PILLOLE DI FARMACOVIGILANZA NUMERO 9/Settembre 2015

PILLOLE DI FARMACOVIGILANZA
NUMERO 9/Settembre 2015
In questo numero:
1- NIVOLUMAB PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA AL POLMONE
2- COMUNICATO STAMPA DI AIFA IN MERITO ALLA VALUTAZIONE DEL PROFILO DI
SICUREZZA DEI VACCINI PER IL PAPILLOMA VIRUS (HPV)
3- CAUTELA CON GLI SPASMOLITICI NEGLI ANZIANI
Newsletter a cura della S.C. Farmacia
Redazione a cura di: Dott.ssa Caravaggio E., Dott.ssa Cammarata R.
Per contattarci: [email protected]
1- NIVOLUMAB PER IL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA AL POLMONE
Il tumore al polmone è la principale causa di
L'approvazione da parte della Commissione
morte per cancro al mondo e secondo
Europea si basa sui risultati di due studi clinici,
l'Organizzazione Mondiale della Sanità è
CheckMate -017 di fase III e CheckMate - 063
responsabile di oltre 1,5 milioni di decessi ogni
di
anno. Sebbene il tumore polmonare non a
randomizzato e condotto in aperto, ha
piccole cellule (NSCLC) rappresenti circa l'85%
confrontato
dei casi di cancro al polmone, le opzioni
docetaxel in pazienti con NSCLC squamoso
terapeutiche sono limitate e la prognosi è
avanzato in progressione durante o dopo un
sfavorevole, con un tasso di sopravvivenza a
regime chemioterapico contenente platino. I
cinque anni di circa il 2% [1-3].
risultati
Nel luglio 2015, la Commissione Europea ha
approvato
nivolumab,
un
inibitore
del
checkpoint immunitario programmed cell death protein
1 (PD-1), per il trattamento del NSCLC.
L’approvazione del farmaco in Europa segue
quella
concessa
dalla
Food
and
fase
II.
Lo
studio
l’efficacia
hanno
di
mostrato
CheckMate-017,
nivolumab
un
vs
aumento
significativo della sopravvivenza, con una
overall survival (OS) mediana di 9,2 vs 6
mesi
(HR=0,59;
IC95%
0,44-0,79;
p=0,00025) a favore del trattamento con
nivolumab.
Drug
Lo studio clinico CheckMate -063, di fase II, a
Administration (FDA) nel dicembre 2014 per il
singolo braccio, condotto in aperto, ha valutato
trattamento di pazienti con melanoma non
l’efficacia di nivolumab in pazienti con NSCLC
operabile o metastatico e nel marzo 2015 per il
squamoso metastatico in progressione dopo
trattamento dei pazienti con NSCLC squamoso
aver ricevuto due o più linee di terapia. Come
metastatico.
emerso dai risultati, la sopravvivenza a un
Nivolumab è un anticorpo monoclonale che
anno è stata pari al 41%.
agisce bloccando il PD-1, un sistema di
Dalla letteratura emergono i risultati di altri
recettori espresso sulla superficie delle cellule T
studi clinici che hanno valutato l’efficacia di
attivate. In seguito al legame delle cellule
nivolumab; nello specifico, dai dati di uno
tumorali a questi recettori si verifica la
studio clinico di fase I, che ha arruolato 296
disattivazione dei linfociti T, con conseguente
pazienti con melanoma avanzato, NSCLC,
crescita del tumore. Il blocco del PD-1 da parte
carcinoma della prostata, tumore delle cellule
di nivolumab consente l’attivazione delle cellule
renali e del colon retto, nivolumab è risultato
T, la proliferazione e l’infiltrazione linfocitaria
efficace in circa un paziente su quattro a fronte
nei tumori e, dunque, consente la regressione
di un buon profilo di tollerabilità [4]. Anche dai
del tumore stesso [4].
risultati dello studio clinico CheckMate 037 di
fase III, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza
Bibliografia
di nivolumab in pazienti con melanoma
1. http://www.airc.it/tumori/tumore-alpolmone.asp
avanzato, nivolumab è risultato efficace e sicuro
[5].
Alla luce dei risultati degli studi clinici
pubblicati in letteratura e tenuto conto dello
specifico setting terapeutico, già nell’aprile 2015
era stato attivato un programma di uso
compassionevole di nivolumab per consentire
l’accesso al trattamento di tutti i pazienti con
diagnosi di tumore al polmone squamocellulare
non resecabile e/o metastatico.
Grazie
all'approvazione
di
nivolumab
nell'Unione Europea, i pazienti in Europa
avranno accesso a una nuova modalità di
trattamento per il NSCLC; sarà così possibile
cambiare le aspettative di sopravvivenza e
migliorare la qualità di vita dei pazienti con
tumori in stadio avanzato.
2.
http://www.tumori.net/it3/rapporti%20sedi/Polm
one.pdf
3. http://www.quotidianosanita.it/scienza-efarmaci/articolo.php?articolo_id=30013
4.Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al; Safety,
activity, and immune correlates of anti-PD-1
antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366:244354.
5. Weber JS, D'Angelo SP, Minor D et al;
Nivolumab versus chemotherapy in patients with
advanced melanoma who progressed after antiCTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised,
controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet
Oncol.2015;16:375-84.
2- COMUNICATO STAMPA DI AIFA IN MERITO ALLA VALUTAZIONE DEL
PROFILO DI SICUREZZA DEI VACCINI PER IL PAPILLOMA VIRUS (HPV)
In data 13/07/2015, l’AIFA ha emanato un
genotipo 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58).
comunicato in merito alla valutazione, da parte
Infine, Cervarix® è stato autorizzato da
dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), del
Settembre 2007 per la prevenzione, in donne e
profilo di sicurezza dei vaccini per il papilloma
adolescenti, delle lesioni precancerose e cancro
virus (HPV). L’HPV è il principale responsabile
della cervice o dell’area genitale indotte dai
del cancro della cervice uterina, il tumore più
genotipi virali 16 e 18. La revisione del profilo
comune che colpisce le donne nei paesi in via di
di sicurezza dei vaccini dell’HPV è stata
sviluppo. Tra i genotipi di HPV ad alto rischio
intrapresa dalla Commissione Europea su
di sviluppare cancro della cervice rientrano i
richiesta
genotipi 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,
dell'Articolo 20 del regolamento 726/2004, e
58, 59 e 66; tra questi i più comuni sono i
sarà condotta dal Pharmacovigilance Risk
genotipi 16 e 18, responsabili di circa il 70% dei
Assessment Committee (PRAC) dell’EMA. Tale
tumori della cervice. Altri genotipi come il 6 e
revisione
l’11 contribuiscono poco all’incidenza di lesioni
disponibili, valutando nello specifico il rischio
precancerose o di cancro della cervice, ma
d’insorgenza della sindrome da dolore regionale
possono causare più frequentemente papillomi
complesso (CRPS) e della sindrome da
laringei e verruche genitali. Attualmente, sono
tachicardia
disponibili sul mercato dell’Unione Europea i
Segnalazioni di CRPS e POTS sono state già
seguenti
l’HPV:
valutate dal PRAC durante il monitoraggio di
Gardasil®/Silgard®, Gardasil 9® e Cervarix®.
routine di sicurezza, senza però stabilire una
Gardasil® è autorizzato da Settembre 2006 per
relazione causale con la vaccinazione. Entrambe
la prevenzione, in uomini e donne, di lesioni
le sindromi, infatti, possono verificarsi anche in
precancerose, cancro della cervice o dell'ano e
individui non vaccinati e richiedono ulteriori
condilomi genitali. L’azione di Gardasil®, nello
approfondimenti. In generale, valutando il
specifico, è diretta contro4 genotipi di HPV (il
profilo di sicurezza di tali vaccini è emerso che
genotipo 6, 11, 16 e 18). Gardasil 9®, invece, di
l’incidenza
recente approvazione (Giugno 2015), presenta
vaccinazioni) è dieci volte maggiore rispetto a
le stesse indicazioni riportate nel Riassunto
quella riscontrata con altri tipi di vaccinazione
Caratteristiche
di
(1). Gli eventi avversi di maggiore interesse
Gardasil®, ma con un più ampio spettro
clinico, riportati in letteratura, sono la CRPS, la
d’azione diretto contro 9 genotipi virali (il
POTS e la fibromialgia (1). Casi di CRPS erano
vaccini
del
per
Prodotto
(RCP)
della
Danimarca,
riguarderà
posturale
di
i
dati
sulla
di
ortostatica
reazioni
avverse
base
sicurezza
(POTS).
(1/1000
stati già evidenziati nel 2013 dal Ministero della
Gardasil® è autorizzato da Settembre 2006 per
Salute
una
la prevenzione, in uomini e donne, di lesioni
rivalutazione del profilo di sicurezza dei vaccini
precancerose, cancro della cervice o dell'ano e
per l’HPV (2). Nel 2014, Kinoshita et al. hanno
condilomi genitali. L’azione di Gardasil®, nello
identificato 14 casi di CRPS in 40 ragazze
specifico, è diretta contro 4 genotipi di HPV (il
giapponesi vaccinate, che presentavano una
genotipo 6, 11, 16 e 18). Gardasil 9®, invece, di
diagnosi iniziale di disfunzione dei nervi
recente approvazione (Giugno 2015), presenta
periferici simpatici (3). Per quanto riguarda,
le stesse indicazioni riportate nel Riassunto
invece, il rischio di POTS inseguito a
Caratteristiche
vaccinazione per HPV, sono stati segnalati
Gardasil®, ma con un più ampio spettro
diversi casi clinici. In particolare, Blitshteyn ha
d’azione diretto contro 9 genotipi virali (il
pubblicato 6 casi clinici riguardanti questa
genotipo 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58).
associazione (4). Sempre Kinoshita et al. hanno
Infine, Cervarix® è stato autorizzato da
diagnosticato la POTS, invece, in 4 delle 40
Settembre 2007 per la prevenzione, in donne e
ragazze giapponesi (3). Brinth et al., In data
adolescenti, delle lesioni precancerose e cancro
13/07/2015,
un
della cervice o dell’area genitale indotte dai
comunicato in merito alla valutazione, da parte
genotipi virali 16 e 18. La revisione del profilo
dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), del
di sicurezza dei vaccini dell’HPV è stata
profilo di sicurezza dei vaccini per il papilloma
intrapresa dalla Commissione Europea su
virus (HPV). L’HPV è il principale responsabile
richiesta
del cancro della cervice uterina, il tumore più
dell'Articolo 20 del regolamento 726/2004, e
comune che colpisce le donne nei paesi in via di
sarà condotta dal Pharmacovigilance Risk
sviluppo. Tra i genotipi di HPV ad alto rischio
Assessment Committee (PRAC) dell’EMA. Tale
di sviluppare cancro della cervice rientrano i
revisione
genotipi 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,
disponibili, valutando nello specifico il rischio
58, 59 e 66; tra questi i più comuni sono i
d’insorgenza della sindrome da dolore regionale
genotipi 16 e 18, responsabili di circa il 70% dei
complesso (CRPS) e della sindrome da
tumori della cervice. Altri genotipi come il 6 e
tachicardia
l’11 contribuiscono poco all’incidenza di lesioni
Segnalazioni di CRPS e POTS sono state già
precancerose o di cancro della cervice, ma
valutate dal PRAC durante il monitoraggio di
possono causare più frequentemente papillomi
routine di sicurezza, senza però stabilire una
laringei e verruche genitali. Attualmente, sono
relazione causale con la vaccinazione. Entrambe
disponibili sul mercato dell’Unione Europea i
le sindromi, infatti, possono verificarsi anche in
seguenti
l’HPV:
individui non vaccinati e richiedono ulteriori
Gardasil®/Silgard®, Gardasil 9® e Cervarix®.
approfondimenti. In generale, valutando il
giapponese,
che
l’AIFA
vaccini
ha
ha
iniziato
emanato
per
della
del
Prodotto
Danimarca,
riguarderà
posturale
i
dati
(RCP)
sulla
di
ortostatica
di
base
sicurezza
(POTS).
profilo di sicurezza di tali vaccini è emerso che
(CHMP), che adotterà una decisione finale,
l’incidenza
vincolante per tutti gli Stati dell’Unione
di
reazioni
avverse
(1/1000
vaccinazioni) è dieci volte maggiore rispetto a
Europea.
quella riscontrata con altri tipi di vaccinazione
(1). Gli eventi avversi di maggiore interesse
clinico, riportati in letteratura, sono la CRPS, la
POTS e la fibromialgia (1). Casi di CRPS erano
stati già evidenziati nel 2013 dal Ministero della
Salute
giapponese,
che
ha
iniziato
una
rivalutazione del profilo di sicurezza dei vaccini
per l’HPV (2). Nel 2014, Kinoshita et al. hanno
identificato 14 casi di CRPS in 40 ragazze
giapponesi vaccinate, che presentavano una
diagnosi iniziale di disfunzione dei nervi
periferici simpatici (3). Per quanto riguarda,
invece, il rischio di POTS inseguito a
vaccinazione per HPV, sono stati segnalati
diversi casi clinici. In particolare, Blitshteyn ha
pubblicato 6 casi clinici riguardanti questa
associazione (4). Sempre Kinoshita et al. hanno
diagnosticato la POTS, invece, in 4 delle 40
ragazze giapponesi (3). Brinth et al., infine,
hanno diagnosticato la POTS nel 50% di 53
ragazze danesi sottoposte a vaccinazione per
l’HPV. Un dato importante da evidenziare è
che la maggior parte dei pazienti con POTS
lamentava contemporaneamente la presenza di
sintomi, quali parestesie, dolore diffuso, disturbi
del sonno, disfunzioni cognitive e astenia, che
suggerirebbero la concomitante presenza di
fibromialgia (5). In conclusione, alla luce di una
valutazione dei dati riportati nella letteratura
scientifica,
il
PRAC
effettuerà
diverse
raccomandazioni, che saranno poi valutate dal
Comitato per i Medicinali per uso umano
Siti di riferimento:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/
http://www.ema.europa.eu/ema/
Bibliografia:
1. Martínez-Lavín M. Hypothesis: Human
papillomavirus vaccination syndrome-small fiber
neuropathy and dysautonomia could be its
underlying pathogenesis. Clin Rheumatol.
2015;34:1165-9.
2. World Health Organization Weekly
Epidemiological Record. 2013; 88: 301–312.
http://www.who.int/wer/2013/wer8829.pdf?ua=1.
3. Kinoshita T, Abe RT, Hineno A, Tsunekawa K,
Nakane S, Ikeda S Peripheral sympathetic nerve
dysfunction in adolescent Japanese girls following
immunization with the human papillomavirus
vaccine. Intern Med. 2014;53:2185–2200
4. Blitshteyn S. Postural tachycardia syndrome
following human papillomavirus vaccination. Eur J
Neurol. 2014;21:135–139.
5. Brinth L, Theibel AC, Pors K, Mehlsen J.
Suspected side effects to the quadrivalent human
papilloma vaccine. Dan Med J. 2015;62:A5064
3- CAUTELA CON GLI SPASMOLITICI NEGLI ANZIANI
Principio attivo:
casi) rispetto ai controlli (0,4% dei controlli).
antispastici gastrointestinali
Gli utilizzatori correnti di spasmolitici e
Reazione:
colinergici avevano un piccolo ma significativo
ricovero ospedaliero
maggior rischio di lesioni traumatiche che i non
reazione avversa
utilizzatori (OR = 1.16, 95% CI = 1.01–1.34, P
Uno studio caso-controllo retrospettivo indica
= .03). Gli utilizzatori passati non avevano un
che la somministrazione a
rischio diverso dai non utilizzatori. Anche gli
ultrasessantacinquenni di spasmolitici per il
utilizzatori a breve termine avevano un rischio
controllo del colon irritabile si associa più
significativamente maggiore di lesione
spesso a lesioni traumatiche che conducono al
traumatica (OR = 1.31, 95% CI = 1.01–1.70, P
ricovero o all'accesso al Pronto soccorso.
= .04) rispetto ai non utilizzatori.
E' noto che questi farmaci hanno diversi effetti
avversi alcuni dei quali (problemi alla vista,
vertigini, ipotensione ortostatica, sedazione,
confusione) possono aumentare il rischio di
cadute e di lesioni traumatiche in genere.
Non c'era invece differenza se si esaminava
l'uso pregresso di tali farmaci (più di 60 giorni
prima del ricovero o dell'arrivo in Pronto
soccorso per una lesione traumatica). Questi
risultati suggeriscono cautela nel prescrivere
spasmolitici e anticolinergici agli anziani, anche
I dati sono stati ricavati dai registri
perché il loro beneficio nel colon irritabile ha
dell’assicurazione privata statunitense no profit
prove di efficacia deboli.
Kaiser Permanente e si riferiscono a 54.152 casi
(persone con storia di ricovero in ospedale o di
accesso al Pronto soccorso ovvero di visite
mediche in urgenza per un trauma nel periodo
gennaio 2009-dicembre 2010) e 205.858
soggetti di controllo (senza lesioni che abbiano
portato alla richiesta di assistenza), appaiati
secondo un rapporto di 1:4 in base a età e
genere.
All'analisi condotta a posteriori l'uso dei farmaci
spasmolitici e degli anticolinergici (al momento
della richiesta di assistenza) è risultato più
frequente nei soggetti con lesioni (0,6% dei
Spence MM, Karim FA, et al. Risk of injury in older
adults using gastrointestinal antispasmodic and
anticholinergic medications. J Am Geriatr Soc
2015;63:1197-1202.