L 13 Elementi di disegno dello studio

Transcript

Università del Piemonte Orientale
Corso di Laurea in Biotecnologie Mediche
Corso di Statistica Medica
I modelli di studio
Corso di laurea magistrale in biotecnologie mediche - Statistica Medica – Disegno dello studio 1
Modelli di studio
• Sperimentale
• Osservazionale /
Epidemiologico
1
Modelli di studio
• Sperimentale
• Osservazionale
– Lo sperimentatore:
– determina un’esposizione e
ne studia gli effetti
– assegna le ‘unità
sperimentali’ ai diversi
trattamenti.
– definisce modalità e durata
dei trattamenti.
– definisce il numero di unità
sperimentali per ciascun
trattamento.
– Il ricercatore:
– osserva gli effetti di
esposizioni/trattamenti
– non può influire
sull’assegnazione dei soggetti
– non può influire sulle modalità di
esposizione
– il numero di soggetti eleggibili
dipende dalla frequenza degli
eventi
– non può aumentare il numero di
soggetti eleggibili
Modelli di studio
• Sperimentale
– Studi in Laboratorio
– Sperimentazione
clinica
• Osservazionale /
Epidemiologico
– Survey
– Studio trasversale
– Studio prospettico o
di coorte
– Studio retrospettivo o
caso-controllo
2
Disegno statistico degli esperimenti
• Principi del disegno sperimentale
– Replicazione,
– Randomizzazione
– Blocchi
– Ortogonalità
3
– Replicazione
-Alla base della misura precisa della
variabilità e dell'effetto
-Potenza dello studio
-Risorse
Il caso di uno studio con misure ripetute: qui le replicazioni sono i diversi
soggetti inclusi
Replicazioni
soggetto
1
2
3
4
5
6
7
8
tot
media
trattamento
1
8,4
12,8
9,6
9,8
8,4
8,6
8,9
7,9
74,4
9,30
2
9,4
15,2
9,1
8,8
8,2
9,9
9,0
8,1
77,7
9,71
4
Il caso di uno studio sul confronto tra diverse varietà
di piante. Qui le replicazioni sono i semi che sono
stati piantati
varietà
C
D
A
B
.....
.....
.....
.....
.....
.....
.....
.....
20
20
E
F
.....
.....
.....
.....
.....
.....
.....
.....
.....
.....
.....
.....
.....
.....
.....
.....
20
20
20
20
Numero di repliche
– Replicazione,
– Randomizzazione
– Blocchi
– Ortogonalità
5
Selezione
Randomizzazione
Trattamento
A
Trattamento
B
Randomizzazione
-Obiettivo
è l’eliminazione delle distorsioni
sistematiche (bias)
- L’assegnazione del trattamento ad un individuo
è fatta dal caso, non dal ricercatore
-Deve essere condotta con metodi appropriati
(assegnazione casuale, secondo i metodi
descritti nella lezione sul campionamento)
-E’ alla base della stima accurata della variabilità
casuale
6
– Replicazione,
– Randomizzazione
-Controllo dei fattori estranei di variazione
– Blocchi
– Ortogonalità
Blocking (Stratificazione!)
Studio della fertilità di diverse varietà di piante
(A, B, C, D, E, F)
In un terreno non omogeneo per quanto riguarda
l’umidità.
molto secco
secco
umido
molto umido
7
Blocchi (stratificazione)
semente
A B C D E F
Blocco=1 / molto secco
Blocco=2/ secco
Blocco=3 / umido
Blocco=4 / molto umido
Replicazioni e blocchi
A
5
5
5
5
semente
B C D E
5 5 5 5
5 5 5 5
5 5 5 5
5 5 5 5
F
5
5
5
5
Blocco=1 / very dry
Blocco=2/ dry
Blocco=3 /wet
Blocco=4 / very wet
Numero di repliche distribuite in ciascun blocco
8
I blocchi dovrebbero essere:
• Uniformi al loro interno
• Quanto più possibile diversi tra loro
• In queste condizioni i blocchi spiegano
quanto più possibile della variabilità della
risposta e quindi minimizzano la varianza
residua (Error Mean Square)
– Replicazione,
– Randomizzazione
– Blocchi
– Ortogonalità
9
Ortogonalità nel caso di variabili
categoriche
Varietà
A B C D E F
Molto secco
Secco
Umido
Molto umido
categoriche
Varietà
A B C D E F
Molto secco
Secco
Umido
Molto umido
In una tabella che
presenta la
frequenza di
osservazioni per le
diverse
combinazioni delle
due variabili,
ciascuna cella
dovrebbe contenere
lo stesso numero di
osservazioni.
10
categoriche
A
5
5
5
5
Varietà
B C D E
5 5 5 5
5 5 5 5
5 5 5 5
5 5 5 5
F
5 Molto secco
Secco
5
Umido
5
5 Molto umido
In una tabella della
frequenza di
osservazioni per le
diverse
combinazioni delle
due variabili,
ciascuna cella
dovrebbe contenere
lo stesso numero di
osservazioni.
Ortogonalità nel caso di variabili categoriche
A
5
5
5
5
Varietà
B C D E
5 2 5 5
5 5 5 5
5 5 5 5
2 5 5 1
F
5 Molto secco
Secco
5
Umido
5
5 Molto umido
Se non è così,
conoscendo il valore
di una delle due
variabili cambia
anche la
distribuzione di
probabilità dei
valori dell’altra
variabile
11
Ortogonalità nel caso di variabili categoriche
A
5
5
5
5
Varietà
B C D E
5 2 5 5
5 5 5 5
5 5 5 5
2 5 5 1
F
5 Molto secco
Secco
5
Umido
5
5 Molto umido
In tal caso ho una
situazione di ‘non
ortogonalità’ (o
confondimento).
Ortogonalità nel caso di variabili categoriche:
cosa significa mancanza di ortogonalità
Vogliamo studiare l’effetto di tre diversi trattamenti (a, b, c) applicati a
quattro diverse categorie di persone (strati 1, 2, 3, 4). Includiamo 40
persone per trattamento, distribuite in 10 per ogni strato.
strati
1
2
3
4
numero
a
10
10
10
10
40
Trattamenti
b
10
10
10
10
40
c
10
10
10
10
40
12
In realtà i tre trattamenti non presentano nessuna differenza tra di loro.
Invece i quattro gruppi di persone sono tra loro molto diversi.
La tabella presenta il valore medio misurato dopo il trattamento, per
ciascun trattamento e per ciascuno strato.
strati
1
2
3
4
a
100
200
300
400
Trattamenti
b
100
200
300
400
c
100
200
300
400
Confronto i diversi trattamenti calcolando la media pesata (I pesi sono le
persone in ciascuna combinazione strato x trattamento). Ottengo il
seguente risultato
strati
1
2
3
4
media pesata
a
100
200
300
400
250
Trattamenti
b
100
200
300
400
250
c
100
200
300
400
250
13
Immaginiamo adesso di ripetere lo studio ma, per errore nel disegno, di
includere un numero diseguale di soggetti (da cui mancanza di
ortogonalità).
strati
1
2
3
4
numero
a
10
10
10
5
35
Trattamenti
b
5
10
10
10
35
c
10
10
10
10
40
Il valore medio misurato dopo il trattamento, per ciascun trattamento e per
ciascuno strato non cambia.
strati
1
2
3
4
a
100
200
300
400
Trattamenti
b
100
200
300
400
c
100
200
300
400
14
La media pesata invece mostra un’apparente differenza tra i trattamenti.
E’ un errore dovuto alla perdita di ortogonalità.
strati
1
2
3
4
media pesata
a
100
200
300
400
228,57
Trattamenti
b
100
200
300
400
271,43
c
100
200
300
400
250
Il disegno fattoriale
• Il disegno fattoriale
• L’analisi di un esperimento con disegno
fattoriale
• Interazione
15
Disegno fattoriale: i totali
S
S1
S2
S3
S4
Disegno fattoriale: i totali
V1
V
V2
16
Disegno fattoriale: i termini di
interazione
S
S1
V
S2
S3
S4
V1
V1*S1 V1*S2 V1*S3 V1*S4
V2
V2*S1 V2*S2 V2*S3 V2*S4
Disegno fattoriale: il disegno
completo
S
S1
V
S2
S3
S4
V1
V1*S1 V1*S2 V1*S3 V1*S4
V2
V2*S1 V2*S2 V2*S3 V2*S4
17
Disegno fattoriale: il numero di oss
(replicazioni implicite).
N=8
S
S1=2
V
S2=2
S3=2
S4=2
V1=4
V1*S1 V1*S2 V1*S3 V1*S4
=1
=1
=1
=1
V2=4
V2*S1 V2*S2 V2*S3 V2*S4
=1
=1
=1
=1
strato
1
2
3
4
5
6
7
8
tot
media
trattamento
1
8.4
12.8
9.6
9.8
8.4
8.6
8.9
7.9
74.4
9.30
2
9.4
15.2
9.1
8.8
8.2
9.9
9.0
8.1
77.7
9.71
3
9.8
12.9
11.2
9.9
8.5
9.8
9.2
8.2
79.5
9.94
4 tot
media
12.2
39.8
9.95
14.4
55.3
13.83
9.8
39.7
9.93
12.0
40.5
10.13
8.5
33.6
8.40
10.9
39.2
9.80
10.4
37.5
9.38
10.0
34.2
8.55
88.2
319.8
11.03
9.99
18
strato
1
2
3
4
5
6
7
8
tot
media
trattamento
1
8.4
12.8
9.6
9.8
8.4
8.6
8.9
7.9
74.4
9.30
2
9.4
15.2
9.1
8.8
8.2
9.9
9.0
8.1
77.7
9.71
3
9.8
12.9
11.2
9.9
8.5
9.8
9.2
8.2
79.5
9.94
4 tot
media
12.2
39.8
9.95
14.4
55.3
13.83
9.8
39.7
9.93
12.0
40.5
10.13
8.5
33.6
8.40
10.9
39.2
9.80
10.4
37.5
9.38
10.0
34.2
8.55
88.2
319.8
11.03
9.99
strato
1
2
3
4
5
6
7
8
tot
media
trattamento
1
8.4
12.8
9.6
9.8
8.4
8.6
8.9
7.9
74.4
9.30
2
9.4
15.2
9.1
8.8
8.2
9.9
9.0
8.1
77.7
9.71
3
9.8
12.9
11.2
9.9
8.5
9.8
9.2
8.2
79.5
9.94
4 tot
media
12.2
39.8
9.95
14.4
55.3
13.83
9.8
39.7
9.93
12.0
40.5
10.13
8.5
33.6
8.40
10.9
39.2
9.80
10.4
37.5
9.38
10.0
34.2
8.55
88.2
319.8
11.03
9.99
19
strato
1
2
3
4
5
6
7
8
tot
media
trattamento
1
8.4
12.8
9.6
9.8
8.4
8.6
8.9
7.9
74.4
9.30
2
9.4
15.2
9.1
8.8
8.2
9.9
9.0
8.1
77.7
9.71
3
9.8
12.9
11.2
9.9
8.5
9.8
9.2
8.2
79.5
9.94
4 tot
media
12.2
39.8
9.95
14.4
55.3
13.83
9.8
39.7
9.93
12.0
40.5
10.13
8.5
33.6
8.40
10.9
39.2
9.80
10.4
37.5
9.38
10.0
34.2
8.55
88.2
319.8
11.03
9.99
Interazione
Parliamo di interazione quando il risultato per una
variabile dipende dal valore dell’altra.
20
B
A
(ii)
Trattamento
A,B
B
A
(ii)
(iii)
Trattamento
Fertilizzante
21
B
A,B
A
(ii)
(iii)
Trattamento
Fertilizzante
B
A
B
?
A
?
(v)
(iv)
Trattamento e Fertilizzante
B
A
B
A
(iv)
No interazione
(v)
Interazione
22
Il disegno dello studio
• Il laboratorio: il disegno fattoriale.
• Il contesto clinico: lo studio clinico
randomizzato.
• Il contesto osservazionale: coorte e
caso controllo.
• Gli studi con dati appaiati
Clinical Trial o Esperimento Clinico
• esperimento condotto per misurare l’efficacia di un
trattamento terapeutico.
– Clinical Trial
– Controlled Clinical Trial
– Randomized Controlled Clinical Trial
– Trial Clinico Controllato Randomizzato.
23
Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato
• Un clinical trial non è uno studio isolato ma si
inserisce in una sequenza di indagini per
conoscere e valutare le ‘prestazioni’ di un
farmaco o di un trattamento, in modo
comparativo rispetto ad altri farmaci o
trattamenti.
• Studi di famacocinetica
• Fase 1: studio preliminare degli effetti e delle dosi
possibili (pochi volontari)
• Fase 2: dimostrazione preliminare di efficacia
(pochi pazienti)
• Fase 3: misura dell’efficacia del trattamento, in
modo comparativo con trattamenti alternativi
• Fase 4: farmacovigilanza (tossicità)
• Meta-analisi
24
Studi fase 1
Obiettivi:
• Massima Dose somministrabile
• Modalità di somministrazione
• Effetti avversi (tipo, organi, durata, gravità,
probabilità) limitanti la dose
Non sono randomizzati
Non c’è un gruppo di controllo
N. Soggetti < 20
Studi fase 1
• Disegno generale:
• Somministrazione a pochi soggetti di dosi
progressivamente crescenti di farmaco.
• Ricerca della dose associata ad effetti
tossici.
25
• Se lo studio è riferito ad un farmaco non
studiato in precedenza è necessaria una
specifica autorizzazione dal ministero della
sanità.
• Se invece è uno studio di dose finding per
individuare la dose ottimale in condizioni
nuove può essere condotto come un normale
trial.
• Necessario consenso informato dei partecipanti
ed approvazione del comitato etico
Studi fase 1
Dose e tossicità in oncologia:
• Dose Massima Tollerata (MTD): la dose
massima associata con effetti gravi ma
reversibili in una proporzione rilevante di
soggetti.
• Tossicità Dose Limitante (DLT): l’evento
avverso che impedisce un ulteriore
incremento della dose
26
Studi fase 1
• Dose minima definita in base a studi
preclinici o precedenti fase 1
• Incremento scalare (serie di Fibonacci
modificata 1- 1 - 2 - 3 - 5 – 8 – 13- 2134….)
Studi fase 1
1
2
3
4
5
6
7
8
Fibonacci
D
2xD
3xD
5xD
8xD
13 x D
21 x D
34 x D
F. modif.
D
2xD
3,3 x D
5xD
7xD
9xD
12 x D
16 x D
incremento%
100%
67%
50%
40%
29%
30%
30%
27
i+1
NO
Livello i
3 pazienti
Si > 1 pz
Osservata DLT?
STOP
o espande i-1
Si 1 pz
+ 3 pazienti
NO
Osservata DLT?
Si >=1
pz
STOP
o espande i-1
Studi fase 1
Lettura suggerita:
• Orlowski RZ et al. Phase 1 trial of the proteasome inhibitor
PS-341 in patients with refractory hematologic
malignancies. J Clin Oncol 2002; 20:4420-4427.
• E. Claire Dees · Bert H. O’Neil · Celeste M. Lindley ·
Frances Collichio Lisa A. Carey · Jason Collins · William
J. Riordan · Anastasia Ivanova ·Dixie Esseltine · Robert Z.
Orlowski A phase I and pharmacologic study of the
combination of bortezomib and pegylated liposomal
doxorubicin in patients with refractory solid tumors.
Cancer Chemother Pharmacol DOI 10.1007/s00280-0080716-8
28
(pochi pazienti)
• Meta-analisi
Studi fase 2
Obiettivi:
• Valutazione preliminare di efficacia
(frequenza di successi, effetti avversi,
tossicità)
• Fattibilità di studi successivi
29
Il trial di fase 2
mira ad indicare se il risultato è:
Così modesto da non
meritare studi
ulteriori
(π < π0 )
Sufficientemente
buono da
giustificare uno
studio di fase 3
(π>π1 )
Studi fase 2
Disegno generale:
• Somministrazione a un gruppo di soggetti del farmaco alla
dose definita con il precedente studio di fase 1.
• Una sola posologia
• Non randomizzati: confronto con valori attesi da serie
storiche o trattamento in uso corrente
oppure
• Randomizzati: confronto con interno
• N. Soggetti 20 – 100 (minimizzazione delle dimensioni)
30
Studi fase 2
• Disegno ad uno stadio (Fleming)
• Disegno a due stadi (Gehan; Simon)
Studi fase 2
• Disegno ad uno stadio
(Fleming)
Analisi dei dati e
dimensione dello
studio in base al
calcolo dell’intervallo
di confidenza
pˆ ± zα ×
2
p (1 − p )
n
31
Studi fase 2
• Disegno ad uno stadio
(Fleming)
Il farmaco è di interesse
se il limite inferiore
dell’IC supera un
valore predefinito.
pˆ ± zα ×
2
p (1 − p )
n
Studi fase 2
• Disegno a due stadi (Gehan; Simon)
• Nel disegno a due stadi viene prima valutato
se (π < π0 )
• Quindi vengono reclutati ulteriori soggetti
per valutare se (π>π1 )
32
(pochi pazienti)
• Meta-analisi
33
Studi fase 3
Obiettivi:
• Valutazione comparativa della frequenza /
importanza di successi ed effetti avversi
Disegno generale:
• Il nuovo farmaco viene confrontato al trattamento
correntemente in uso in modo da valutare in modo
comparativo efficacia ed effetti avversi.
Pazienti in studio
Trattamento base
Risultato osservato
Trattamento innovativo
Risultato osservato
Test di H0 sulla differenza tra i risultati osservati
34
Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato
• Il clinical trial è uno strumento
essenziale per valutare l’efficacia di un
farmaco
Tipo di studio
Forza dell’evidenza
Case reports singoli
Minima, un suggerimento
Serie cliniche
Analisi di serie storiche
Studi osservazionali
Trial clinici randomizzati
Replicazioni di RCT
Meta-analisi di RCT
Massima, forte convinzione
35
Studi fase 3
Disegno generale:
•
•
•
•
Controllati
Randomizzati
In cieco o valutazione indipendente
N. Soggetti > 100
Come si costruisce un C.T.
• Definizione del problema e dei risultati attesi.
• Aspetti etici
• Potenza dello studio
• Selezione dei pazienti
• Assegnazione ai diversi trattamenti
• Valutazione della risposta a livello individuale
• Analisi dei dati (Valutazione della risposta a livello
dello
studio)
36
Definizione del problema e dei risultati attesi.
• Il quesito non è di competenza dello statistico
ma del clinico cui lo statistico fornisce la
metodologia necessaria e (quando
opportuno) uno stimolo critico.
• Problema e risultati attesi debbono essere
chiaramente specificati nel protocollo dello
studio.
Definizione del problema e dei risultati attesi.
• Es.1: la somministrazione di chemioterapia migliora
la sopravvivenza dei pazienti di mesotelioma?
• Es.2 tra due diversi schemi di trattamento con un
chemioterapico, qual’è più efficace?
• Es.3: la riduzione del trattamento radioterapico
pregiudica la sopravvivenza?
• Es.4: due farmaci hanno la stessa efficacia?
37
La somministrazione di chemioterapia migliora la
sopravvivenza dei pazienti affetti da mesotelioma?
due farmaci hanno la stessa efficacia?
Confronto tra Capecitabina e fluorouracile +
leucovorin nel tumore metastatico del
colon (J Clin Oncol 2001 19: 4097-4106)
Domanda:
“ La somministrazione per os di un
composto che a livello cellulare rilascia 5FU ha la stessa efficacia della
somministrazione di 5-FU endovenosa? “
38
• Aspetti etici
dello
studio)
39
Aspetti etici
• Requisiti:
– incertezza tra diverse soluzioni equivalenti
– sufficiente conoscenza dei farmaci
– qualità dello studio
• Revisione scientifica
• Comitati etici
• Consenso informato
• Aspetti etici
dello
studio)
40
Selezione dei pazienti
• Rappresentatività dei pazienti inclusi
nello studio rispetto all’universo dei
pazienti della malattia in studio
• Spesso gli studi clinici sono condotti su
sottogruppi selezionati di pazienti
Rappresentatività dei pazienti inclusi nello
studio rispetto all’universo dei pazienti
della malattia in studio
elenco dei pazienti affetti dalla malattia
– in ciascuno dei centri
– informazioni essenziali
– indicazione dell’inclusione o meno nello studio
(con i motivi)
41
• Aspetti etici
dello
studio)
Pazienti in studio
Assegnazione casuale
Trattamento base
Risultato osservato
Trattamento innovativo
Risultato osservato
Test di H0 sulla differenza tra i risultati osservati
42
Assegnazione casuale del trattamento Randomizzazione
Non dipende dal ricercatore
Non dipende dal paziente
Garantisce l’uniformità dei gruppi a confronto
rispetto a tutte le variabili, anche se dimenticate.
Giustificato eticamente dalla equivalenza dei
trattamenti che sono posti a confronto
Requisito per la corretta inferenza statistica
Aspetti etici
• Requisiti:
–
–
–
–
incertezza tra diverse soluzioni equivalenti
sufficiente conoscenza dei farmaci
qualità dello studio
partecipazione volontaria e senza penalizzazioni per la
mancata partecipazione
• Strumenti:
– Consenso informato
– Revisione scientifica
– Comitati etici
43
Prerequisiti etici per un CT
Incertezza tra alternative di trattamento
– Relativamente all’efficacia terapeutica
– Relativamente agli effetti collaterali
– Relativamente al costo, sia diretto sia indiretto
(a parità di efficacia ed effetti collaterali)
Assegnazione casuale del trattamento Randomizzazione
Metodo:
- Tavole dei numeri casuali
- Estrazione da urna
- Programmi al calcolatore
44
Esempio di randomizzazione in uno studio
multicentrico:
• Studi AIEOP - protocollo LLA 2000
• registrazione su data base comune via
internet
• contestuale randomizzazione
Verifichiamo se la randomizzazione ha
portato a gruppi equivalenti per le loro
caratteristiche di base.
45
46
• Aspetti etici
• Assegnazione dei diversi trattamenti ai diversi
pazienti
dello studio)
47
Risultati (End-points)
• Riduzione lesione
• Remissione
• Riduzione sintomi
• Sopravvivenza
• Durata dell’intervallo libero da malattia
• Effetti indesiderati del farmaco
• ………………
Valutazione della risposta a livello individuale
• Cieco (il paziente ignora il trattamento)
• Doppio cieco (il paziente ed il medico ignorano il
trattamento)
• Triplo cieco (il paziente, il medico che segue il
paziente, il medico che valuta il risultato ignorano il
trattamento
• Uso del Placebo
48
Valutazione dell’end-point
• Valutazione in cieco
• Metodi obiettivi
• Sopravvivenza da dati anagrafici
Frequenza di risposta al trattamento
Clinico
CAP
5-FU
26.6%
21.7-32.0
17.9%
13.8 – 22.8
49
confronto tra osservatori
C AP
5-FU
R evisore
esterno
18.9%
14.7-23.8
15.0%
11.1-19.5
C linico
26.6%
21.7-32.0
17.9%
13.8 – 22.8
randomizzato (fase III).
• Il contesto osservazionale: coorte e caso
controllo (cenni).
• Gli studi con dati appaiati.
• Interazione
• Accuratezza
• Precisione
• Potenza statistica
50
Gli studi con dati appaiati.
• Esperimenti con disegno ‘cross-over’
• Studi con appaiamento individuale
Esperimenti con disegno ‘cross-over’
Selezione
Randomizzazione
Trattamento
A
Trattamento
B
Wash-out
Trattamento
B
Trattamento
A
51
• Aspetti etici
• Assegnazione dei diversi trattamenti ai diversi
pazienti
dello studio)
Come misuriamo l’associazione tra:
trattamento (o esposizione)
ed
effetto (outcome)
?
52
Metodi di analisi
• Analisi per dati quantitativi
• Analisi per dati categorici
• Analisi sopravvivenza
•
•
•
•
Analisi univariate
Analisi stratificate
Analisi multivariate
Metodi non-parametrici
Il tipo di variabile che definisce
l’outcome
• categorica binaria
• categorica non binaria
• quantitativa
• tempo (di sopravvivenza)
53
Var. categorica binaria
• Es. miglioramento vs non miglioramento
dopo la somministrazione di un farmaco.
Var. categorica non binaria
• Esito dopo un ricovero in rianimazione per
trauma cranico. L’esito è classificato
secondo una scala a 5 livelli:
– morto
– in stato vegetativo
– gravemente invalido
– lievemente invalido
– buone condizioni
(scala di Glasgow, ordinale)
54
Var. quantitativa
• Variazione di una misura ematochimica
55
Var. tempo
• Tempo di sopravvivenza
• tempo di remissione
Se var. categorica binaria
Febbre
Farmaco
Meropenem
Curato
Non curato
Totale
79
56
135
Ceftazidima
49
65
114
TOTALE
128
121
249
OR (Meropenem vs. Ceftazidima) = (79 * 65) / (49 * 56) = 1,87
56
Cosa dobbiamo sempre
calcolare?
• Intervallo di confidenza
• test di significatività (chi^2)
quantitativa
• Differenza (o rapporto) tra i risultati dei
diversi trattamenti
• Test di significatività
– analisi della varianza
– test t
– tests non parametrici
• intervallo di confidenza
57
• Se lo studio è appaiato occorre
analizzare i dati adottando le tecniche
appropriate.
• Variabili continue: analisi della
differenza (cfr. Test t per dati appaiati)
• Variabili categoriche: tabelle di
corrispondenza (cfr. OR di McNemar)
Bibliografia
• Peto R, Pike MC, Armitage P et al. Design and analysis of
randomized clinical trials requiring prolonged observation of each
patient. I Introduction and design Br. J. Cancer 1976; 34: 585612. II Analysis and examples Br. J. Cancer 1977; 35: 1-39.
• Marubini E and Valsecchi. Analysing Survival Data from Clinical
Trials and Observational Studies, Wiley, 1995.
• Friedman LM, Furberg CD, DeMets DL Fundamentals of Clinical
Trials Springer, 1998
• Piantadosi S. Clinical Trials - A methodologic Perspective. Wiley,
1997
• http://www.consort-statement.org/
58
controllo (cenni).
• Interazione
• Accuratezza
• Precisione
• Accuratezza:
stima senza errore
sistematico
• Precisione:
stima senza errore
casuale
59
controllo (cenni).
• Interazione
• Accuratezza
• Precisione
Potenza statistica di uno studio
• Probabilità di riconoscere come
statisticamente significativo il valore ipotizzato
per il parametro (assumendo che tale sia il
valore del parametro nella popolazione).
• Dipende da:
–
–
–
–
valore del parametro
variabilità
numero di soggetti
errore statistico accettato
60
Potenza dello studio e dimensione
campionaria
Introduzione
• Nella pianificazione di uno studio clinico è fondamentale
determinare in modo appropriato il numero di soggetti da
includere in ogni gruppo.
• La stima del campione permette la valutazione a priori del
costo della sperimentazione, del numero di centri da
coinvolgere e del numero di pazienti per ogni centro in
caso di studio multicentrico.
• Il numero di soggetti da includere nello studio è ottenuto
sulla base del valore di potenza dello studio fissato dal
ricercatore
61
I test di ipotesi
• I test di ipotesi permettono di rifiutare o meno
specifiche affermazioni sui parametri della
popolazione
• L’ipotesi nulla è un’affermazione riferita ad uno o
più parametri sottoposta a test statistico per
valutare se è supportata dai dati campionari
• L’ipotesi alternativa viene accettata, se si prova,
sulla base dei dati osservati, che l’ipotesi nulla non
è plausibile
Errori di prima e seconda specie
Conclusione del
test
Verità
H0 Vera
H0 Falsa
Rifiutare H0
Errore di I specie
α
Potenza (1 – β)
Accettare H0
1-α
Errore di II
specie β
62
63
Errori di prima e seconda specie
• Solitamente la probabilità di commettere l’errore
di primo tipo (α) viene fissato pari a 0.05
• La potenza viene fissata uguale a 0.80 o 0.90
64
Potenza
• La potenza di un test (1 – β) è la probabilità di
rifiutare l’ipotesi nulla quando è falsa
• Un valore di potenza basso comporterebbe il
rifiuto di una terapia potenzialmente efficace
• Un valore di potenza troppo elevato condurrebbe
ad un sostanziale aumento della dimensione
campionaria
Dimensione campionaria
• Per determinare la dimensione campionaria da
considerare in uno studio clinico il ricercatore
deve tenere conto:
• dell’errore di prima e di seconda specie
• dell’entità dell’effetto del trattamento atteso
secondo l’ipotesi di lavoro (corretto per la
variabilità nel campione)
65
Variazione della media vera nella
popolazione
66
Media = 0,4
Media = 0,6
Variazione della deviazione
standard
67
DS=1,0
DS=1,0
DS=0,8
68
Variazione del numero di
osservazioni
N=36
69
N=36
N=64
N = 36
Variazione dell’errore di primo
tipo
70
Alfa= 0,05
Alfa= 0,05
Alfa= 0,01
71
L’equazione fondamentale
2(z1−α + z1− β ) σ 2
2
n=
δ
2
Dimensione campionaria
∆/σ
0.25
0.50
0.75
1
1.25
1.50
1- β = 0.90
α=0.05 α=0.10
672
548
168
138
75
62
42
34
28
22
18
16
1- β = 0.80
α=0.05 α=0.10
502
396
126
98
56
44
32
24
20
16
14
12
72

L 13 Elementi di disegno dello studio

Transcript

Documenti analoghi

curriculum vitae

Nulla osta.rtf

Consultazioni delle parti sociali e dei rappresentanti del mondo del

Best Student Award - Università degli Studi del Sannio

Certificato medico - Tiro a Segno Nazionale di Rovigo

Salute, Empowerment ed Equità

Associazione Italiana di Fisica Medica

Palazzo della Borsa

tab. 1. Test di Cochran tè/assenza: socializzazione

metodi quantitativi per le decisioni aziendali