
tale da comprendere i ceppi resistenti a isoniazide
e rifampicina, ai fluorochinoloni e ad almeno un
farmaco somministrabile per iniezione (amikacina, capreomicina o kanamicina [quest’ultimo
farmaco non è disponibile negli Stati Uniti]).35 La
tubercolosi resistente a più farmaci e la tuberco-
coltura
Interva
Sette g
ni la
Due v
Una v
Due v
Una v
Tre vo
Sette g
ni la
Due v
#
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giudizi
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^
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Modifi
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esami
MINUTI SCIENTIFICA 190 :Layout 1 12/11/09 11:25 Pagina 15
colturali e causata da ceppi farmaco-sensibili
Valutazione (evidenze)
HIVHIV+
Intervallo e dosaggi (durata minima)*@
Range del dosaggio totale
(durata minima)
picina
Sette giorni la settimana per 126 dosi (18 settimane) oppure 5 giorni la settimana per 90 dosi (18 settimane)#
182 - 130 (26 settimane)
A (I)
A (II)
picina
ntina
picina
Due volte la settimana per 36 dosi (18 settimane)
Una volta la settimana per 18 dosi (18 settimane)
Due volte la settimana per 36 dosi (18 settimane)
92 - 76 (26 settimane)
74 - 58 (26 settimane)
62 - 58 (26 settimane)
A (I)
B (I)
A (II)
A (II)^
E (I)
B (II)^
ntina
Una volta la settimana per 18 dosi (18 settimane)
44 - 40 (26 settimane)
B (I)
E (I)
picina
Tre volte la settimana per 54 dosi (18 settimane)
78 (26 settimane)
B (I)
B (II)
picina
Sette giorni la settimana per 217 dosi (31 settimane) oppure 5 giorni la settimana per 155 dosi (31 settimane)#
273 - 195 (39 settimane)
C (I)
C (II)
picina
izzate;
oni; III
Due volte la settimana per 62 dosi (31 settimane)
118 - 102 (39 settimane)
C (I)
C (II)
#
La somministrazione 5 volte la settimana viene sempre condotta mediante terapia con osservazione diretta. Per la terapia 5 volte la settimana il
giudizio è di AIII.
@
Non è consigliata in pazienti con infezione da HIV e conta cellulare CD4 inferiore a 100/mm3.
^
Le opzioni 1c e 2b vanno utilizzate solo in pazienti indenni dall’infezione da HIV e con esame dell’espettorato negativo al completamento dei 2 mesi
di terapia, e che non presentano cavità all’esame radiografico iniziale. Nei pazienti che iniziano questo regime e che presentano un risultato positivo
all’esame dell’espettorato condotto dopo 2 mesi il trattamento va prolungato per ulteriori 3 mesi.
HIV = human immunodeficiency virus, virus dell’immunodeficienza umana.
Modificata su autorizzazione da Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al. American Thoracic Society / Centers for Disease Control
and Prevention / Infectious Diseases Society of America: treatment of tubercolosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167(4): 605
mero di
ostrata
vanno
) della
losi estesamente resistente ai farmaci necessitano,
in base alla risposta del paziente al trattamento, di
almeno 18-24 mesi di terapia. Come terapia aggiuntiva viene spesso presa in considerazione la
resezione chirurgica delle lesioni polmonari.
Le piccole epidemie di tubercolosi estesamente resistente ai farmaci, finora di estensione limitata,
sono tuttavia caratterizzate da bassi tassi di sopravvivenza.
La diffusione dei viaggi aerei ha facilitato la diffusione dei germi patogeni. Altri importanti fattori
che hanno contribuito alla diffusione della tubercolosi resistente a più farmaci e della tubercolosi
estesamente resistente ai farmaci comprendono la
scarsa compliance dei pazienti ai trattamenti, attuali o precedenti, scelte inappropriate dei farmaci, nonché la selezione di ceppi particolarmente virulenti.36,37 Per ottimizzare la compliance
del paziente e la tollerabilità del trattamento appare particolarmente utile uno stretto monitoraggio del trattamento stesso da parte delle autorità
sanitarie locali competenti; esperti nel trattamento della tubercolosi devono aiutare il medico
nella scelta di terapie che utilizzano più farmaci di
seconda scelta.36
Co-infezione da HIV
Ogni paziente con tubercolosi va sottoposto ad
esami per la ricerca di un’infezione da HIV.38 Nei
pazienti con co-infezione da tubercolosi e HIV il
trattamento dell’infezione tubercolare o di una
malattia attiva vanno intrapresi con tempestività.
L’infezione da HIV aumenta in maniera significativa il rischio di sviluppare una tubercolosi attiva,
indipendentemente dalla conta cellulare CD4.
15 - novembre 2009 - Minuti
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Tabella 6. Indicazioni per la prevenzione della
trasmissione del Mycobacterium tuberculosis
nell’ambulatorio medico
Ciascun ambulatorio deve mettere a punto dei protocolli
per i casi sospetti di tubercolosi
In tutti i pazienti va indagata una storia di esposizione
alla tubercolosi, di infezione, di malattia attiva
I questionari per lo screening dei pazienti devono riguardare i segni ed i sintomi di tubercolosi attiva, nonché le
condizioni che porrebbero il paziente in una categoria
ad alto rischio
La raccolta anamnestica va condotta, se possibile, utilizzando la lingua-madre del paziente (risorse per la traduzione sono disponibili al sito http://atanet.org
I pazienti in cui si sospetta una tubercolosi attiva devono
utilizzare sale d’aspetto separate (se possibile locali che
soddisfino i criteri di isolamento per le infezioni trasmesse per via aerea); la porta di tali locali va chiusa non
appena possibile per ridurre il rischio di esposizione di
altri pazienti
Ai pazienti con sintomi di tubercolosi attiva va consegnata una mascherina chirurgica; tali pazienti devono
ricevere informazioni adeguate riguardanti una corretta
igiene della respirazione e della tosse
I casi di pazienti con tubercolosi sospettata o confermata
vanno immediatamente denunciati alle autorità sanitarie locali, che in tal modo vengono messe nelle condizioni di adottare le adeguate misure epidemiologiche,
di valutazione dei contatti del paziente e di controllo
del trattamento
Tutti i familiari (in particolare i bambini) ed i soggetti
esposti a casi di tubercolosi attiva (compresi gli operatori sanitari) vanno immediatamente sottoposti a screening
per la ricerca dei sintomi e ad un test cutaneo alla tubercolina; queste valutazioni vanno ripetute 8-10 settimane dopo l’esposizione; nei pazienti ad alto rischio e nei
bambini, durante il periodo di attesa dei risultati degli
esami si può prendere in considerazione il trattamento
Il test cutaneo alla tubercolina va considerato positivo in
presenza di un indurimento di dimensioni superiori o
uguali a 5 mm (nei pazienti che in precedenza non presentavano alcun indurimento), oppure in presenza di un
ingrandimento di 10 mm di un indurimento precedente
I pazienti con risultato positivo al test cutaneo alla tubercolina vanno sottoposti ad una radiografia del torace e ad
altri esami diagnostici
Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 31
L’immunodepressione mediata dall’infezione da
HIV determina un aumento del rischio di tubercolosi extrapolmonare e di tubercolosi miliare,
nonché di presentazioni radiologiche e cliniche
abnormi della tubercolosi polmonare. La tubercolosi è una sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS, acquired immunodeficiency syndrome),
che diventa malattia in pazienti con infezione da
HIV; la diagnosi di una delle due condizioni impone l’esecuzione di esami di screening per la ricerca dell’altra.38,39
Nei pazienti con infezione da HIV la somministrazione una o due volte la settimana di isoniazide più rifapentina non è consigliabile, in conseguenza dei tassi più elevati di insuccesso terapeutico e di recidive, spesso causati da ceppi di M. tuberculosis resistenti alla rifamicina. Per motivi simili, nei pazienti con infezione da HIV e conta
cellulare CD4 inferiore a 100/mm3 non è consigliabile una terapia di mantenimento con isoniazide e rifampicina somministrate due volte la settimana.26
In pazienti con patologie associate ad AIDS di
gravità tale da metterne in pericolo la sopravvivenza può essere presa in considerazione la somministrazione immediata di una terapia antiretrovirale; la decisione di ritardare la terapia antiretrovirale fino a 2 settimane o 2 mesi dopo l’inizio
della terapia per la tubercolosi può peraltro ottimizzare la tolleranza e la compliance dei pazienti
nei confronti del trattamento. In pazienti con
conta cellulare CD4 inferiore a 200/mm3 una terapia antiretrovirale altamente attiva riduce il rischio di progressione a tubercolosi attiva39,40 e riduce i tassi di mortalità associati alla tubercolosi;
la terapia si può tuttavia associare a complicanze
come una sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria, o tossicità da farmaci.41 La rifampicina esercita un’azione di induzione enzimatica del metabolismo epatico dei farmaci, e questo
effetto può diminuire l’efficacia di una terapia antiretrovirale associata, in particolare quando vengono utilizzati farmaci inibitori delle proteasi e
farmaci inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa.39 Per ridurre il rischio di interazioni
con i farmaci antiretrovirali è possibile sostituire
la rifampicina con la rifabutina. Il trattamento di
HIV e tubercolosi richiede spesso la collaborazione tra più specialisti.
Gravidanza
La gravidanza di per sé non rappresenta un fattore
di rischio significativo per la progressione da infezione tubercolare latente a malattia attiva. Donne
in gravidanza con risultati positivi al test cutaneo
alla tubercolina o all’esame basato sul rilascio dell’interferone gamma vanno tempestivamente sottoposte ad una valutazione clinica e ad una radiografia del torace (con protezione addominale),
volte ad escludere la presenza di una malattia at17 - novembre 2009 - Minuti
MINUTI SCIENTIFICA 190 :Layout 1 12/11/09 11:26 Pagina 21
tiva. Nella maggior parte delle donne in gravidanza non-immunodepresse e indenni dall’infezione da HIV il trattamento di una tubercolosi latente può essere rimandato fino a 3 mesi dopo il
parto, in modo tale da ridurre il rischio di effetti
tossici da isoniazide.3 Le donne con un rischio più
elevato di progressione a tubercolosi attiva (ad
esempio quelle con infezione recente, le donne
con infezione da HIV o con altre patologie che determinano immunodepressione) vanno invece
trattate durante la gravidanza. Se viene condotto
un monitoraggio dei test di funzionalità epatica la
somministrazione di isoniazide (con piridossina) e
di rifampicina è sicura durante la gravidanza.25 In
donne trattate con isoniazide e rifampicina non ci
sono controindicazioni all’allattamento al seno.
Nel latte di donne che allattano possono essere
tuttavia individuate piccole quantità di isoniazide, per cui sia la madre che il bambino devono
ricevere una supplementazione con piridossina.3
Tubercolosi extrapolmonare
Il trattamento della tubercolosi extrapolmonare va
condotto seguendo gli stessi principi descritti a
proposito della tubercolosi polmonare. In caso di
tubercolosi ossea e articolare la durata del trattamento viene tuttavia estesa fino a 9 mesi, mentre
nei casi di tubercolosi del sistema nervoso centrale,
compresa la meningite tubercolare, il trattamento
deve essere continuato per 9-12 mesi. Per ridurre i
tassi di mortalità e migliorare la sopravvivenza dei
pazienti con meningite e pericardite è consigliato
un trattamento aggiuntivo con steroidi.26
Gli Autori
La Dr.ssa Lisa D. Inge è Clinical Assistant Professor presso il Department of Pharmacy Practice,
University of Florida, di Gainesville, Florida
(Stati Uniti). Il Dr. John W. Wilson è Assistant
Professor of Medicine presso il Dipartimento di
Malattie Infettive, Mayo Clinic, di Rochester,
Minnesota.
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