Compendio di Nefrologia

NEFROLOGIA
14/12/2011
RENE E GRAVIDANZA
La gravidanza rappresenta un evento straordinario nella vita di una persona, oltre che per le
modificazioni anatomiche che avvengono, anche perché permette di capire come gestire alcuni
problemi clinici.
Una gravidanza implica modificazioni imponenti della struttura e del fisico della gestante:
!
MODIFICAZIONI ANATOMICHE
!
MODIFICAZIONI DELLA FISIOLOGIA CARDIOVASCOLARE
!
MODIFICAZIONI DELLA FISIOLOGIA RENALE
!
MODIFICAZIONI ORMONALI
MODIFICAZIONI ANATOMICHE
Gli aspetti macrostrutturali indicano un aumento fisiologico delle
dimensioni del rene: l’ingrandimento è di circa 1 cm sull’asse
verticale, ciò comporta un incremento del 30% della massa renale.
Questa modificazione è caratterizzata da un allungamento delle
strutture del rene, in particolare del tubulo contorto prossimale che
aumenta del 20%.
In più, si ha la naturale dilatazione delle vie escretrici: dilatazioni di
calici e parti dell’uretere, quasi come a raccogliere un volume urinario
maggiore.
Questi aspetti macrostrutturali sono correlati a modificazioni degli
aspetti microstrutturali: c’è una ripresa della fase embrionale nella
donna (non solo nel feto), vi sono fenomeni di neoangiogenesi e
neocitogenesi, per cui in qualche modo è ripresa anche nel tessuto
materno una condizione non presente nell’uomo adulto, una
condizione di maggiore staminalità dei tessuti.
In realtà, la donna in gravidanza non è anemica, poiché c’è aumento dell’eritropoiesi: l’anemia è
data da un’alterazione del rapporto massa solida/massa liquida, cioè la quantità di cellule si
distribuisce in un volume maggiore, ma in realtà il numero è aumentato.
MODIFICAZIONI DELLA FISIOLOGIA CARDIOVASCOLARE
Il cuore subisce un effetto inotropo positivo che si caratterizza però con un abbassamento della
pressione corporea: la fisiologia normale della donna in gravidanza è rappresentata da una riduzione
media della pressione.
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Questa riduzione si accompagna stranamente a fenomeni che in un soggetto normale
comporterebbero aumento della pressione, come l’aumento della gittata e della portata cardiaca e un
aumento del volume circolante.
MODIFICAZIONI DELLA FISIOLOGIA RENALE
Ovviamente, essendo aumentato il volume circolante e la gittata, c’è un incremento del flusso
plasmatico renale e quindi del filtrato: questa rimodulazione del filtrato implica modificazioni delle
funzioni tubulari.
I peptidi normalmente prodotti sono prodotti in maniera difforme: questo dovrebbe implicare un
aumento della pressione circolatoria, poiché c’è un’attivazione del sistema renina-angiotensina,
associato a una produzione elevata di prostaglandine (vasodilatatori) controbilanciate da un elevato
rilascio di trombossani (vasocostrittori). Quindi, in realtà le modificazioni che avvengono in
gravidanza dovrebbero provocare un aumento della pressione, che però non si verifica.
Il grafico mostra gli effetti della gravidanza sul filtrato
glomerulare e sulla portata plasmatica renale effettiva
nelle sue varie fasi: l’incremento sia del flusso
plasmatico che del filtrato è una condizione che si
realizza sin dalle prime fasi della gravidanza,
raggiungendo il massimo già verso la 18esima
settimana e che si protrae fin alla fine della gravidanza
con incrementi del 60%. Una donna in gravidanza
normalmente ha la creatina a 0,4-0,6, cioè molto più
bassa del normale.
MODIFICAZIONI ORMONALI
Il più importante è la relaxina (ormone della famiglia dei fattori di crescita insulinici), prodotta dal
corpo luteo, che svolge un ruolo importante nella crescita e nel rimodellamento degli organi
riproduttivi in gravidanza: ha un effetto ipotensivo, poiché attiva l’ossido nitrico (NO),
determinando vasodilatazione periferica. Questo ormone accompagna la gravidanza durante tutto il
suo percorso e contribuisce a determinare quella condizione fondamentale che consente
all’incremento del volume plasmatico e della gittata di arrivare al rene, in quanto provoca
dilatazione della parte afferente quindi arriva una maggiore quota ematica al rene.
E’ antagonizzata dal blocco dei recettori " (endotelina).
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Questo studio mostra come l’osmolarità media nelle donne in gravidanza è poco meno di 287,
mentre nelle donne non gestanti è circa 297: il volume ematico è perciò maggiore, di conseguenza
la concentrazione degli elementi al suo interno è più bassa.
Riassumendo, la gittata cardiaca aumenta (del 30-40%), c’è ritenzione di sodio per l’attivazione del
sistema renina-angiotensina che incrementa il volume circolante (aumento di 6-8 litri della massa
idrica sistemica), la pressione media scende a 105/60 mmHg ! il motivo principale di questo
abbassamento pressorio è dovuto allo shunt placentare, che è una complicazione materno-fetale:
l’arteria ombelicale che raggiunge la placenta è la comunicazione tra la madre e il figlio. Questa
arteria fa sì che la circolazione materna entri in contatto con la circolazione fetale: l’affinità tra
madre e figlio è del 50%, il MHC esprime il 50% dei geni della madre e 50% estranei alla madre !
se trapiantassi un rene con questo grado di compatibilità, avrei rigetto entro 2-3 ore.
Tutte le patologie renali in gravidanza sono legate al processo di contatto materno-fetale attraverso
l’arteria ombelicale, che entra nella decidua (parte materna della placenta) che è in contatto con il
sinciziotrofoblasto (parte fetale della placenta).
Altri meccanismi (riepilogo):
! Aumentata produzione di prostaglandine, ossido nitrico e progesterone
! Aumentata secrezione di aldosterone
! Marcata riduzione delle resistenze periferiche (antagonizzata da norepinefrina, ATII,
ADH)
! Aumentata produzione di renina
PATOLOGIA IN GRAVIDANZA
Si caratterizza per due situazioni: si possono avere anomalie urinarie e renali e la comparsa di
ipertensione arteriosa, più o meno associata alle anomali renali.
ANOMALIE URINARIE E RENALI
! Reperti aspecifici (glicosuria, proteinuria in tracce): può essere un evento
transitorio, segno di diabete gestazionale o manifestazione di quadri infettivopatologici, è un reperto aspecifico. Se è limitata, non ha significato patologico.
! Ostruzione delle vie urinaria: soprattutto in donne predisposte (bacino poco
ampio), è la fase compressiva del feto sull’uretere. Provoca un’ostruzione completa o
incompleta, si manifesta con la colica renale. Questa situazione può, soprattutto in
soggetti predisposti (esempio: donna affetta da un’alterazione dell’escrezione del
calcio), essere una causa di nucleazione calcolotica.
! Uropatia ostruttiva/Litiasi renale
! Cistiti/Cisto-pieliti/Pielonefrite: compressione dell’uretere spesso presente provoca
maggiore incidenza di infezioni.
! Nefropatia pre-renale da iperemesi gravidica: sindrome che affligge il primo
quadrimestre della gravidanza per cui alcune donne presentano vomito incoercibile
e, vomitando continuamente, hanno deplezione del volume circolante e quindi
sviluppano insufficienza renale acuta pre-renale da disidratazione.
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! Necrosi tubulare acuta da aborto settico: forme settiche contestuali alla presenza
di aborti settici
! Necrosi corticale/tubulare da distacco di placenta o da placenta previa:
conseguenza grave dell’insufficienza renale acuta organica
! Sindrome emolitico-uremica post-partum: conseguenza della necrosi tubulare
acuta da aborto settico, complicanza severa su base settica o coagulativa
IPERTENSIONE ARTERIOSA IN GRAVIDANZA
È la problematica più seria.
In gravidanza, si può avere la comparsa di ipertensione in quattro differenti contesti:
! donna ipertesa che entra in gravidanza: l’ipertensione può essere primitiva o secondaria
! donna normotesa che durante la gravidanza presenta
ipertensione isolata che regredisce alla fine della
gestazione senza lasciare segno (ipertensione
gestazionale: di solito è un’anticipazione di
qualcosa che succederà dopo, la persona è destinata
nel tempo a una labilità della propria condizione
emodinamica, per cui il sovraccarico cardiaco e
volumetrico che implica la gravidanza mette in
evidenza una sorta di debolezza, di incapacità di
gestire il sovraccarico volumetrico)
! ipertensione che compare in gravidanza associata ad
altri segni (alterazioni renali): gestosi gravidica o
pre-eclampsia
! donna con ipertensione preesistente sviluppa pre-eclampsia (alcune condizioni
patologiche favoriscono l’insorgenza di pre-eclampsia rispetto al soggetto sano)
IPERTENSIONE PRIMITIVA/SECONDARIA IN CORSO DI GRAVIDANZA
Può essere:
- primitiva/essenziale
- secondaria a:
! ipertensione nefrovascolare: principale causa di ipertensione nella giovane donna
! iperaldosteronismo primitivo
! coartazione aortica
! feocromocitoma
IPERTENSIONE GESTAZIONALE (INDOTTA DALLA GRAVIDANZA)
Ipertensione che compare nell’ultima parte della gravidanza e che regredisce con il parto e non è
associata a proteinuria: condizioni predisponenti sono donne multipare, obese e con familiarità per
ipertensione (è una slatentizzazione di un’ipertensione che comparirà più avanti nell’età).
GESTOSI GRAVIDICA
Quadro patologico che compare normalmente nel terzo trimestre di gravidanza (ma può presentare
anticipazione, dalla 20esima settimana in poi la donna è a rischio), conosciuto anche con il termine
di pre-eclampsia, caratterizzato dalla comparsa graduale di ipertensione arteriosa associata a
proteinuria ed edemi declivi, con decorso ingravescente fino alla possibilità di sviluppo di crisi
eclamptiche.
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Questa condizione è perciò pericolosa soprattutto perché è il prodromo di una complicanza
severissima, quando si realizza ha un’elevata mortalità per la madre e il feto, che è la crisi
eclamptica.
È una patologia con un andamento epidemiologico bimodale: c’è un picco in giovane età (25 anni) e
un picco in tarda età (34 anni), ciò sta a indicare che l’eziopatogenesi di questa sindrome è
complessa, esistono più fattori o più eclampsie.
È più frequente nella primigravida, ma non è detto che si ripresenti nelle gravidanze successive
(possibile la recidiva nella secondigravida 20%).
Raramente esita nell’eclampsia (0,05% delle gravidanze), poiché il parto viene indotto rapidamente
nel momento in cui viene riscontrata la sindrome.
Quasi esclusiva dell’ultimo trimestre di gravidanza, insorge dopo la 20 settimana di gravidanza, ma
possono esservi lievi alterazioni fin dalla 9a-12a settimana.
Fisiologia della gravidanza ! l’utero ha una vascolarizzazione particolare, con arterie spiraliformi
che percorrono lo spessore uterino dal suo interno al suo esterno.
L’arteria spiraliforme è il tipico vaso dell’utero: come tutti i
vasi ha una muscolatura liscia periferica che può costringere
il lume e del tessuto connettivo che avvolge il vaso.
Quando comincia il rapporto tra madre e figlio, si ha un
contatto mediato dalla placenta, che è composta da una parte
di derivazione materna (decidua) e una parte di derivazione
fetale (corion), le quali sono unite dai villi coriali, dove
avviene il contatto tra madre e feto favorito dalla madre e
inizia un fenomeno di invasione di cellule fetali delle arterie
intramiometriali spiraliformi della madre, le quali si
approfondiscono nell’utero e iniziano un processo di
rimodellamento dei vasi materni.
Questo rimodellamento è mediato da cellule
NK della madre, la quale, attraverso non solo
cellule NK, ma anche monociti e cellule T
tutte correlato a un impulso mediato da cellule
dendritiche della madre, favorisce
un’invasione delle proprie arterie da parte
delle cellule fetali, le quali uccidono le cellule
della muscolatura liscia materne e le
rimpiazzano, togliendo il controllo muscolare
delle arterie spiraliformi alla madre, da qui il
termine “shunt placentare”, che indica un
contatto artero-venoso diretto non mediato da
arteriole vasocostringenti.
Ruolo delle cellule regolatrici NK:
A. Sostituzione strutturale dei tessuti
materni da cellule plastiche del Trofoblasto
- rimozione di cellule muscolari
lisce e fibrociti da arterie
spiraliformi
- generazione di nuovo tessuto
endoteliale
- aumento del flusso ematico al feto
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B. Modulazione del processo materna
- attivazione di cellule NK da riconoscimento di cellule del trofoblasto
- la risposta immunitaria favorevole induce placentazione e reduce la probabilità di
pre-eclampsia.
La madre consente al figlio l’impianto e consente che vengano eliminate le componenti muscolari
ed endoteliali di tipo materno per essere sostituite da cellule del feto.
In questo modo, si causa un potenziamento del flusso.
Nella donna pre-eclamptica, questo fenomeno non avviene in maniera così “drammatica” come
nella gravidanza normale: è come se questo fenomeno di modulazione della sostituzione
dell’endotelio e della muscolatura liscia non si realizzasse a pieno, vi è un bilancio imperfetto, per
cui rimane una funzione contrattile della madre e il flusso ne risente (placentazione non efficace).
Questo si traduce in una minore quantità di nutrienti e di gas disciolti a disposizione del feto,
favorendo una aumentato stato di stress ossidativo placentare. I tessuti placentari sottoposti a queste
condizioni, esponendo frammenti di membrana, acidi nucleici e cellule alla circolazione materna,
stimolano una risposta immunitaria, capace di generare infiammazione ed apoptosi nella madre.
Aspetti immunologici della fisiologia della gravidanza !
cellule immunitarie e molecole coinvolte:
Il MHC è costituito dalla classe I e la classe II: la classe I è caratterizzata dagli antigeni A, B, C,
mentre la classe II è caratterizzata dagli antigeni D o DR. In età gestazionale, lo sviluppo della
cellula avviene attraverso la produzione di un MHC immaturo, con antigeni che scompariranno (G
ed E) e il MHC II, che è il più reattivo, compare tardivamente, quindi è come se le cellule fetali
esprimessero un MHC anomalo.
Da parte materna si realizza un riconoscimento nel quale non si ha il legame di costimolazione
CD40 (perché vi sia risposta immunitaria, gli epitopi riconosciuti devono essere due o tre, qui ce n’è
uno solo): questo attiva un sistema di risposta con incremento delle cellule T-regolatorie, le quali
producono IL-10 e danno vita alla risposta di tollerogenesi.
I sistemi di riconoscimento delle cellule sono molteplici: uno è il MHC, un altro è il MICA (MHC
class I polypeptide-related sequence A), un altro è il KIR ! famiglia di recettori inibitori attivata in
questo caso, attiva le cellule NK in un contesto tollerogenico e quindi favoriscono una risposta
tollerogenica. Quando questo sistema non si realizza per qualche ragione (condizione genetica per
cui la donna produce poche cellule NK, interazione paterna di tipo immunologico, presenza di
malattie che interferiscono con la placentazione) si può avere eclampsia.
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Tolleranza materno-fetale
Ruolo delle cellule dendritiche !
Limitazione all’invasione delle cellule del trofoblasto:
! riduzione della motilità a causa di una riduzione dello stimolo di migrazione
! cambiamenti nell’espressione di molecole di adesione o di metallo-proteinasi
! induzione dell’apoptosi delle cellule “extravillous” del trofoblasto
Nei linfociti della decidua aumenta l’espressione di granzima e perforina indotta da IL-15.
Le cellule di trofoblasto espongono molecole di MHC non classiche (es. HLA-G/E/F). La
combinazione di alcuni antigeni non-classici sulle cellule “extravillous” le rende suscettibili alla lisi
NK-mediata (per limitare l’invasione delle EVT). Al contrario la presenza di HLA-G sulle “villous”
cellule di trofoblasto protegge le cellule dall’aggressione da parte di NK.
IFN-" è fondamentale per il rimodellamento dell’arteria spiraliforme murina e per la maturazione
delle cellule NK. IFN-" facilita l’apoptosi delle cellule di trofoblasto (EVT) “extravillous”.
Durante la gravidanza le cellule del trofoblasto (feto) sono a stretto contatto con cellule
immunocompetenti della madre:
! a livello locale! nel 1° trimestre le cellule del trofoblasto (feto) invadono la mucosa
uterina
! a livello sistemico! nel 2° trimestre avviene la perfusione dei villi placentari con il
sangue materno e alcune cellule del trofoblasto si ritrovano nel circolo materno
Affinché la gravidanza vada a buon fine deve esserci una soppressione dell’immunità materna.
La madre rimane immunocompetente, ma non risponde verso gli antigeni fetali
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Le cellule di trofoblasto espongono molecole di MHC non classiche (es. HLA-G).
La presenza di HLA-G sulle “villous” cellule di trofoblasto protegge le cellule dall’aggressione da
parte di NK.
La limitazione dell’invasione delle EVT mediante apoptosi non induce un’attivazione
infiammatoria, ma le cellule apoptotiche vengono rimosse attraverso fagocitosi da parte dei
macrofogi.
La fagocitosi macrofagica induce la produzione di citochine anti-infiammatorie che limitano i
processi infiammatori a livello dell’utero e limita la produzione di citochine pro-infiammatorie.
Questa limitazione dell’infiammazione è fondamentale per la tolleranza del feto.
Le cellule APC fagocitano le cellule apoptotiche e ne presentano i peptidi sulla superficie legando a
molecole di MHC I. La presentazione dei peptidi di trofoblasto in mancanza di infiammazione e
costimolazione induce uno stato di tolleranza.
La tolleranza è iniziata nel 1° trimestre a livello locale (decidua), successivamente è mantenuta a
livello sistemico a causa dell’entrata nel circolo materno di cellule fetali che vengono fagocitate da
APC.
Il meccanismo di tolleranza induce l’espressione di CTLA-4 sui Ly-T e la differenziazione di
cellule Treg.
Il legame di CTLA-4 al proprio recettore su DC induce l’espressione di IFN-" che, attraverso upregolazione di IDO (# triptofano), causa un arresto della proliferazione dei Ly-T.
Le DC inducono la differenziazione di cellule Treg mediata da IFN- ".
Le cellule Treg bloccano la generazione di nuove cellule T effettrici nei linfonodi e inibiscono
l’attività effettrice a livello periferico. L’effetto delle Treg è dovuto ad un contatto cellula-cellula o
all’attività di citochine immunosoppressive come IL-10.
Tutti questi meccanismi sono antigene-specifici e coinvolgono sono le cellule T che riconoscono
uno specifico antigene.
La gravidanza portata a termine sembra un processo dipendente dalle citochine Th2 (antiinfiammatorie).
Patogenesi della gestosi gravidica
1. Anomala vasocostrizione: legata ai fenomeni descritti prima
2. Attivazione del sistema piastrinico-coagulativo: dovuta a una serie di alterazioni che
possono essere co-presenti nella madre, o a patologie preesistenti, come LES o diabete
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3. Attivazione immunologica
4. Fattori ischemizzanti
Anomala vasocostrizione:
! Ridotta sintesi utero-placentare di molecole ad azione vasodilatante: NO, PGE2,
PGI2, etc.
! Aumento della sintesi di peptidi ad azione vasocostrittrice: TXA2, Endoteline etc …
! Relativa depressione del sistema R-A-A responsabile di una ridotta ritenzione sodica
! Ridotta sensibilità all’azione dell’angiotensina II
! Aumentati livelli di ADH
! “Esclusione” dei meccanismi di feedback tubulo-glomerulare
Dose di Angiotensina II per # di 20 mmHg
la PAD in gravidanza.
Attivazione del sistema piastrinico-coagulativo:
! Deposizione di fibrina in sede glomerulare in soggetti con sindrome eclamptica
! Aumentato consumo di piastrine e di fattore VIII (TXA2).
! Liberazione di fattori trombofili dal citotrofoblasto: tromboplastina
! Ridotta attività plasminogenica glomerulare che può predisporre alla deposizione di
fibrina
Attivazione immunologica:
! Multipare che generano figli da padre diverso sono esposte a rischio di gestosi come le
primipare
! Deposizione di componenti del complemento a livello placentare
! Alterato rapporto tra cellule dendritiche di derivazione mieloide/linfoide
! Aumento della attività della adenosin-deaminasi plasmatica correlata con attivazione
dell’immunità cellulo-mediata T
Fattori ischemizzanti:
! Non adeguata invasione del trofoblasto nelle arterie spirali intramiometriali
! Ipovascolarizzazione ed ipoperfusione placentare
! Ischemia placentare
! Ischemia fetale
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Quindi, nella genesi di questa sindrome si verifica una non adeguata invasione del trofoblasto nelle
arterie spiraliformi materne, con ipovascolarizzazione della placenta con ipoperfusione placentare,
che porta ad ischemia placentare e conseguente ischemia fetale: quindi, la pre-eclampsia è
un’ischemia fetale.
Perché quindi si sviluppa proteinuria? Quando feto e placenta ricevono meno sangue, immettono in
circolo delle sostanze pro-attivanti, come radicali ossidanti, ormoni (tromboplastina), fattori
infiammatori (IL-6), fattori che come esito finale determinano irritazione dell’endotelio: il danno
endoteliale si esprime in primo luogo nel rene (poiché è l’organo con la maggiore quantità di vasi e
quindi endotelio dell’organo, qualsiasi problema di origine vascolare si manifesta primariamente nel
rene), con proteinuria.
In realtà la pre-eclampsia non è una malattia del rene, ma una malattia di tutto l’organismo
!
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Si manifesta primariamente nel rene (per le caratteristiche sopra dette), ma coinvolge anche il
sistema nervoso centrale con sindrome eclamptica, endoteliopatia che coinvolge le strutture
vascolari cerebrali, il fegato, con la sindrome Helpp, la quale si caratterizza per pistrinopenia, LDH
elevate, etc.
Il rene da il segnale della presenza della malattia, che però coinvolge tutto l’organismo: se non si
interviene, si arriverà ala crisi eclamptica, che è l’evento conclusivo di questo quadro sistemico.
La pre-eclampsia comporta:
- improvviso innalzamento della pressione arteriosa
- proteinuria
- stato confusionale
- cefalea
- stato infiammatorio sistemici
- edema
Si tratta di una delle principali cause che inducono parti pretermine, e nei casi più gravi, crisi
eclamptiche con convulsioni ed elevata mortalità fetale e materna.
Quadro clinico:
! Nefropatia (glomerulare …, IRA, sindrome
epato-renale)
! Epatopatia (steatosi epatica accelerata)
! Pancreatopatia
! Neuropatia
! Microangiopatia
! Diabete insipido transitorio (effetto della
vasopressinasi)
Caratteristiche principali:
! PA sistolica elevata
! PA diastolica elevata
! Proteinuria
! Edema
! Iperuricemia
! Dolore epigastrico e sottocostale
! Iposomia del feto
! Risoluzione entro 10-15 giorni dal parto
Talvolta si possono avere anche:
! Flusso ematico uterino $
! Oliguria
! Creatininemia $ (segni di insufficienza renale)
! Immunocomplessi
! Antitrombina III $
! Ipocalciuria
! Indici di funzione epatica $
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!
!
!
!
Enzimi di lisi cellulare $
Cefalea o disturbi visivi
Trombocitopenia
Emolisi
Aspetti istologici:
! Maturazione accelerata dei villi placentari
! Edema villoso
! Aumento del numero e della prominenza dei villi citotrofoblastici
! Assottigliamento delle membrane basali trofoblastiche (> 3% dei villi)
! Processi ateromasici delle arterie placentari: necrosi fibrinoide delle pareti arteriose con
accumulo intramurale di “foam cells” e accumulo perivascolare di linfociti
Immunofluorescenza ! fibrina in sede endoteliale e mesangiale e al di sotto della membrana
basale. Incostante il reperto di immunoglobuline e complemento.
Microscopia ottica ! Glomeruli ingranditi ma raramente ipercellulari. Rigonfiamento delle cellule
mesangiali ed endoteliali che provoca una riduzione del lume vascolare, processo denominato
“endoteliosi glomerulare”. Pareti capillari ispessite con trombi endoluminali.
Arteriopatia ateromasica (macrofagi che circondano la parete intimale
arteriolare) e necrosi fibrinoide (in colore rosa la fibrina nella parete arteriolare)
Classica lesione glomerulare in corso di pre-eclampsia
Crisi eclamptica ! L’accesso eclamptico è preceduto generalmente da cefalea, oscillopsia
(disturbo visivo per cui sembra che gli oggetti oscillino), crampi gastrici ed aumento dell’edema
Si manifesta con improvvise convulsioni tonico-cloniche, seguite da perdita di coscienza.
Le crisi sono divise in due fasi, fase tonica e fase clonica; la crisi tonico clonica spesso è preceduta
da un'aura.
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! Nell'aura, la persona può avvertire un deja vu, emozioni inusuali e magari inappropriate,
visione e udito alterati, (anche con allucinazioni), e altri sintomi. Questa è effettivamente
una crisi parziale semplice. Qualche volta la persona perde coscienza, e si muove in
maniera insensata, verso la fine di questa fase, quando ormai la crisi progressivamente
prende la forma di crisi parziale complessa. L' aura è dovuta al fatto che la crisi tonico
clonica spesso inizia in un'area isolata del cervello ma si propaga lentamente in tutto il
cervello. Un'aura può durare da pochi secondi a diversi minuti, a seconda della persona;
tuttavia alcune persone non sperimentano mai l'aura. Alcune persone non vivono la fase
di aura durante le crisi tonico cloniche.
! Nella fase tonica, la persona sviene incosciente, i muscoli sono improvvisamente rigidi.
Questa fase è generalmente la più breve della crisi, di solito dura solo pochi secondi. La
persona può anche emettere un suono simile ad un forte gemito, anche se non sempre.
! Nella fase clonica, i muscoli della persona iniziano a contrarsi e a rilassarsi rapidamente,
causando convulsioni. Vi è deviazione degli occhi in alto, la lingua è spesso imbrigliata,
e l'incontinenza è presente in alcuni casi. Il sonno segue invariabilmente una crisi tonico
clonica. Spesso sono presenti confusione e amnesia al risveglio
Talora può manifestarsi anche con coma profondo senza accessi convulsivi.
La sintomatologia è a genesi cerebrale.
PRE-ECLAMPSIA SU MALATTIA CRONICA
Può essere associata a diversi disturbi cronici, tra cui.
! Ipertensione arteriosa essenziale
! Diabete mellito
! Lupus eritematoso sistemico (connettiviti)
! Nefropatia glomerulare primitiva
! Dialisi/Trapianto renale
! Endometriosi
! Mola idatiforme
SINDROME HELLP (HEMOLYSIS, ELEVATED LIVER-ENZIMES, LOW PLATELETS)
Grave variante della pre-eclampsia, caratterizzata da emolisi, innalzamento degli enzimi epatici,
stato astenico su base neurologica e ipopiastrinemia. Questa condizione mette in pericolo la vita sia
della madre che del feto.
La sindrome colpisce dal 4 al 12 % delle gestanti che vanno incontro a pre-eclampsia.
È una condizione specifica delle gravidanze complicate da pre-eclampsia.
Criteri laboratoristici di diagnosi:
• Emolisi
- schistocitosi su striscio periferico
- Aptoglobina #
• Tests di funzionalità epatica alterati
- Bilirubina totale #
- SGOT #
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•
LDH > 600
•
Piastrinopenia (< 100.000)
TERAPIA DELLA PRE-ECLAMPSIA/SINDROME DI HELLP
Farmaci ipotensivi
– “per OS”
• Metildopa
• Calcio-antagonisti
• "-bloccanti
– per via intra-venosa
• Labetalolo
• Urapidile
•
Antiaggreganti piastrinici, prostaciclina (?)
MgSO4
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15/12/2011
NEFROPATIE EREDITARIE
Quando si parla di nefropatie o di malattie renali, queste vengono classificate a seconda della loro
eziologia in primitive (idiopatiche), secondarie ed ereditarie.
Le patologie ereditarie, vengono distinte in base alla sede principale del danno:
! patologie ereditarie glomerulari (prevalentemente)
! patologie ereditarie tubulo-interstiziali
In alcune si riconosce un meccanismo degenerativo (glomerulopatia) in alcune, un meccanismo
infiammatorio (glomerulonefrite); per le tubulopatie invece abbiamo due tipologie di alterazioni,
una prevede la formazione di cisti (nefropatie cistiche) e una include disfunzione del tubulo
(disfunzioni tubulari), qualche parte del tubulo svolge il proprio compito in maniera anomala o non
è in grado di svolgerlo.
Le principali glomerulopatie ereditarie sono:
! Sindrome di Alport
! Nefropatia a Membrane Sottili (ematuria familiare benigna)
! Nefropatia Glomerulo-Cistica
! Malattia di Fabry
Le principali glomerulonefriti ereditarie sono diverse, riguardano ristrettissimi nuclei familiari, sono
state molto importanti per comprendere come si sviluppavano forme non su base ereditaria, e sono:
! Glomerulosclerosi focale familiare
! Nefropatia a depositi di IGA familiare
! Nefropatia membranosa familiare
! Nefropatia membrano-proliferativa familiare
Nefrologia pediatrica: branca molto importante, è quasi una specializzazione. Le patologie che
coinvolgono il bambino sono molto diverse rispetto a quelle dell’adulto, riconoscono una serie di
quadri come le tubulopatie da difetto singolo (sindrome di Fanconi) o una diversa forma della
sindrome di Fabry, forme in cui vi è un gene alterato, si manifestano con glicosuria, aminoaciduria,
etc.
Nefrologia dell’adulto
Le forme tubulo-interstiziali sono divise in due gruppi:
1) nefropatie cistiche:
! Malattia policistica autosomica dominante
! Malattia policistica autosomica recessiva
! Malattia displastica multicistica renale
2) disfunzioni tubulari:
! Nefronoftisi
! Malattia midollare cistica
! Tubolupatie da difetto singolo
! Forme prossimali (Glicosuria normoglicemica, Aminoacidurie, Rachitismo renale,
Sindrome di Bartter, Acidosi tubulare prossimale, ….)
! Forme distali (Diabete insipido nefrogenico, Acidosi tubulare distale, …)
! Tubulopatie da difetto multiplo (Sindromi di Fanconi)
! Primitive (ereditaria o sporadica)
! Secondarie (cistinosi, malattia di Wilson, tirosinemia, ecc.)
15
SINDROME DI ALPORT
Sindrome dovuta ad alterazione, su base ereditaria che porta a modificazione della composizione
del collagene IV, uno dei principali componenti delle membrane basali glomerulari.
La membrana basale glomerulare è una struttura gelatinosa, è un gel, un insieme che lascia delle
porosità modificabili nel tempo.
Il collagene IV è uno dei principali componenti della membrana basale: le alterazioni genetiche che
lo colpiscono, danno luogo a un quadro sindromico (associazione di segni e sintomi non ben
correlati tra loro, non giustificabili in maniera fisiopatologica)
! nefropatia progressiva
! sordità neurosensoriale
! alterazioni oculari
La sua eziopatogenesi prevede una genetica eterogenea (almeno due tipi).
EPIDEMIOLOGIA
Ha una frequenza di 1/5000 nati vivi, quindi non è frequentissima.
Questa stima risente del fatto che la sua sintomatologia si associa ad altre glomerulopatie
(nefropatia da IgA, porpora di Schönlein-Henoch), quindi probabilmente è sottostimata, non tutti i
soggetti vengono biopsati.
Tra i dializzati, rappresenta l’1-2% dei casi.
Prevale nettamente negli uomini (non esclusiva).
TRASMISSIONE GENETICA
Se ne conoscono tre forme:
1) Una forma X-linked (XLAS)
2) Autosomica recessiva legata al cromosoma 2 (ARAS)
3) Autosomica dominante legata al cromosoma 2 (rara) (ADAS)
La forma X-linked è la principale (80%).
Ci sono oltre 300 tipologie di mutazioni, non sempre correlate con la gravità del quadro clinico:
normalmente ciò che determina una maggiore gravità del quadro è la produzione di una proteina
tronca.
Circa il 10% delle mutazioni riguardano riarrangiamenti del gene, mentre il 45% sono delezioni o
inserzioni molto piccole, anche di una sola base.
Il collagene IV è un tri-trimero: tre trimeri che si
articolano uno con l’altro.
Un trimero è formato dalla catena %1, %1, %2; un altro
trimero è formato dalle catene %3, %4, %5; il terzo trimero
è formato da %5, %5, %6.
Il collagene di tipo I è costituito dalle catene %1 e 2,
quindi è il collagene base dell’organismo: il collagene di
tipo IV si diversifica dall’I perché aggiunge le altre
catene alle prime due, che si sviluppano e producono
proteine in trimeri autonomi legati l’uno all’altro (una
catena 5 è parte di due trimeri).
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L’intreccio di queste catene crea le porosità essenziali per la filtrazione glomerulare.
Distribuzione del collagene IV (si capisce perché la sintomatologia prevede alterazioni anche
dell’occhio e dell’orecchio):
Le catene 5 e 6 sono presenti anche nella cute: a volte è sufficiente una biopsia cutanea per
verificare alcune mutazioni.
Queste catene sono espresse un po’ in tutte le sedi renali, a partire dalla capsula di Bowman, dal
tubulo contorto prossimale, distale e dotto collettore: questo è il motivo per cui le cisti che si
formano non hanno caratterizzazione specifica in base alla sede in cui si sviluppano (nella malattia
policistico), possono insorgere in qualsiasi sede del tubulo, anche nella capsula ! caratteristico di
questa patologia.
Le catene %3 ed %4 sono espresse nella membrana basale, nella capsula di Bowman e nel tubulo
distale.
Le catene %5 sono espresse nella membrana basale, nella capsula di Bowman nel tubulo distale e nel
dotto collettore.
Le catene %6 sono espresse, nella capsula di Bowman nel tubulo distale e nel dotto collettore.
Le catene %3 ed %4, %5 ed %6 non sono espresse in fase embrionale: infatti questa patologia
insorge in seguito a un fenomeno di mancato switch isotipico, cioè il soggetto nasce con
collagene composto solo di %1 e 2 e nella fase embrionale o successiva avviene un fenomeno di
sostituzione e implementazione delle catene con l’aggiunta delle altre.
IPOTESI FISIOPATOLOGICA
Le catene 3, 4, 5, e 6 sono ricche di ponti disolfuro, che fungono da aggancio attraverso cui la
membrana basale trova maggiore rigidità: quando il bambino è in fase embrionale, la filtrazione
glomerulare è svolta dalla madre (reni embrionali producono il liquido amniotico, la filtrazione
glomerulare avviene attraverso la placenta e i reni materni, che si modificano in gravidanza per
sopportare questo sovraccarico); quando il bambino nasce, inizia la filtrazione glomerulare nel rene
e c’è una sorta di impatto sul rene della circolazione, tant’è che quando si valuta la creatinina del
bambino appena nato è la creatinina della madre, nei giorni successivi aumenta (perché reni
funzionano ancora male), per poi abbassarsi.
Si ritiene che lo stress di parete cui viene sottoposta la barriera di filtrazione è lo stimolo che
l’organismo ha per produrre le molecole 3, 4, 5 e 6, è la necessità di rendere più solido
quell’apparato che prima produceva solo liquido amniotico e che ora ha cambiato funzione, perciò
deve cambiare struttura per essere idoneo alla filtrazione (ciò avviene nei primi anni di vita): se ciò
non avviene, si ha lo sviluppo della sindrome di Alport, che è dovuta alla minore resistenza fornita
dalle catene 1 e 2.
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QUADRO CLINICO
La sindrome è caratterizzata da:
! ematuria microscopica persistente nel maschio X-linked (nelle femmine eterozigoti,
microematuria intermittente, incompleta o assente del tutto per lyonizzazione), con
episodi di macroematuria legati allo sforzo (pressione aumenta, tensione di parete
aumenta sulla membrana fragile, danno viene evidenziato). Spesso avviene in occasione
di infezioni delle vie respiratorie. Nella forma autosomica recessiva maschi e femmine
presentano ematuria persistente (micro/macro).
! proteinuria e ipertensione: sono il segno della fase evolutiva della malattia, assente nei
primi anni. Significa che il quadro è in peggioramento, sono segni che portano all’IRC.
Con l’età la proteinuria aumenta fino a diventare sindrome nefrosica (maschi X-linked e
femmine recessive).
! insufficienza renale cronica: si sviluppa in tutti i maschi X-linked e maschi e femmine
autosomiche recessive con velocità di progressione diversa nelle famiglie (generalmente
entro la seconda-terza decade di vita). Presente nel 90% a 40 anni di età.
! deficit uditivi: sordità particolare per i toni alti, quindi è un segno che non viene subito
percepito, perché il soggetto non sente solo i toni più acuti. E’ dovuto all’alterazione
della membrana basale su cui poggiano le cellule capellute dell’organo del Corti
nell’orecchio. Raggiunge la sordità fino al 55% nei maschi e al 45% nelle femmine. La
progressione è molto lenta. Esame audio-metrico dimostra deficit bilaterali per i toni fra
2000 e 8000 Hz.
! difetti oculari: sono legate ad alterazioni come chiazze retiniche, lenticono (protrusione
conica o sferica del centro della superficie anteriore della lente del cristallino nella
camera anteriore) anteriore o posteriore, sferofachia (anomalia di tipo congenito che
colpisce il cristallino, rendendolo piccolo e sferico, lenticono bipolare). Non sono
facilmente individuabili, poiché danno riduzione della visione con miopia. Compaiono
nel 15-40% dei pazienti.
Altre anomalie comprendono:
! Iperaminoaciduria con iperprolinemia
! Macrotrombocitopenia
! Presenza di anticorpi antitiroidei
! Leiomiomatosi esofagea, tracheo-bronchiale e genitale
ESAME CLINICO
E’ importante effettuare un’indagine anamnestica precisa; esame delle urine mostra microematuria;
si fanno accertamenti audiologici e oculistici; importante può essere la biopsia cutanea che mostra
in che quantità (patologie molto più frequentemente in emizigosi) le catene sono alterate.
DECORSO CLINICO
L’evoluzione di questa malattia è definita “a lustro” (cinque anni), perché il bambino (maschio) di
5 anni sviluppa ematuria, a 10 anni compare il danno uditivo, a 20 anni l’insufficienza renale, il
danno renale avanzato con manifestazioni oculari a 25 anni ed entra in dialisi.
Nelle donne, il decorso è più lento, e di solito non si raggiunge la condizione terminale (dialisi)
dell’IRC (solo una minoranza la sviluppa): 1/3 sviluppa ipertensione arteriosa.
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MORFOLOGIA ISTOLOGICA
Microscopia ottica: Alterazioni aspecifiche, non diagnostiche. Irregolarità delle membrane basali;
aumento matrice mesangiale; presenza di “foam cells”. In fase avanzata sclerosi glomerulare,
atrofia tubulare, fibrosi interstiziale.
Immunofluorescenza: Lo studio della espressione delle catene a del collagene IV con antisieri
specifici può essere diagnostico
Microscopia elettronica: aspetto tipico rappresentato da ispessimenti, assottigliamenti, lamellazione
della lamina densa.
– La lamina densa appare come una rete di strati eterogenei, contenenti aree
elettronlucenti che possono avere all’ interno granuli di varia densità e diametro.
– Lo spessore delle MB (normalmente 350 nm) può raggiungere i 1200 nm o essere di
soli 100 nm. Tratti spessi e tratti assottigliati possono alternarsi.
Biopsia con impregnazione argentica: mostra le membrane
basali glomerulari. Si vede un agglomerato di proteine, da
un'altra parte non si vede niente: sono assottigliamenti,
slaminamenti, la struttura è fragile e la continua filtrazione la
danneggia.
Foam cell interstiziali.
La membrana basale esibisce slaminamenti e reduplicazioni caratteristici della malattia di Alport.
L’epitelio tubulare presenta un quadro di sofferenza dominata da fenomeni di vacuolizzazione
citoplasmatica
Biopsia cutanea: l’assenza della catena %5 nella membrana basale epiteliale, che viene osservata
nell’80% degli emizigoti, o la presenza di un pattern discontinuo tipico delle femmine eterozigoti
XL, risulta patognomonico per la S. di Alport X-linked
La assenza di lesioni non esclude la diagnosi di S. di Alport legata al cromosoma X e può rendere
possibile un ulteriore step diagnostico effettuato mediante la Biopsia Renale per la ricerca di catene
%3-%5 alterate.
Un reperto normale, presente in un 15-20 % dei casi non esclude la diagnosi
N.B.: forma X-linked più grave perché entrambe le catene 5 sono sintetizzati su questo cromosoma
MALATTIA DI FABRY (non la chiede, ma fare qualcosa comunque)
La glomerulopatia di Fabry è una malattia da accumulo lisosomiale (sfingolipidosi), legata al
cromosoma X: l’incidenza stimata è pari a 1:117.000 maschi ed è causata dal deficit di un enzima
lisosomiale, l’%-galattosidasi A ! deficit causa accumulo di sfingolipidi, come la
globotriaosilceramide (Gb3, componente nella via di formazione die fosfolipidi) che vengono
inglobati all’interno dei lisosomi, dove si accumulano, in varie sedi (cute, rene, cervello, polmoni,
cuore, etc).
L’accumulo di Gb3 danneggia:
– Cellule epiteliali (epitelio renale, epitelio respiratorio)
19
–
–
–
–
–
Cellule del miocardio
Radici dorsali dei gangli
Cellule neuronali
Cellule del sistema nervoso autonomo
Cellule endoteliali, periteliali e della muscolatura liscia del sistema vascolare
QUADRO CLINICO
Le manifestazioni sono quelle di una nefropatia proteinurica acuta.
La Malattia di Fabry è caratterizzata da lesioni cutanee, neuropatia, insufficienza renale ed ictus.
Segni clinici cutanei: angiocheratomi della cute e delle mucose, anomalie corneali.
Ridotta attività dell’alfa galattosidasi A nei leucociti o in fibroblasti cutanei conferma la diagnosi.
Il deposito di Gb3 nelle cellule dell’endotelio vascolare porta ad un aumento del volume e della
pressione focale. La prima apparizione dell’angiocheratoma si verifica generalmente tra i 5 e i 10
anni di età
– Lesioni maculopapulari
– Non scompaiono con la pressione
– Sono persistenti
– Più frequentemente disposte “a calzoncino da bagno”
I pazienti possono anche presentare riduzione della sudorazione (ipoidrosi), che si traduce in una
intolleranza al caldo e all’esercizio fisico, dispnea, cefalea, e possibilità di perdita di coscienza in
ambienti caldi.
Il dolore è secodario alla neuropatia delle piccole fibre: gli episodi di crisi dolorose acute e il dolore
cronico si verificano generalmente nelle prime decadi di vita.
Gli episodi sono caratterizzati da dolore urente al palmo della mano e sotto la pianta del piede.
Possono essere esacerbati dalla febbre, fatica o stress e possono durare da pochi minuti ad alcuni
giorni.
L’intensità del dolore può portare i pazienti al suicidio.
Nel rene, i depositi di Gb3 vengono osservati prevalentemente nelle cellule epiteliali ed endoteliali
del glomerulo e nelle cellule epiteliali dei tubuli distali e dell’ansa di Henle.
Le manifestazioni primitive sono moderata proteinuria e talvolta ematuria.
La progressione della malattia viene evidenziata da una riduzione della filtrazione glomerulare
(GFR) e dall’insorgenza del diabete insipido nefrogenico.
L’insufficienza renale terminale rappresenta la causa più frequente di morte prematura nei
pazienti affetti dalla malattia di Fabry.
Alterazioni renali precoci:
! Accumulo di glicolipidi nelle cellule glomerulari, e nelle cellule dei tubuli distali e dei
vasi
! Perdita segmentaria di processi podocitari
! Ialinosi glomerulare
! Sclersi segmentaria e focale
! Danno tubulo-interstiziale
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La cardiomiopatia nella Malattia di Fabry risulta essere secondaria a:
–
Progressivo accumulo di globotriaosilceramide a livello dell’endotelio vascolare
–
Sostanziale deposito di Gb3 a carico del caridiomiocita con conseguente ipertrofia e
disturbi della conduzione
I segni e i sintomi vengono osservati nella seconda o terza decade di vita nei maschi, mentre nelle
femmine appaiono più tardivamente:
– Disturbi della conduzione
– Ipertrofia ventricolare sinistra
– Aritmia
– Prolasso della mitrale e rigurgito
– L’ipertrofia ventricolare sinistra è indice di aggravamento e di aumentato rischio di
morte
Segni e sintomi cerebrovascolari:
! Trombosi
! TIA
! Aneurisma e ischemia dell’arteria basilare
! Emiplegia, emianaestesia, afasia
! Disturbi del labirinto
! Emorragia cerebrale
! Problemi psichiatrici
Segni e sintomi oculari:l’accumulo di Gb3 nelle cellule dell’epitelio basale della cornea porta alla
formazione della cosiddetta cornea verticillata, opacità dall’aspetto lattescente, con forma “a volta”
osservata nella quasi totalità dei maschi e nel 70% delle femmine.
Vengono anche riportate cataratta anteriore e posteriore.
Lesioni dei vasi possono manifestarsi a carico della retina, con vari gradi di tortuosità vascolare
(tortuositas vasorum).
Disturbi gastrointestinali e malassorbimento vengono riportati nel 69% dei maschi e tra i vari
sintomi vengono spesso lamentati:
– Diarrea
– Dolore addominale
– Nausea e vomito
Depositi di Gb3 sono stati rinvenuti anche nelle cellule epiteliali delle vie respiratorie
– Ridotta funzionalità respiratoria
– Marcata ostruzione delle vie respiratorie nei pazienti anziani
DECORSO CLINICO
Infanzia:
! Dolore, intorpidimento delle dita delle mani e dei piedi
! Telangiectasie sulle orecchie e sulla congiuntiva
! Angiocheratoma
! Edema della palpebra superiore
! Fenomeno di Raynaud
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! Anormalità oftalmologiche
Adolescenza:
! Angiocheratomi estesi
! Proteinuria, lipiduria, ematuria
! Edema, intolleranza al caldo
! Febbre, lipotimie in ambienti caldi, anidrosi
! Linfoadenopatia
! Dolore addominale
30-40 anni:
! Disturbi cardiaci: ipertrofia ventricolare sinistra, disturbi della conduzione, insufficienza
mitralica
! Insufficienza renale
! Incidenti cerebrovascolari (TIA, stroke)
! Reperti neurologici che mimano la sclerosi multipla
DIAGNOSI
–
Esame obiettivo
–
Storia familiare approfondita
–
Anamnesi completa e dettagliata
–
Test specifici
Nel maschio
– Deficit di attività dell’%-galattosidasi A, nel plasma, leucociti e fibroblasti
– Elevati livelli di Gb3 nel plasma, sedimento urinario o colture di fibroblasti
Nella femmina
– Livelli molto bassi di attività dell’%-galattosidasi A confermano la diagnosi
– In molti soggetti di sesso femminile l’attività enzimatica risulta nella norma, per cui
si rende necessaria la conferma mediante test genetico
– Elevati livelli di Gb3 nel plasma, sedimento urinario o colture di fibroblasti
TERAPIA
La terapia prevede la sostituzione dell’enzima mancante mediante infusione a settimane alterne di
proteina sintetica (agalsidasi alfa).
L’infusione ha una durata di 40 minuti ed è a totale carico del SSN (fascia H – File F).
Il trattamento consente un miglioramento della sintomatologia ma non la sua completa risoluzione.
22
MALATTIA POLICISTICA RENALE
Patologia per cui si ha incremento del volume renale dovuto alla presenza di cisti di varia
dimensione bilaterali in numero di migliaia, con sostituzione del parenchima funzionale.
Ce ne sono di due tipi:
! malattia policistica autosomica dominante (ADPKD)
! malattia policistico autosomica recessiva (ARPKD)
Oggi non si ritiene più che sia una patologia a trasmissione dominante, poiché si è visto che circa il
5% dei nefroni erano interessati da cisti e solo in alcuni aumentava, con fenotipo molto diverso tra
paziente e paziente: ipotesi del “doppio colpo” ! ad una mutazione germinale deve associarsi una
mutazione somatica nell’altro allele, altrimenti la malattia non si esprime completamente.
Ci sono soggetti più portati a sviluppare cisti ed altri meno, ma soprattutto fattori ambientali
incidono.
1/200 nati vivi in alcuni stati (Italia. 1/400) sono affetti da questa alterazione per la forma
dominante, mentre quella recessiva è molto più rara, 1/5000-1/50000.
L’8-10% dei pazienti in dialisi sono affetti da questa sindrome.
Il danno renale è dovuto ad alterazioni a carico di due geni (uno non ancora documentato), che sono
PKD1(localizzazione cromosomica: 16p13) e PKD2(localizzazione cromosomica: 4q21)
!PKD3 ancora non documentato.
Le manifestazioni patologiche legate a mutazioni in PKD1 e PKD2 sono simili, ma con una minore
severità e insorgenza più tardiva nel caso di difetti di PKD2.
PKD1 produce la proteina policistina1, mentre il 2 la policistina2: sono due proteine
intramembrana.
La policistina1 è una proteina molto lunga, con un N-acetile esterno, con la porzione C interna, ha
una funzione recettoriale: ha 11 domini intercatena.
Passa un’informazione dall’esterno all’interno della cellula.
Localizzata sulle ciglia dell’epitelio tubulare renale, sui dotti biliari epatici e sui dotti pancreatici.
Regione aminoterminale contiene domini Ca2+ dipendenti.
E’ coinvolta in interazioni con altre cellule e con matrice extra-cellulare e con probabili funzioni
recettoriali.
La policistina2 è invertita e legata con la porzione terminale –COH a quello della policistina2,
quindi formano un complesso poliproteico strutturale di membrana. A volte questa proteina può
essere presente su una membrana interna, come il reticolo plasmatico, ma è sempre collegata alla
proteina di superficie.
Struttura di proteina integrale di membrana con 6 regioni transmembrana ed entrambi i terminali
rivolti verso il citosol.
Porzione di omologia con una regione di una canale del Ca2+ voltaggio-dipendente (VACC%1E).
Probabile funzione di canale del calcio.
Espressa nei tubuli distali, nei dotti collettori, nel tratto ascendente, sovraespressa in alcune cisti
dell’ADPKD.
E’ un insieme proteico che trasmette segnali all’interno della cellula.
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PROBABILE PATOGENESI
Il segnale che viene trasmesso dice alla cellula dove stare e come disporsi rispetto alle altre cellule
e rispetto alla membrana basale: quando non funziona bene, la cellula si disloca e si modifica, ruota
e non contrae rapporti adeguati con le altre strutture (patologia è stata considerata un processo precanceroso, perché vedevano che veniva meno l’inibizione da contatto delle cellule che si
moltiplicavano formando le cisti: circa il 4% dei pazienti con malattia policistica sviluppano
neoplasia renale, ma non può essere considerata una lesione pre-cancerosa).
Abbiamo una crescita cellulare alterata, una deposizione di MEC anomala perché le cellule sono
disposte in maniera irregolare e quindi si realizzano delle strutture e delle funzioni cellulari alterate
con la formazione di cisti.
! il tubulo è fatto per riassorbire acqua, sodio e tutto il resto: se in un giorno produco 130 L di
preurina e ne devo riassorbire 128,5 per produrre quel litro e mezzo giornaliero che serve per la mia
depurazione. Se una cellula è invertita cosa succede? Che al posto di riassorbire, butta fuori,
creando uno stimolo alla dilatazione del tubulo: per la non regolarità dell’epitelio, che in alcune
cellule assume una condizione di non adeguata organizzazione, si realizzano degli impulsi di vario
genere, sia di alterata funzione cellulare, sia di alterata deposizione di MEC, sia di differenti
gradienti riassorbitivi che provocano stimoli alla dilatazione.
Anche questa nefropatia è una sindrome: le cisti possono essere presenti in diversi organi, nel
fegato, nell’ovaio, nel pancreas, ma ciò che caratterizza il quadro sindromico (quasi più importante
della malattia stessa) è la presenza di diverticoli, ernie, che generano aneurismi intracranici e
anomalie delle valvole cardiache ! patologia si associa frequentemente a formazioni
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aneurismatiche del circolo cerebrale, malato muore per emorragia cerebrale in corso di crisi
ipertensiva.
Le cisti si sviluppano a partenza dal nefrone e mai dai tessuti interstiziali.
Sono cavità contenenti fluido di differente aspetto (trasparente, citrino o scuro), variabili nel
numero (da meno di una decina a centinaia) e nel volume (da microscopiche a oltre 25 cm di
diametro).
Qualora il diametro sia meno di 200 µm sono ancora comunicanti con il tubulo di origine, in seguito
per l’accumulo di fluidi diventano strutture autonome in progressiva espansione.
Quando le cisti diventano maggiori di 200 micron, si ha collabimento delle due parti iniziali e si
forma la cisti, che diventa autonoma e comincia a crescere: possono raggiungere i 25 cm di
diametro.
La caratteristica dilatazione cistica può generarsi in tutte le parti del nefrone dalla capsula di
Bowman fino al dotto collettore.
Sono intercalate in maniera “focale” aree con struttura nefronica normale ad aree anormali.
QUADRO CLINICO
Caratterizzato da dolore, perché possono comprimere: c’è ematuria intermittente, con episodi di
macroematuria se la cisti svuota all’interno del tubulo il proprio contenuto (soprattutto se hanno
inglobato qualche vaso).
La comparsa di ipertensione arteriosa e proteinuria segnano il peggioramento del paziente !
l’ipertensione arteriosa si verifica nella quasi totalità dei pazienti con insufficienza renale avanzata,
contribuendo alle complicanze cardiache e cerebro-vascolari che sono la causa più frequente di
morte; i mecanismi non sono chiari, forse le cisti comprimono i tessuti renali e vascolari e in
qualche modo inducono l’increzione di renina.
Caratteristiche sindromiche:
! Aneurismi cerebrali (spesso causa di morte)
! Diverticoli del colon
! Ernia jatale
! Prolasso mitralico
25
19/12/2011
SINDROME NEFROSICA
È una sindrome clinica associata a nefropatie glomerulari.
Ha una modalità abbastanza particolare di essere rappresentata: il sintomo clinico è un edema
variamente caratterizzato, ma sempre bilaterale e simmetrico, sempre pallido e improntabile (in
base all’entità dell’edema), non dolente.
In passato, si metteva il contenitore dell’urina sul fuoco e dopo un po’ di tempo ne risultava un
liquido di colore biancastro simile alla chiara d’uovo, dovuto alla proteinuria.
Infatti, il sintomo laboratoristico che si associa all’edema è la proteinuria: differenzia dalla
sindrome nefritica per la sua entità, che è > 3 g/die per gli adulti e > 40 mg/h per m& nei bambini.
La proteinuria si associa a un’alterazione delle concentrazioni plasmatiche delle proteine:
ipodisprotidemia & proteine sono mal rappresentate e presenti in concentrazioni diverse e
diminuite rispetto alla normalità.
Il quadro che ne emerge è un abbassamento della protidemia totale, anche se non è presente in tutti i
casi (es: nel mieloma multiplo la grande produzione di immunoglobuline fa sì che la quantità non
cali):
! protidemia totale < 5,0 g/dL
! albuminemia < 3 g/dL
! aumento delle proteine alfa2 e beta
! riduzione delle gamma globuline
Questo aspetto legato alla concentrazione protidemica si associa ad alterazioni della concentrazione
lipidica in senso incrementativi, cioè si ha un’elevazione di colesterolo e trigliceridi che vanno a
collocarsi nelle urine.
Tutto questo si associa a una trombofilia.
La sindrome nefrosica è il polo di una manifestazione clinica, mentre la sindrome nefritica può
essere considerato il polo controlaterale e tutte le forme che si contestualizzano nel mezzo sono
forme che hanno caratteristiche di entrambe, tant’è che oggi si usa anche il termine “sindrome
nefroso-nefritica”, come ad indicare una forma che assume caratteristiche dell’una e dell’altra
forma.
Nella sindrome nefritica sono massimali i processi infiammatori e proliferativi (danno strutturale al
glomerulo dovuto a infiammazione), mentre nella sindrome nefrosica sono massimali i processi
degenerativi (aumentata permeabilità all’albumina della membrana basale e del sistema
podocitario).
Nella sindrome nefritica il filtrato si riduce, mentre nella nefrosica rimane inalterato; nella nefritica
la pressione arteriosa aumenta, mentre nella nefrosica si ha normo/ipotensione; nella nefritica si ha
incremento del volume circolante, nella nefrosica il volume circolante cala (anche se questo aspetto
non è certo).
FISIOPATOLOGIA
La barriera di filtrazione glomerulare è un setaccio formato da cellule e da matrice: questa
membrana è come un gel, che fa da intercapedine tra due strati di cellule.
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Questa membrana ha dei pori che fanno sì che le proteine
più grandi di 150/200 kD vengano bloccate (diametro
attorno ai 40 Angstrom), mentre le proteine che la
attraversano risentono della carica dei glicosaminoglicani
che è tendenzialmente negativa, per l’elevata presenza di
domini di acido sialico disposti sulla superficie della
membrana: il cutoff è perciò diverso in base a dimensioni
e carica.
Dl punto di vista morfologico, vi sono una serie di alterazioni che riguardano principalmente due
distretti:
! membrana basale glomerulare, che perde la propria carica negativa, la riduce, e si
modifica il cutoff di membrana in relazione alla capacità di ostacolare il passaggio di
certe proteine
! vie è un’anomalia delle cellule podocitarie, che cominciano ad avere estroflessione
monche e appiattite, diminuite di numero o non visibili, c’è una sorta di retrazione o
perdita delle appendici pedicellari.
La perdita proteica che avviene attraverso la membrana basale glomerulare così alterata non è
sufficiente a giustifica la disprotidemia: c’è un’aumentata escrezione di proteine (>3g/die), che però
è associata a un’inadeguata sintesi epatica del fegato (v.n. 12-14g/die) e a un aumentato catabolismo
tubulare delle proteine (v.n. 2-4g/die).
L’iperdislipidemia è dovuta a un’aumentata sintesi, per il meccanismo di compenso che il fegato
cerca di mettere in atto rispetto alla grave perdita che si genera, per sopperire alla riduzione
dell’osmolarità plasmatica, e alla perdita di proteine utili per il catabolismo dei lipidi (lipoprotein
lipasi e lecitin-colesterol-acetil transferasi).
L’esito clinico, oltre all’edema, prevede la presenza di xantelasmi, che sono
l’accumulo di lipidi subpalpebrali che si possono vedere nei soggetti in cui si
presenta questa sindrome: nelle urine (lipiduria), si possono vedere le cosiddette
“croci di Malta”, date dalla birifrangenza dei cristalli di lipidi, e le goccioline di
lipidi inclusi nei cilindri.
La trombofilia è anch’essa giustificata dalla perdita di fattori inibenti la coagulazione, soprattutto
l’antitrombina III (55kD, viene persa con facilità per il suo basso peso); inoltre, vi è perdita urinaria
dei fattori IX e XI, aumento dei fattori procoagulanti (V e VIII), aumentati livelli di fibrinogeno con
alterazione della fibrinolisi (calo plasminogeno), aumentata reattività piastrinica e disfunzione
endoteliale.
Per la fisiopatologia dell’edema, non è più accettabile la teoria detta “underfill”:
27
Questa faceva riferimento alla legge di Starling:
La teoria è stata superata: alcune evidenze sono contro questa spiegazione.
Se fosse così, dovremmo pensare che a un certo punto, quando la pressione oncotica si è abbassata
sotto un certo livello e l’albumina è bassa, siccome i compartimenti intra ed extracellulari sono in
equilibrio perfetto, prima o poi questa differenza tra pressione oncotica intra ed extracellulare viene
ad annullarsi, perché l’edema rimane e non si annulla spontaneamente?
Misurando il volume circolante, si è visto che c’erano condizioni in cui era fortemente ridotto,
oppure, nel mieloma multiplo, dove non si verifica riduzione della pressione oncotica c’è comunque
edema, perché?
La teoria che accompagna (non sostituisce), la teoria dell’underfill, che è la cosiddetta “teoria
dell’overfill”:
La teoria dell’overfill fa riferimento ad alcune evidenze che hanno documentato come in realtà,
nella sindrome nefrosica, prima che si generi la proteinuria è già presente edema, come se il rene
avesse attivato dei meccanismi di ritenzione di sodio e acqua antecedente i meccanismi di riduzione
della pressione oncotica e dell’attivazione di aldosterone e ADH conseguenti.
La genesi dell’edema e il suo mantenimento dipendono anche da questi meccanismi: un danno
tubulare primitivo, che determina una ridotta escrezione di sodio: paradossa, perché la secrezione
di ANP dovrebbe far pensare a una elevata eliminazione di sodio, che però in queste condizioni non
si realizza, poiché si ritiene che il danno specifico sia soprattutto a carico di una pompa che si trova
nel tubulo contorto distale NHE3, che è una pompa sodio-idrogeno. L’alterazione a carico di questa
28
pompa è responsabile del riassorbimento iniziale di acqua e sodio e solo successivamente
intervengono i meccanismi citati prima.
L’aumento del volume circolante così determinato, causa un aumento della pressione idrostatica
capillare e la conseguente formazione dell’edema: questa teoria sembra così andare contro quello
che classicamente si ritiene il responsabile, cioè il decremento della pressione oncotica, che insorge
solo successivamente ! entrambi i meccanismi contribuiscono alla formazione dell’edema, ma il
meccanismo scatenante è dovuto all’alterazione della natriuresi dovuto al danno alla pompa NHE3
(alterazione del neurone e dei podociti).
Ci sono sindromi meglio descrivibili con la teoria dell’underfill e sindromi meglio descrivibili con
la teoria dell’overfill: attualmente si ritiene che entrambi i meccanismi cooperino a determinare
questa sindrome
! l’ipovolemia è caratteristica delle glomerulonefriti a lesioni minime
! l’ipervolemia è caratteristica delle sindromi nefrosiche secondarie (nefroso-nefriti)
COMPLICANZE
Sono di vario genere.
In passato, le complicanze più frequenti erano di natura infettiva: oggigiorno, grazie alla profilassi
che viene fatta, le complicanze maggiori sono di carattere tromboembolico.
Queste possono essere legate a rischio di embolia polmonare, trombosi a carico dei vasi cerebrali,
tromboflebiti e sindromi coronariche acute.
Il rischio legato alla sindrome nefrosica non è dunque dovuto al danno renale in sé, ma alle possibili
complicanze che possono insorgere.
Oltre alle complicanze tromboemboliche, esiste un’altra serie di complicanze: da una parte, le
complicanze infettive, legate alla perdita di '-globuline come esito della proteinuria e alla
formazione di quell’intercapedine che si realizza nei vari compartimenti a causa dell’edema, la cute
diventa facilmente attaccabile da forme micotiche, forme opportunistiche, focolai
broncopneumonici (edema polmonare), tutte complicanze in cui la modificazione della quota
liquida dell’organismo modifica la capacità di reazione e la competenza del sistema immunitario.
La perdita proteica e lo stato di edema modificano anche la funzione ormonale, con disturbi in vari
distretti (perdita urinaria di proteine leganti tiroxina, ormoni sessuali, corticosteroidi, Vit. D, …).
La ipodisprotidemia, la perdita di proteine e la continua necessità di mettere in circolo lipoproteine
implicano due alterazioni: da una parte la malnutrizione proteica (proteina è prodotto finale di una
serie di attività con elevato consumo di ATP che vengono così perse), dall’altra l’accumulo di lipidi
che tende a depositarsi sulle pareti vascolari, determinando così la formazione della placca
ateromasica.
TRATTAMENTO
Ci sono quattro principi fondamentali:
1. ripristino del volume circolante
2. riduzione dell’edema
3. riduzione della proteinuria
4. prevenzione del danno renale
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La terapia di supporto è fatta dall’associazione di diuretici ed albumina: il diuretico, specialmente
quello dell’ansa, ha l’effetto di compensare la ritenzione di sodio attivando la pompa 2Cl-1Na-1K,
determinando un effetto natriuretico.
Si può intervenire con la dieta: si può corregge la ritenzione di sodio introducendono meno e
riducendo il consumo di liquidi.
Va sempre effettuato un trattamento anticoagulante: a seconda della durata della sindrome, si
effettua anche una terapia con statine ed eventualmente con antibiotici.
L’unico farmaco in grado di ridurre la proteinuria (N.B.: l’alterazione del bilancio del sodio è
dovuto sì all’alterazione della pompa NHE3, ma peggiora anche con l’elevato traffico proteico:
tanto più è elevata la proteinuria, tanto meno è escreto il sodio. Il sodio viene trattenuto perché
rientra nel traffico proteico, cioè viene riassorbito assieme alle proteine che, in queste condizioni,
vengono riassorbite al massimo delle capacità nel tentativo di compensarne la perdita) sono i
farmaci che interagiscono con il sistema renina-angiotensina (ACE inibitori, antagonisti del
recettore dell’angiotensina II, antireninici puri).
NEFROPATIE ASSOCIATE A SINDROME NEFROSICA
Possono essere primitive:
! Glomerulonefrite a lesioni minime (b: 65%; a: 10%)
! Glomerulosclerosi segmentaria e focale (b:10%; a:35%)
! Glomerulonefrite membranosa (b:5%; a: 55%)
! Glomerulonefrite membranoproliferativa (tipi 1-2-3) (b: 10%; a: 10%)
Oppure secondarie a malattie sistemiche:
! Lupus nefrite
! Nefropatia diabetica
! Nefropatia amiloidea (compreso il mieloma multiplo, che nella maggior parte dei casi da
un quadro di questo genere anche se può dare quattro diversi tipi di coinvolgimento
renale)
! Nefropatia gravidica
EPIDEMIOLOGIA
La glomerulonefrite a lesioni minime colpisce soprattutto i bambini, mentre la glomerulosclerosi
segmentaria e focale predilige il giovane adulto, dai 14 fino ai 25 anni; la glomerulonefrite
membranosa colpisce di più in età anziana, mentre la membranoproliferativa è indifferente (ad
esempio, il tipo 2 è conseguenza della tubercolosi, che si può dunque avere in qualsiasi età).
GLOMERULONEFRITE A LESIONI MINIME
È una glomerulonefrite caratterizzata da una sindrome nefrosica con lesioni evidenziabili solo alla
microscopia elettronica: è caratteristica del bambino (80% dei casi) anche molto piccolo (il picco è
fra i 2 e i 6 anni) ed ha una prognosi relativamente benigna, solo il 5% sono steroido-resistenti
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(entrano perciò nell’ambito delle forme che rispondono agli immunosoppressori).
Le lesioni, visibili solo alla microscopia elettronica, comprendono la perdita degli spazi subpedicellari (appiattimento, riduzione del numero, etc.).
Spesso è associata a disturbi delle alte vie respiratorie, legati allo stato edemigeno.
PATOGENESI
È immunomediata, da probabile alterazione dell’immunità cellulare.
La biologia molecolare ha dimostrato che in alcune famiglie queste sindromi sono trasmissibili:
questa caratteristica è presente anche in altre forme e queste alterazioni sono quasi sempre a carico
di due proteine, la nefrina e la podocina (tra un pedicello e l’altro ci sono i cosiddetti diaframmi,
che sono una sorta di pellicola composta da due proteine, il punto di contatto tra i podociti e
l’esterno è la podocina, cui si lega la nefrina: queste sono le proteine che lasciano o no passare le
sostanze).
Alterazioni di carica della membrana basale glomerulare, la produzione di molecole ad attività
permeabilizzante o difetti genetici a carico della nefrina sono correlati con la presenza di sindrome
nefrosica in queste famiglie: da questi studi noi sappiamo che il danno che si realizza è a questo
livello.
QUADRO CLINICO
Spesso il rene è un organo “spia”, cioè è una manifestazione di un problema disreattivo del sistema
immunocompetente, lontano dal rene. È per questo che spesso le nefropatie sono associate ad altre
patologie: in particolar modo, la glomerulonefrite a lesioni minime può essere associata a sindromi
paraneoplastiche, che dipendono dalla presenza di una neoplasia (linfomi, linfoma di Hodgkin,
leucemie), in cui la manifestazione clinica non è altro che il segno di qualcos’altro, per esempio una
proteina prodotta dal tumore, che si manifesta precocemente con proteinuria e sindrome nefrosica.
Può essere anche associata a:
! farmaci (FANS, ampicillina, litio)
! infezioni virali
! allergeni (pollini, polveri, alimenti)
! fattori genetici (HLA-B8, HLA-B12, DR7 e DR8)
Si presenta con sindrome nefrosica con proteinuria elevata (4-20 g/die) e altamente selettiva
(albumina).
DECORSO CLINICO E TERAPIA
Ha spesso delle recidive: è una patologia che può durare 4 o 5 anni e il numero di recidive non è
correlato alla gravità della sindrome, poiché anche una sindrome che è durata solo qualche mese, in
presenza nuovamente dell’allergene (per esempio) che l’ha causata, si ripresenta.
La maggior parte dei pazienti risponde bene alla terapia steroidea: quelli che non rispondono,
vengono trattati con immunosoppressori (ciclofosfamide, clorambucile).
La progressione verso l’insufficienza renale è rara.
Fattori prognostici:
! Tempo di risposta agli steroidi
! Età (più favorevole nei bambini)
! Assenza, comparsa e numero di recidive
! Durata del periodo di remissione
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GLOMERULOSCLEROSI SEGMENTARIA FOCALE
È la più grave glomerulonefrite primitiva.
È una nefropatia caratterizzata da proteinuria elevata, non selettiva, ipertensione arteriosa,
insufficienza renale iniziale e da lesioni focali e segmentarie che interessano i glomeruli della zona
iuxta-glomerulare del rene.
Ha una bassa risposta agli steroidi ed è quasi sempre necessario l’impiego di immunosoppressori
non convenzionali (ciclosporina, anticorpi monoclonali come il retuximab anti-cd40 che
impediscono la risposta immunitaria).
Sviluppa insufficienza renale una quantità molto elevata dei pazienti: entro dieci anni, il 50% dei
pazienti deve ricorrere alla dialisi.
Più è precoce, più la prognosi è migliore (bambino).
L’incidenza è in aumento negli adulti (ispanici e afroamericani).
Vi sono forme primitive:
! idiopatiche (10-35%)
! idiopatiche ereditarie
E forme secondarie:
! associata con altre condizioni (HIV, eroina, anemia falciforme, obesità)
! secondaria allo stato infiammatorio in altre glomerulonefriti
! inefficace adattamento alla perdita di tessuto renale (ablazioni renali: nefrectomia
completa + nefrectomia 3/5 dell’altro, si ritiene dovuto alla disarmonia del meccanismo
di compenso del residuo di rene che tenta di attivare una ipertrofia compensatoria con
una disorganica produzione di matrice che provoca la sindrome; reflusso vescicoureterale, ipertensione maligna, agenesia, etc…)
PATOGENESI (FORMA IDIOPATICA)
Può essere dovuta ad alterazioni immunologiche, cioè alla presenza di fattori, prodotti dai linfociti,
che aumentano la permeabilità vascolare.
Oppure può essere di origine ereditaria/genetica, e in questo caso è dovuta ad alterazioni a carico
della nefrina e della podocina nella maggior parte dei casi, oppure a mutazioni in altri geni, come
quello dell’actina.
Immagine mostra la nefrina, proteina che
costituisce il diaframma tra i processi
pedicellari e la podocina che è il punto di
aggancio della nefrina al podocita.
PATOGENESI (FORMA SECONDARIA)
La patogenesi della forma secondaria può essere dovuta a:
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! riduzione del parenchima renale: in questo caso, la risposta adattativa dei nefroni
residui causa ipertensione glomerulare e ipertrofia compensatoria. Inoltre, per
l’incapacità replicativi delle cellule epiteliali si verifica accumulo di componenti della
matrice extracellulare e della membrana basale glomerulare
! attivazione infiammatoria: il TGF' stimola la proliferazione mesangiale (danno
infiammatorio secondario a nefrite lupica, Berger e vasculiti, etc.)
MORFOLOGIA
Microscopia ottica ! interessamento glomeruli alla giunzione corticomidollare:
! aumento segmentario della matrice mesangiale
! collasso delle anse corrispondenti
! accumulo di materiale ialino acellulare subendoteliale
La lesione inizia tipicamente in regione ilare progredendo dalla arteriola afferente all’ interno della
matassa
Alterazioni tubulo-interstiziali di grado variabile
Immunofluorescenza ! depositi di IgM e C3 nelle zone di sclerosi
Microscopia elettronica ! scomparsa dei pedicelli, obliterazione dei capillari, degenerazione dei
podociti e distacco dalla MB, vacuoli di materiale lipidico, accumulo di matrice e sostanza similmembrana basale.
Si vedono aree di sclerosi del glomerulo: nella matassa glomerulare alcune anse sono normali e
alcune sono andate in sclerosi.
QUADRO CLINICO ED EVOLUZIONE
L’esordio avviene con sindrome nefrosica nel 70% dei casi: la proteinuria glomerulare è non
selettiva.
È presente ipertensione arteriosa nel 30% dei casi
Nel 50% dei casi si ha evoluzione verso l’insufficienza renale cronica in 10 anni.
Fattori prognostici sfavorevoli:
– proteinuria nefrosica,
– ipertensione arteriosa,
– non risposta alla terapia steroidea,
– lesioni tubulo-interstiziali alla BR,
– insufficienza renale al momento della diagnosi
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Prednisone al dosaggio di 0.5-2 mg/kg/die per almeno 6 mesi eventualmente ridotto a 0.5
mg/kg/die solo dopo il terzo mese.
Ciclofosfamide al dosaggio di 2 mg/Kg/die.
Ciclosporina al dosaggio di 5 mg/kg negli adulti e 6 mg/kg nei bambini
– efficace in pazienti con sindrome nefrosica marcata, normale funzione renale e
senza ipertensione arteriosa
– riduce la proteinuria e rallenta la progressione verso l’insufficienza renale
– Alla sospesione/riduzione percentuale di recidive piuttosto elevata
Sono in corso studi sull’efficacia di Tacrolimus e MMF (microfenolato mofetile,
immunosoppressore).
GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA
È una nefropatia glomerulare caratterizzata dalla presenza di depositi di IgG e complemento (C5bC9) a livello subepiteliale con conseguente ispessimento della parete capillare glomerulare.
È la più frequente causa di sindrome nefrosica nell’adulto (25-30%), con picco di incidenza fra i 40
e 60 anni (rara nel bambino: 5%).
EZIOLOGIA
Nell’80% dei casi è idiopatica.
Può essere secondaria a:
! cause comuni: les,diabete mellito, epatite B, farmaci (oro, FANS penicilamina),tumori.
! cause rare: artrite reumatoide, malattia di Hashimoto, morbo di Graves, connettiviti
miste, Siogren, epatite C, sarcoidosi,…
Fattori genetici coinvolti:
- associazione con HLA-DR3, B8, B18 (caucasici)
- in Giappone con HLA-DR2
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Frequenti
Non frequenti
Malattie immunologiche
Lupus eritematoso
Artrire reumatoide,
tiroidite, dermatite
erpetiforme, Sjogren
Infezioni
Epatite B
Epatite C, malaria,
sifilide, filariosi, lebbra
Farmaci e tossine
Oro, penicillamina,
FANS
Idrocarburi, mercurio,
formaldeide, solventi
Neoplasie
Carcinomi (polmone,
colon, retto)
Linfomi
Altri
Sarcoidosi, anemia
falciforme
PATOGENESI (IPOTESI)
a) Localizzazione subepiteliale di antigeni esogeni di piccole dimensioni e carica positiva
b) Immunocomplessi formati nel capillare si disso-ciano, attraversano la MB e si riformano in sede
subepiteliale
c) Antigeni endogeni rappresentati da costituenti
della cellula epiteliale glomerulare
Il danno è caratterizzato da un ispessimento della membrana basale glomerulare: tutto è a carico
delle membrane che appaiono ispessite, vi è una sorta di intrappolamento di antigeni, ma senza
lesione infiammatoria, non c’è ipercellularità, c’è solo l’alterazione della membrana.
Immunofluorescenza ! depositi parietali granulari diffusi di IgG.
STORIA NATURALE
Forma idiopatica del bambino:
- risoluzione spontanea del quadro a 5 anni nel 50% dei casi
- la funzione renale risulta conservata a 10 anni nel 90 % dei casi
Adulto:
- 1/3 una remissione spontanea,
- 1/3 proteinuria persistente
- 1/3 progressivo declino della funzione renale
PROGNOSI
• Sesso maschile
• Età avanzata
• Ipertensione arteriosa
• Insufficienza renale all’esordio
• Proteinuria >8 gr per più di 6 mesi
• Escrezione urinaria di IgG, B2-microgllobulina e C5b-9
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•
•
•
Basso rischio: proteinuria > 4 gr, funzione renale normale
Medio rischio: proteinuria 4-8 gr, funzione renale normale
Alto rischio: proteinuria > 8 gr, funzione renale ridotta
TERAPIA
Basso rischio: dieta ipoproteica, Ace inibitori/ARB, controllo pressorio, monitoraggio della
proteinuria e della funzione renale
Medio rischio: osservazione per sei mesi poi se persiste proteinuria terapia steroidea associata a
ciclofosfamide
Alto rischio: Steroidi/Ciclofosfamide/Ciclosporina
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21/12/2012
SEMEIOTICA RENALE
MODALITÀ DI PRESENTAZIONE CLINICA DI UNA MALATTIA RENALE
È una modalità molto variabile, molto spesso il paziente giunge all’osservazione in assenza di
sintomatologia per esami di routine.
L’aspetto semeiologico è estremamente complesso e vario e talora è assente.
La nefrologia è una branca clinica che spesso presenta patologia con andamento subdolo e clinica
sfumata.
A volte, il sintomo può essere lontano da quella che sembra la pertinenza nefrologica: cefalea,
vomito incoercibile, scompenso cardiaco, o comunque segni che non rimandano direttamente al
rene.
Ci sono invece patologie che hanno un classico inquadramento renale, come le glomerulonefriti,
l’edema, la colica renale, sono di facile interpretazione: anche alcune patologie sistemiche sono
notoriamente associate ad alterazioni renali, perciò un paziente con artralgia o rush cutaneo può
scoprire di dover andare anche dal nefrologo.
ANAMNESI
È importante fare una corretta anamnesi:
! anamnesi familiare
! anamnesi fisiologica
! anamnesi delle patologie remote
! anamnesi lavorativa
! uso e abuso di farmaci
SINTOMATOLOGIA
Molto spesso, la sintomatologia del paziente può essere pertinente a molti altri organi: ad esempio
l’oliguria può essere di origine renale, ma può essere dovuta a un problema cardiaco, epatico, a un
problema sistemico come una disidratazione, etc.
È molto importante, nella valutazione anamnestica, fare alcuni chiarimenti relativamente alla
terminologia. I sintomi possono essere soggettivi (la mediazione tra il sintomo e il medico è
mediato dalla percezione del paziente, il paziente riferisce o reagisce a uno stimolo che gli viene
posto dal medico, questo modifica l’entità del sintomo):
! dolore (dolore lombare, colica renale)
! disturbi della minzione (stranguria, tenesmo)
! sintomi extrarenali
Questi sintomi sono soggetti all’interpretazione del singolo.
I sintomi obbiettivi sono sintomi quantificabili, che fanno riferimento a valutazioni obbiettive di
alterazioni renali e possono essere:
! del ritmo (pollachiuria, nicturia)
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! del volume (poliuria, oliguria, anuria)
! della composizione
Ci sono altri segni, come le alterazioni renali palpabili, quindi la presenza di masse; la presenza di
sintomi notoriamente dovuti a patologie renali e di sintomi dovuti a malattie sistemiche che possono
coinvolgere il rene.
Il parenchima renale non è innervato da fibre sensitive: le fibre che raggiungono il rene sono di due
tipi, A che arriva all’arteriola afferente e B che arriva all’efferente, ma sono fibre di tipo motorio.
Il dolore al rene non esiste, il rene può fare male per due ragioni:
1. perché è coinvolto l’uretere, si tratta di uno spasmo della muscolatura liscia dell’uretere
2. il rene è talmente edematoso che stira o coinvolge i recettori muscarinici della capsula per
cui si ha distensione e passaggio di mediatori chimici (bradichinina) del dolore per
diffusione tissutale dal rene a settori innervati a fibre sensitive.
Nel secondo caso il rene è edematoso ed è dolente perché coinvolge l’area perirenale: il dolore è
sordo, intenso, che non si modifica con le variazioni di posizione del busto.
Se il dolore si modifica con la posizione, probabilmente è dovuto ad alterazioni determinate dalla
compressione dell’asse vertebrale sui nervi in uscita.
Se il dolore invece è esacerbato dalla tosse, significa che è non un dolore renale, ma pleurico:
quindi, il rene entra in diagnosi differenziale con molte cose, per esempio i dolori spinali, lesioni
polmonari, etc.
Il dolore sordo, intenso e gravativo è invece dovuto all’edema del rene, il paziente suda per il
dolore; la colica renale si differenzia da questo dolore, perché è molto più intenso, è trafittivo,
l’irradiazione è anteriore (mentre quello legato alla loggia renale è posteriore), verso il basso o
verso l’inguine, a seconda della posizione del calcolo. È dovuto a una contrazione spastica della
muscolatura, è intensissimo, il paziente cerca di cambiare sempre posizione, ma non trova posizione
ottimale.
Per evocare dolore renale, si può effettuare palpazione o percussione del rene: si evoca un dolore
profondo con la manovra del Giordano, per avere conferma dell’origine renale del dolore.
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ANOMALIE DELLA DIURESI
Esprimono un’escalation della sintomatologia.
Disuria: esprime un insieme di sintomi, difficoltà all’emissione delle urine
Pollachiuria: esprime la quantità di minzioni di poco volume
Stranguria: minzioni associate a dolore
Tenesmo: quando il paziente ha espletato la minzione, non ha il senso di svuotamento della vescica,
poiché la vescica è infiammata e si ha come una sensazione di stimolo (quando compare, significa
che l’infezione iniziale sta peggiorando, e potrebbe andare incontro a cistite emorragica)
Oliguria/Anuria: vanno rapportati al tipo di paziente (sono termini errati per una terapia intensiva).
L’oliguria è al di sotto dei 500ml/die e l’anuria al di sotto dei 50 ml/die.
Poliuria: diuresi maggiore rispetto alle necessità fisiologiche, la quantità di urine emessa è
maggiore alle necessità. Questo normalmente non porta a disidratazione, perché il paziente beve
molto per compensare: normalmente il paziente non è consapevole della poliuria. Quando supera i 3
L, è poliuria franca.
Diuresi idrica: diuresi composta da pochi soluti. Si verifica nel paziente in insufficienza renale
cronica. Le cause più frequenti sono:
! diabete insipido, centrale(mancata produzione di ADH, fino a 12 L/die) o
nefrogenico(insensibilità all’ADH, sono meno poliurici, 4-5 L)
! Introito di liquidi stimolato della sete (ipercalcemia, perdita di K, iperreninemia, lesioni
del centro della sete)
! Etanolo (alcolici)
! Diuresi da freddo
! Farmaci (litio, antibiotici, antimicotici)
Diuresi osmotica: legata alla presenza di una sostanza osmoticamente attiva che riduce il
riassorbimento di fluidi nel tubulo contorto prossimale.
Può essere legata alla presenza di:
! Eccesso di azoto
! Eccesso di glucosio
! Malattie renali (diuresi post-ostruttiva, fase diuretica della NTA, post-Tx)
! Mannitolo (diuretico che agisce utilizzando questa proprietà)
! Glicerolo
! Farmaci
Diuresi mista: il paziente diabetico con insufficienza renale cronica unisce aspetti di idrica e
osmotica.
Durante la notte, si possono avere tre modalità di emissione delle urine:
Nicturia: sintomo molto importante, ma nessun medico chiede mai se un paziente ha nicturia, ma è
il sintomo cardine dell’insufficienza renale cronica.
In realtà, può essere di origine renale o di origine cardiaca: è la necessità di urinare più di una volta
durante la notte.
La nicturia di origine renale, è presente quando oltre il 70% della funzione renale è compromessa e
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può essere dovuta a due cause: nicturia nell’ambito di una pollachiuria, paziente va spesso in bagno
per minzioni brevi, e in questo caso è una nicturia falsa, perché si tratta in realtà di pollachiuria. In
questo contesto, vi sono casi legati a ipertrofia prostatica (infiammazione e minore volume della
vescica), in cui la minzione si realizza nelle prime ore della mattina; una minzione più tardiva (4-5
del mattino) è invece più probabilmente dovuta a insufficienza renale cronica (organismo compensa
le alterazioni renali, ma la clearance è molto più bassa e quindi il tempo che l’organismo impiega a
normalizzare i valori è sempre maggiore rispetto all’individuo normale, per cui il lavoro di
depurazione non si è esaurito durante la veglia, ma è dovuto proseguire durante tutta la notte, quindi
la minzione è piena e normale, non pollachiurica, legata al lavoro che il rene ha dovuto fare durante
la notte per compensare).
La nicturia prevalentemente “cardiaca” è dovuta al relativo aumento della circolazione intrarenale
che si verifica nel cardiopatico durante le ore notturne per il clinostatismo prolungato (quando sto in
piedi il cuore fa più fatica, quando mi stendo il lavoro cardiaco migliora e il rene viene riperfuso).
La quantità di urina emessa durante la notte è maggiore rispetto al giorno.
La nicturia è una minzione intera, effettuata previo fenomeno dello svegliarsi (paziente sente lo
stimolo, si alza e va in bagno).
Incontinenza urinaria: emissione incontrollata dell’urina, che avviene di notte e di giorno, ed è
legata a meccanismi di incapacità contenitiva vescicali (un’alterazione dell’equilibrio tra tono del
muscolo detrusore e tono dello sfintere uretrale esterno).
Enuresi: fenomeno psicologico, di solito viene superato con l’età, e si riferisce a minzioni
inconsapevoli e involontarie notturne (possono essere anche diurne), in assenza di dolore o tenesmo
con perfetta integrità del funzionamento vescicale durante la veglia.
Le ritenzioni sono di due tipi:
Ritenzione urinaria: è una ritenzione di urina già prodotta. Il residuo post-minzionale è l’elemento
caratteristico.
Ritenzione idrica: ritenzione di fluidi legata all’incapacità o all’inadeguatezza della produzione di
urina. L’edema è il quadro di maggior riscontro.
Proteinurie: possono essere selettive o non selettive.
La proteinuria selettiva è tipica della sindrome nefrosica.
La proteinuria è di tre tipi:
1. Glomerulare:
! Glomerulonefriti primitive
! Glomerulonefriti secondarie
! Esercizio
! Proteinuria benigna ortostatica
! Proteinuria febbrile
2. Tubulare:
! Farmaci
! Tossici esogeni ed endogeni (rame, mercurio, mioglobina, emoglobina)
! Malattie tubulo interstiziali (lupus, pielonefrite cronica, uropatia ostruttiva)
3. Tissutali (associate a flogosi, sempre proteinurie < 0,5g/L).
! Flogosi del tratto urinario
! Tumori uroepiteliali
La proteinuria selettiva è sempre dovuta a un’alterazione della permeabilità della membrana basale
glomerulare senza soluzione di continuità, mentre le proteinurie non selettive sono sempre dovute a
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soluzioni di continuità della membrana basale glomerulare, perciò a fenomeni infiammatori che
spesso coinvolgono il complemento, oppure a lesioni tubulari.
Ematuria: sintomo molto frequente e sempre patologico.
Esistono casi di “ematuria familiare benigna”, patologia da assottigliamento delle membrane basali
glomerulari che però talvolta evolve in insufficienza renale cronica.
Le ematurie possono essere:
a. Renali:
! Patologie glomerulari
! Patologie sistemiche
! Lupus
! Infezioni
! Patologia ereditaria
! Patologie tubulo-interstiziali
! Patologia allergica
! Patologia neoplastica
! Ipertensione maligna
! Necrosi della papilla
! Traumi
b. Delle vie urinarie:
! Carcinoma delle vie urinarie
! Litiasi
! Traumi
! Idronefrosi severa
! Fibrosi retroperitoneale
! Tubercolosi
! Neoplasie prostatiche
! Infezioni
! Condilomi acuminati
! Associate a disturbi della coagulazione
Pigmenturia: alterazioni del colore delle urine, possono essere di vario tipo.
La più frequente è la emoglobinuria/mioglobinuria (al sedimento non ci sono globuli rossi, colore
non si modifica, rimane rosato).
Piuria: alterazione del colore e dell’odore delle urine, emissione di urine torbide contenti pus. Il
sedimento può contenere: cellule, cilindri (cellulare, eritrocitario, granuloso, gassoso, ialino, ialinogranuloso), cristalli, batteri, miceti e parassiti.
ALTERAZIONI RENALI LOCALI
MASSE RENALI
Più frequente sotto i 10 anni e sopra i 40.
Nei bambini possono essere:
! Infiammatorie
! Congenite (idronefrosi, rene policistico del bambino, displasia)
! Vascolari
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! Traumatiche (ematoma)
! Neoplastiche (tumore di Wilms, Angiomiolipoma)
Nell’adulto possono essere:
! Infiammatorie
! Congenite (Rene policistico dell’adulto, Idronefrosi)
! Vascolari (aneurisma arteria renale)
! Traumi
! Neoplasie (Carcinoma renale, linfomi, mielomi)
Si sentono con la manovra di Guyon:
SINTOMI NEFROLOGICI RENALI ED EXTRARENALI
Edema: accumulo di liquido a livello extracellulare, si accompagna nella maggioranza dei casi a
ritenzione di sodio.
Sede: sottocutaneo, sieroso, viscerale
Può essere localizzato o generalizzato fino allo stato anasarcatico.
Ipertensione arteriosa: aumento della pressione arteriosa sistemica caratterizzata da una
alterazione dei meccanismi di regolazione del volume plasmatico e/o delle resistenze vascolari.
Le cause di ipertensione sono:
! Eccessivo introito di sodio con la dieta
! Ormoni (aldosterone, steroidi, ormoni tiroidei)
! Attivazione sistema nervoso simpatico
alterazioni della regolazione
del volume
! Attivazione sistema renina angiotensina aldosterone
! Alterazione dei canali per il sodio a livello tubulare
42
! Controllo neurologico (adrenalina)
! Controllo ormonale (renina-angiotensina, catecolamine)
alterazioni della
regolazione delle
resistenze vascolari
! Alterazioni strutturali (ipertofia della media, calcificazioni di parete)
PARAMETRI EMATOCHIMICI DI FUNZIONALITÀ RENALE
La funzione renale si misura con i tipici parametri di:
Creatinina plasmatica (v.n. 0,6-1,2mg/dL)
Azotemia plasmatica (v.n. 0,15 – 0,50 g/L)
Clearance Creatinina (v.n. 125 mL/min)
Oggi si utilizzano forme semplificate per la stima del filtrato glomerulare, che avviene attraverso
queste formule:
Stimano, a partire dalla creatinina e altri parametri, quali peso, età, sesso, albumina, razza, etc, i
quali vanno all’interno di una formula che definisce una stima del filtrato glomerulare.
Sono molo efficaci, soprattutto l’MDRD completa.
SEMEIOTICA MORFOLOGICA
MACROSCOPICA
! Esame Radiologico diretto dell’addome
! Ecografia con Doppler: serve per valutare dimensioni e
morfologia macrostrutturale del rene, può are un’idea della
vescica e fornire il doppler delle arterie renali e delle resistenze
periferiche, che normalmente sono 0,6 che sono la valutazione
della contrazione delle arteriole periferiche del rene. Valori
maggiori di 0,6 sono indice di nefroangiosclerosi, quindi di
insufficienza renale cronica: è uno dei parametri più importanti
per valutare la presenza di danno cronico alle arteriole
periferiche
! Urografia endovenosa
! Pielografia ascendente
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! Cistouretrografia
! Arteriografia renale: mostra l’albero vascolare anche nelle sue minime porzioni
! Scintigrafia renale: da un’idea della funzione del
rene, esprime il contributo funzionale dei due reni
(nell’immagine si vede la maggiore efficacia del
rene di destra).
! Tomografia Computerizzata (uroTAC): esame importante per la morfologia delle cavità
naturali e delle lesioni vascolarizzate, poi col mezzo di contrasto si possono analizzare
diversi aspetti. È più precisa dell’ecografia.
! Risonanza Magnetica Nucleare (angio-RMN): mostra l’andamento delle arterie, quindi
serve a valutare lo stato delle arterie (eventuali stenosi, aneurismi o altro).
MICROSCOPICA
! Biopsia renale: si può guardare con la microscopia ottica, con l’immunofluorescenza
(mostra il contenuto delle membrane basali e delle cellule) o con la microscopia
elettronica.
44
One clip one Kidney
10/01/2012
One clip twoNEFROPATIE
Kidney
ISCHEMICHE
Molteplici quadri di nefropatie ad andamento cronico causate da un persistente ridotto apporto di
ossigeno al distretto renale.
Si distinguono 4 diverse forme:
1) Nefroangiosclerosi ipertensiva
55%
2) Sindromi cardio-renali
15%
3) Ateroembolia colesterinica
5%
4) Ipertensione reno-vascolare
25%
Trattiamo solo le ultime due perché le altre appartengono alla sfera dell’ipertensione arteriosa.
IPERTENSIONE RENO-VASCOLARE
Sindrome caratterizzata da ipertensione arteriosa conseguente ad una ridotta perfusione del rene a
causa di una lesione vascolare stenosante l’arteria renale principale o uno dei suoi rami maggiori.
E’ un’occlusione parziale di un’arteria importante, di calibro maggiore.
L’ipertensione arteriosa ha una prevalenza del 20% negli adulti e del 60% negli anziani sopra i 60
anni: di questi, il 5% hanno ipertensione nefro-vascolare anche se è spesso sottostimata.
La stenosi può essere di due tipi:
! occlusione sintomatica (emodinamicamente significativa): lesione vascolare
stenosante una quota del 80% della sezione trasversa dell’arteria renale;
! occlusione asintomatica (emodinamicamente non significativa): stenosi semplice
dell’arteria renale
Classificazione delle stenosi:
! fibrodisplasia muscolare
! stenosi ateromasica
! stenosi da compressione o da furto
Importante ! MODELLI DI GOLDBLATT
45
Fu il primo a intuire come generare la sindrome in un soggetto sano: prese un modello sperimentale
e stenosò uno dei due reni o l’unico rene a disposizione, che sono i due modelli che si riscontrano
30 gg
nella clinica
! Ipertensione modello one clip two kidney:
! Stenosi ateromasica unilaterale dell’a. renale
> 6 mesi o fibromuscolare
! Stenosi da iperplasia fibrotica
! Aneurisma dell’arteria renale renale
! Subocclusione embolica dell’arteria renale
! Fistola artero-venosa
! Subocclusione segmentale traumatica arteria renale
! Compressione estrinseca dell’arteria renale (feocromocitoma, etc …)
! Ipertensione modello one clip one kidney:
! Stenosi arteria renale in monorene funzionale
! Stenosi arteria renale in trapianto di rene
! Stenosi bilaterale delle arterie renali
! Coartazione aortica
Dal punto di vista clinico sono molto diverse.
Nel modello di Goldblatt, applicando la clip, la perfusione del rene si riduce e così cala anche il
filtrato: il rene, per mantenere la filtrazione, induce vasocostrizione dell’arteriola efferente tramite
produzione di renina, la quale induce anche una vasocostrizione periferica generale di conseguenza.
46
Al posizionamento della clip, aumentano la pressione e la concentrazione di renina.
Togliendo la clip, torna tutto a livelli normali.
Se si tarda a rimuovere la clip, il rene impiega più tempo a rientrare nel range della normalità; se si
tarda molto tempo, la pressione non si normalizza.
Rispetto all’azione causale dell’ipertensione, ho tre fasi distinte:
1. Ipertensione iper-reninemica: se rimuovo la stenosi, elimino l’increzione di renina e torna
tutto normale;
2. Ipertensione da effetti “lenti” dell’AT-II: è caratterizzata dagli effetti lenti legati
all’angiotensina II come fattore di crescita e non solo come fattore emodinamicamente attivo
! proliferazione cellulare e deposizione di matrice, fattore pro-infiammatorio e profibrotico: la rimozione dell’insulto angiotensinico necessita di più tempo per eliminare gli
effetti (reversibili fino alla comparsa di fibrosi). Il recupero della funzione renale può
avvenire in mesi o anni;
Fibrosi Renale indotta da Angiotensina II
Attivazione e reclutamento di
cellule mediatrici dell’infiammazione
Ang Il
Cellule mediatrici
dell’infiammazione
Cellule Renali
(mesangial i, tu buloepi telia li
fibrobla sti i nter stiziali)
Fattori di Crescita: TGFß, PDGF, CTGF
Cito chi ne: IL-6, TNF!
Chemochine: MCP-1, OPN
Altro: P A1, Metallopro tein asi
produzione e
Proteinuria
Che miotas si
Chemochine
- MCP-1
Molecole di Adesione
- V CA M-1
Cito chi ne, fattori di cre scita
degradazione ECM*
accumulo ECM
Proliferazione Cellulare
Infiammazione
Fibrosi Renale
Mezzano, S.A. Hypertension 2001;38(2):636.
*ECM: Matrice Extracellulare
47
3. Ipertensione da nefroangiosclerosi: compare fibrosi, non si torna indietro. L’ipertensione in
un rene si ripercuote come evento collaterale sull’altro rene ! è questo che mantiene
l’ipertensione stabile anche se rimuovo la causa dell’ipertensione.
Condizioni in cui questa sindrome va sospettata:
! ipertensione severa e/o resistente alle terapie: tipico di entrambi i quadri, perché
l’insulto iper-reninico c’è in entrambi;
! comparsa di ipertensione < 30 anni o > 50 anni;
! ipertensione in paziente con sindrome metabolica: tipico di entrambe le condizioni,
stenosi ateromasica;
! deterioramento funzionale del rene con o senza ipertensione: tipico del modello 1
clip – 1 rene, perché se ho un rene con stenosi, il rene controlaterale compensa la
disfunzione almeno per alcune cose (gestione volumi sierici corporei e funzione
renale);
! asimmetria renale con differenze > 2 cm
! ricorrenza di edema polmonare acuto
! soffio sisto-diastolico addominale
! ipokaliemia normo-natriemica
! peggioramento renale funzionale con anti-ACE o diuretici: se elimino l’ACE, il
filtrato cala per perdita del meccanismo fisiologico con cui la renina aumenta per
mantenere il filtrato.
STENOSI DA CAUSA ATEROMASICA:
! Costituisce il 5 % di una popolazione non selezionata
! Dal 15 al 40% in una popolazione selezionata di ipertesi
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! Prevalenza in aumento in relazione alla variazione delle caratteristiche generali della
popolazione nei paesi industrializzati (obesità, eccessivo apporto calorico, longevità,
malattie metaboliche, …)
STENOSI DA DISPLASIA FIBROMUSCOLARE:
! sono pazienti determinati: è la causa principale di ipertensione in bambini al di sotto dei
14 anni (costituisce la causa del 70% di tutte le forme di ipertensione) e donne in età
fertile, sotto i 30 anni (40-50%);
! Costituisce il 10-15 % di tutte le stenosi delle arterie renali
Indagini diagnostiche:
L’ecografia è un esame operatore/macchina dipendente; l’ecodoppler è una valida tecnologia di
diagnosi anche della stenosi, ma va confermata con angiografia a risonanza magnetica (angiografie
eseguite tramite risonanza magnetica (MRA, Magnetic Resonance Angiography) vengono
normalmente eseguite senza alcun mezzo di contrasto).
Quando viene diagnosticata una stenosi > 80%, si fanno indagini di conferma che valutano se è
reversibile
! indagini terapeutiche: PTCA (angioplastica coronarica), stent endovascolari (dispositivo
protesico, di 10-20 mm di lunghezza e diametro variabile a seconda delle caratteristiche del vaso da
dilatare, costituito da una maglia d’acciaio rivestita da materiale polimerico, che avvolge la
superficie interna di un vaso e, come una sorta di impalcatura, la mantiene pervia).
Altre indagini:
! Dosaggio della renina plasmatica
! Dosaggio renina nelle vene renali
! Scintigrafia con captopril
! TAC spirale
NEFROPATIA ATEROEMBOLICA
Insufficienza renale acuta conseguente ad ostruzione delle arteriole renali provocata da fenomeni
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atero-embolici: colpisce le arteriole, non i grandi vasi (il danno è periferico).
Manifestazioni renali:
! Insufficienza renale acuta
! Insufficienza renale rapidamente progressiva
! Insufficienza renale cronica (associazione con lesioni glomerulari (GSF))
Cause di ateroembolia:
! Rilascio dopo manipolazione aortica durante arteriografie, coronarografie (sonda in aorta
può danneggiare le placche e favorirne il distacco), angioplastiche o chirurgia degli
aneurismi aortici
! Rilascio in corso di terapia anticoagulante (rende le placche instabili)
! Rilascio dopo trauma accidentale
! Rilascio spontaneo
Frequenza delle forme spontanee e provocate di ateroembolismo colesterinico:
Forme spontanee
39-61%
Forme provocate
39-61%
! radiologia interventica (8-43%)
! interventi chirurgici (9-29%)
! terapia anticoagulante o fibrinolitica (2-13%)
Condizioni predisponenti (sono le stese che determinano un albero vascolare con forte presenza
ateromasica):
! Sesso maschile
! Età > 55-60 anni
! Tabagismo
! Ipertensione arteriosa
! Ipercolesterolemia
! Diabete
! Aterosclerosi diffusa con manifestazioni cliniche
! Aneurisma dell’aorta addominale
! Placche dell’aorta toracica
! Terapia anticoagulante o trombolitica
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Patogenesi:
Attorno all’ateroembolo c’è una reazione cellulare eosinofila (non è noto il motivo della presenza
degli eosinofili).
Aspetti istologici:
! Ostruzione delle arteriole di medio e piccolo
calibro
! Gli emboli sono costituiti da frammenti di
materiale ialino e acellulare, contenenti
cristalli di colesterolo
! Reazione da corpo estraneo (proliferazione
intimale, infiltrazione macrofagica ed
eosinofila, fibrosi, restringimento del lume
vascolare)
Aspetto lamellare tipico della deposizione di cristalli.
Laboratorio:
51
VES sempre alta.
Eosinofilia ! marcatore tipico e patognomonico in insufficienza renale acuta rapidamente
progressiva con eosinofilia.
Clinica:
! Immediato peggioramento della funzione renale dopo manipolazione aortica
! Lesioni ischemiche periferiche (dita mani e piedi, cute) da disseminazione embolica
! Lieve rialzo pressorio con attivazione del sistema renina-angiotensina
! Deficit visivi (ateroembolia retinica)
Lesione ischemica per attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone.
Man mano che il calibro vascolare si riduce, tanto più le lesioni ischemiche sono visibili (il quinto
dito è sempre quello più colpito); nell’occhio i vede il cristallo all’interno del vaso.
Altri distretti coinvolti ! soggetto non ha forti deficit, ma ha piccole alterazioni (dolore muscolare
diffuso).
Altre manifestazioni extra-renali:
• Cute
– Livedo reticularis, cianosi, gangrena, ulcere, nodi, porpora
•
Sistema nervoso
– TIA, amaurosi fugace, ictus, parestesie e paralisi periferiche
•
Addome
– Dolore, nausea, sanguinamenti, ischemia intestinale, infarti, pancreatite, infarti
splenici, insufficienza surrenalica
•
Muscolo
– Mialgie, miosite
•
Polmone
– Emoftoe, dispnea
•
Sintomi generali
– Febbre, calo ponderale
Diagnosi differenziali:
! Vasculite (IR ed eosinofilia comuni)
! Nefrite interstiziale allergica
! Ipertensione maligna
! Tossicità da m.d.c.
! Endocardite
! Nefroangiosclerosi ipertensiva
! Patologia nefrovascolare /nefropatia ischemica
! Vasculite
forme acute
forme croniche
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Prognosi:
E’ sempre infausta: la patologia ha un andamento quasi irreversibile, la lesione è quasi impossibile
da rimuovere (lesione acuta, irreversibile e autolimitantesi).
E’ importante intervenire precocemente o la cascata di microemboli sarà irreversibile ! soggetto
passa dall’essere in salute alla dialisi in poco tempo
Anche se presi in tempo, il recupero sarà parziale e sul lungo tempo.
Terapia:
• Prostaciclina, dopamina, pentossifillina
– miglioramento microcircolo
•
Statine
– stabilizzazione placca aterosclerotica
•
LDL-aferesi
– rimozione intensiva lipidi
•
Corticosterodi
– interferenza con i mediatori della flogosi (non si usano antinfiammatori perché sono
vasocostrittori, si usano antinfiammatori steroidei).
11/01/2012
VASCULITI E MICROANGIOPATIE
Molteplici quadri patologici a carattere sistemico e multiorgano, caratterizzati da fenomeni flogistici
e necrotici a carico della parete dei vasi ematici e del distretto perivascolare
! il fenomeno flogistico coinvolge il vaso e la zona peri-vascolare.
I vasi sono molti e si distinguono per il loro calibro.
Le vasculiti possono coinvolgere :
! grandi e medie arterie
! piccole arterie
! arteriole
! capillari
! venule
Tanto più è piccolo il vaso colpito dalle vasculiti, tanto più è facile che sia ampiamente coinvolto il
rene.
53
Classificazione delle vasculiti primarie e secondarie in base al calibro dei vasi maggiormente
coinvolti:
54
Le vasculiti dei grandi vasi coinvolgono il rene in maniera molto blanda; a partire dalle vasculiti dei
vasi medi, si ha maggiore coinvolgimento renale
! Kawasaki: danno infiammatorio reversibile
55
Tutte le vasculiti dei piccoli vasi hanno ampio coinvolgimento renale.
Ci sono vasculiti che interessano settori più ampi (Wegener ! dalle arterie di grosso calibro alle
venule, quindi la classificazione non è molto precisa).
Le forme dei piccoli vasi sono distinte in due grandi gruppi:
1.
COINVOLGIMENTO PAUCI-IMMUNE: termine
inadeguato (ma di retaggio storico) perché
l’infiammazione non era evidente come nelle altre forme, anche se ci sono fattori
immunologici. Comprende tre forme che non hanno niente in comune: Wegener, ChurgStrauss e la poliangite microscopica.
2.
FORME DA IMMUNOCOMPLESSI: c’è
un antigene (esogeno o autologo) responsabile
dell’innesco. Angite tipica da farmaco.
FORME DA IMMUNOCOMPLESSI
Gli antigeni possono essere:
Il danno che si realizza dipende dalle caratteristiche dell’antigene e del sistema immunitario
dell’ospite, la condizione dell’ospite (esempio: stato infiammatorio sistemico) con fattori
concomitanti, la quantità di antigene, la carica, il tipo di complessi che forma (se il complesso non
passa la parete del vaso non da vasculite).
56
Fattori che possono influenzare la formazione in situ o la deposizione di immunocomplessi e lo
sviluppo di vasculiti:
FORME PAUCI-IMMUNI
Sono anch’esse immunologiche: sono ANCA (anticorpi anti-antigeni citoplasmatici dei neutrofili)
positive.
Sebbene esistano diversi tipi di ANCA, ognuno dei quali riconosce uno specifico componente del
citoplasma dei neutrofili (mieloperossidasi; lisozima; elastasi; proteinasi 3; lattoferrina; catepsine B,
D e G, etc.), molti sieri contenenti ANCA sono specifici per un solo antigene.
In pratica tutti i C-ANCA sono specifici per la proteinasi 3 e i P-ANCA per la mieloperossidasi.
I c-ANCA sono specifici e patognomonici della granulomatosi di Wegener; i p-ANCA sono più
aspecifici (anche nel lupus), ma si trovano più spesso nelle altre due forme di vasculite.
Meccanismi immunologici delle vasculiti ANCA-associate:
57
MANIFESTAZIONI CLINICHE
- Sintomi generali:
- malessere, astenia, perdita di peso
- febbre
Le vasculiti hanno un filo conduttore comune: i segni della malattia sistemica.
Il soggetto è sofferente, sta male.
-Interessamento multisistemico
- porpora cutanea, petecchie (nelle forme che colpiscono i piccoli vasi)
- dolori articolari (coinvolgimento di una zona sottoposta a stress in caso di danno vascolare)
Quasi sempre questi due sintomi accomunano tutte le forme.
- Vi sono poi coinvolgimenti d’organo:
- insufficienza renale acuta: il rene è il più colpito. Quadro di glomerulonefrite necrotizzante o
crescentica (tipico andamento acuto con paziente anurico in pochi giorni)
- insufficienza respiratoria acuta (alveolite emorragica): aspetto cotonoso del parenchima
polmonare in TAC
- manifestazioni neurologiche (mononeuriti)
- manifestazioni gastroenteriche (colite ischemica)
- manifestazioni cardiologiche (sindromi coronariche): rare
POLIARTERITE NODOSA
Interessamento di arterie di medio e piccolo calibro della cute e degli organi interni, raramente del
sistema nervoso centrale e delle ossa.
Questa è l’unica vasculite in cui la lesione cutanea è diversa
dalle altre perché coinvolge il vaso nella porzione che
precede il capillare, colpisce le arteriole
! i capillari hanno una parete sottile e la porpora appare
come una piccola goccia rosso vivo rilevata: nella
poliarterite, invece, si ha la livedo reticularis, lesione in cui
la cute è rilevata e brunastra, come se vi fosse un reticolato,
poiché la lesione non è emorragica come nel caso dei
capillari, ma ischemica.
Spesso è una sindrome paraneoplastica, si associa ad alcuni tumori (mixoma atriale, leucemia,
linfomi, etc).
E’ documentabile con immagini strumentali inerenti i vasi di tipo
contrastografico: le immagini tipiche presentano arterie a “collana di
perle” con una serie di restringimenti per ispessimento delle pareti. Può
essere diagnostica anche in base a elementi clinici ed istologici (biopsia
di una piccola arteria).
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Si tratta con corticosteroidi da associare eventualmente a ciclofosfamide. In presenza di forme virali
sono utili la plasmaferesi, la vidarabina e l'interferone.
Si può presentare con febbre, calo ponderale, noduli cutanei, gangrena, mialgia, artralgia,
mononeuriti singole o multiple e compromissioni d’organo (renale, gastroenterica, …) ed in seguito
ipertensione arteriosa ed IRA.
Presenta almeno tre criteri clinici:
- Perdita di peso > 4 Kg
- Livedo reticularis
- Dolore testicolare
- Mialgie, astenia
- Mono o polineuropatia (più grande è il vaso colpito, più ampia è la zona interessata)
- PA diast > 90 mmHg
- IRA
- HBsAg/HCV
- Arteriografia anomala
- Biopsia arteriosa (PMN)
Il forte ingrandimento evidenzia estesi infiltrati formati da polimorfonucleati. Il coinvolgimento
vascolare è a tutta circonferenza.
GRANULOMATOSI DI WEGENER
Malattia sistemica.
E’ una sindrome granulomatosa: la reazione infiammatoria provoca una lesione localizzata che
causa la distensione dei tessuti peri-lesionari con cavitazione interna.
I granulomi si formano in tutto l’organismo con alcune zone elettive: naso (lesione con quadro
ischemico che ha causato necrosi del tessuto del naso), intestino, occhio, etc.
Sintomi generali: febbre, astenia, dolori articolari, porpora cutanea, dimagrimento.
Sintomi specifici
– Vasculite sistemica necrotizzante dei vasi di medio e piccolo calibro con GN necrotizzante
(crescents).
59
–
Reazione infiammatoria di tipo granulomatoso con alterazioni infiammatorie nasali e orali
(ulcere orali, sinusite e rinite con secrezioni nasali purulente o ematiche perforazione del
setto, naso deformato a sella, stenosi subglottica)
– Polmone: noduli, lesioni cavitarie, emorragia alveolare
– Alterazioni polmonari (infiltrati nodulari,cavitazioni, dolore toracico, tosse, emoftoe).
Manifestazioni cardiovascolari, manifestazioni neurologiche
Positività per cANCA /Pr3.
VASCULITE DI CHURG-STRAUSS
E’ una granulomatosi allergica e vasculite di vasi di medio-piccolo calibro, con necrosi fibrinoide,
infiltrazione eosinofila e aspetti granulomatosi.
Si caratterizza per la comparsa di insufficienza renale con asma incoercibile che non regredisce con
dosi massime di steroidi ! serve terapia immunosoppressiva coadiuvante.
L’asma è responsabile della spiccata eosinofilia.
Altri segni sono: mono o polineuropatia, manifestazioni polmonari, infiltrati polmonari migranti.
Altri organi colpiti: seni paranasali, cute, SN periferico, cuore, reni, intestino
Eosinofilia (>10%), infiltrati tissutali ricchi di eosinofili (biopsia)
p-ANCA / MPO positivi nel 50 %
I granulomi sono più picoli, non determinano mostruosità come nel Wegener.
Si localizza soprattutto nel tratto respiratorio.
Evolve attraverso tre fasi:
1. Prodromica: malattia atopica (rinite, asma) che può durare mesi o anni
2. Eosinofilia ematica e tissutale
3. Fase vasculitica: vasculite necrotizzante di polmone, reni, cuore, cute, nervi periferici
POLIANGITE MICROSCOPICA
E’ una vasculite necrotizzante sistemica dei piccoli vasi, associata ai p-ANCA (75%); il processo
infiammatorio non è granulomatoso, a differenza delle altre vasculiti.
Tipicamente si caratterizza per un’eminente coinvolgimento renale con glomerulonefrite
necrotizzante (unico organo) oppure insieme al polmone (alveolite emorragica che porta a
insufficienza respiratoria acuta e morte se non curata).
Presenza diffusa di Leucociti Polimorfonucleati.
60
Le lesioni nel polmone sono simmetriche
! aspetto flocculare
Crescent nella poliangite microscopica: le cellule
epiteliali comprimono la massa vascolare fino a
portarla a sclerosi.
VASCULITE LEUCOCITOPLASTICA
Forma più benigna di vasculite, insorge dopo l’assunzione di un farmaco in soggetti di età superiore
ai 16 anni.
Si presenta con una porpora palpabile che non scompare alla vitropressione (test diagnostico che
consiste nell’appoggiare su una lesione cutanea un vetro d’orologio leggermente bombato. Questa
manovra, che allontana il sangue dalla zona compressa, permette di distinguere, in caso di lesione
eritematosa (caratterizzata da un arrossamento della cute), gli eritemi (dovuti a una dilatazione dei
vasi cutanei), che scompaiono con la vitropressione, dalle porpore (stravaso di globuli rossi nel
derma, fuori dai capillari), che persistono durante il test) e non è legata alla trombocitopenia; può
presentare anche eruzioni maculo-papulari, lesioni piatte e sollevate di varia grandezza.
Le lesioni cutanee a volte si presentano da sole, senza altri sintomi, ma nel 40% circa dei casi
coinvolgono anche altri distretti, come per esempio il rene.
La rimozione del farmaco fa regredire la vasculite.
I farmaci coinvolti più spesso sono:
! penicillina,
! aminopenicillina,
! sulfamidici,
! allopurinolo,
! pirazolonici,
! retinoidi,
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! chinoloni,
! Idantoina
! propiltiouracile
•
•
Forma cutanea isolata
Forma con interessamento sistemico:
– cuore (infarto, pericardite)
– occhi (cheratocongiuntivite, vasculite retinica)
– GI (nausea, vomito, melena, pancreatite)
– SN
– Polmone (emottisi)
– Rene (microematuria, proteinuria)
Biopsia: PMN perivascolari
PORPORA DI HENOCH-SCHÖNLEIN
Vasculite dei piccoli vasi non trombocitopenica con coinvolgimento cutaneo, gastrointestinale e
renale (più raramente colpisce anche i sistemi respiratorio e nervoso centrale).
Colpisce soggetti con età inferiore ai 20 anni (può manifestarsi però anche nell’adulto) con la triade:
! insufficienza renale
! dolori addominali
spesso anche con sintomi polmonari e mialgie
! coinvolgimento articolare
E’ una forma severa, caratterizzata dalla deposizione di IgA e presenza di granulociti neutrofili
nella parete dei piccoli vasi (visibili in biopsia): ha però un andamento meno rapido delle altre.
Sintomi:
! Cute: porpora cutanea con petecchie lievemente rilevate e palpabili prevalentemente
agli arti inferiori, gambe, natiche, …)
! Coliche addominali: imputabili a vasculite locale con sangue occulto normalmente, ma
anche melena ed ematemesi fino ad intussescezione (invaginazione) ileale (2-3%) nei
casi più gravi
! Nefrite: IRA oligo-anurica progressiva con esordio caratterizzato da ematuria spesso
macroscopica e proteinuria
! Artriti: coinvolgenti le grosse articolazioni (anche, ginocchia, …)
62
Classificazione delle lesioni della nefrite di Henoch–Schönlein secondo Emancipator (1998)
Fasi diagnostiche:
1. riconoscere che siamo in presenza di una vasculite
2. determinare il tipo specifico di malattia vasculitica
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Segni e sintomi costanti:
! febbre, malessere, mialgie, artralgie migranti
! precocemente nel corso della malattia sindrome di tipo influenzale
Segni e sintomi peculiari:
! Interessamento cutaneo, renale, polmonare, ORL, sistema nervoso, apparato digerente
! Pattern immunologico/laboratoristico (ANCA, IgA, Complemento, crioglobuline,
neutrifilia/eosinofilia)
! Aspetti morfologico/infiammatori (granulomi, interessamento micromacrovascolare)
Trattamento:
!
!
!
!
!
Steroidi
Steroidi e ciclofosfamide
Steroidi ed azatioprina
Metotressato (?)
Altri immunosoppressori
Regimi terapeutici secondo il National Institute of Health (NIH)
MICROANGIOPATIE
Quadri patologici a carattere sistemico, caratterizzati da flogosi endoteliale con anemia e
piastrinopenia da consumo ed insufficienza multiorgano
Sindromi trombotiche che contemplano la presenza di tre segni fondamentali:
1. anemia
2. piastrinopenia
3. insufficienza multiorgano
64
•
•
Sindrome emolitico-uremica (SEU)
Porpora trombotica trombocitopenica (PTT)
Con SEU si indicano preferibilmente le forme adolescenziali e con PTT i casi dell’età adulta con
sintomi principalmente renali e neurologici.
CLINICA PTT/SEU:
1. Anemia emolitica microangiopatica (Coombs negativo)
2. Trombocitopenia
3. Insufficienza Renale Acuta
CAUSE SEU:
In relazione con alcuni fattori ambientali:
•
Tossine batteriche, specie di Escherichia Coli (ceppo O57:H7) che esprima la tossina Shigalike
•
………….
•
Diversi casi di familiarità con possibile base genica
MECCANISMI FISIOPATOGENETICI SEU/PTT:
• Inadeguata proteolisi dei multimeri del vWF
•
Inattività dell’enzima vWF-metalloproteasi da:
- deficit enzimatico
- anticorpi anti-vWF
•
Aggregazioni piastriniche responsabili della caratteristica sintomatologia ischemica
arteriolare
PATOFISIOLOGIA SEU:
65
PATOFISIOLOGIA PTT:
• Studi eseguiti negli ultimi 15 anni hanno evidenziato che il ruolo predominante è legato al
deficit dell’enzima ADAMTS 13
•
L’alterazione determina la deposizione disseminata di aggregati piastrine/Fattore di von
Willebrand nel microcircolo di diversi organi (rene, cervello, intestino, etc)
SEQUENZA DI EVENTI SEU/PTT:
• Presenza di un fattore ambientale potenzialmente tossico per l’endotelio
•
Innesco di trombosi intravascolare con formazione di C3bBb-convertasi e deposizione di
complemento nei vasi capillari
•
Trasformazione in processi sistemico per la assenza di “freni”
TRATTAMENTO:
• Plasmaferesi
• Plasma fresco congelato
• Trattamenti sostitutivi artificiali (bambino)
• Antiaggreganti piastrinici, prostaciclina (?)
66
INSUFFICIENZA RENALE CRONICA
Un individuo può vivere con il 5% della funzione renale basale: l’attività renale non è svolta da tutti
i nefroni contemporaneamente ! se vengono perse unità funzionali, la quota delle unità che
riposano sarà sempre minore, ma non si vedranno esiti negli esami di routine.
L’IRC è una riduzione della capacità del rene di effettuare le sue funzione escretorie ed endocrine:
il quadro clinico è una sindrome clinico metabolica conseguente alla cronica e irreversibile
riduzione delle strutture renali funzionanti (riduzione del numero di unità funzionanti oltre il limite
necessario per depurare l’organismo).
E’ necessario distinguere tra Insufficienza Renale Cronica e lesioni croniche a livello parenchimale
renale (l’IRC è più grave, perché viene persa la funzione renale).
Il quadro clinico conseguente è la sindrome uremica ! Sintomi e segni obbiettivi correlati agli
effetti tossici di sostanze azotate ed altri prodotti catabolici trattenuti nel sangue, alterata omeostasi
dei volumi e dei soluti e dell’equilibrio acido-base.
Qualsiasi malattia che comporta danno cronica esita nell’IRC, che è il fenomeno conclusivo di uno
stato patologico che implica danno della funzione:
CLASSIFICAZIONE CLINICA
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! nella prima fase, il rene compensa la carenza di nefroni
! nella fase di scompenso, il soggetto presenta 3mg/dl di creatinina ! la clearance degli
elettroliti si è modificata in ribasso, perciò la curva di normalizzazione degli elettroliti è
diversa, di notte si normalizza tutto perché c’è più tempo e il soggetto è a riposo e non
mangia (soggetto normale depura 100 in 1 minuto, questo 50)
! nella fase uremica il soggetto non compensa nemmeno durante la notte, aumenta la
potassiemia e anche altri elettroliti
STADIAZIONE
La stadiazione è basata sulla velocità di filtrazione glomerulare:
Nella classe 1, il filtrato è normale, ma ha già anomalie, il danno non ha ancora un’espressione vera
e propria (in realtà, classi 3a ! 60-45 e 3b ! 45-30).
Modificazioni del VFG fra 30 e 150 ml/min corrispondono
a modeste variazioni della creatininemia.
Al di sotto di 30 ml/min la creatininemia cresce in maniera
esponenziale.
Lo scalino tra 1 e 2 di creatinina è molto più lungo di
quello tra 2 e 3 e così via: man mano che la creatininemia
cresce, le variazioni sono sempre minori, per questo è
importante intervenire per valori di creatinina <2, perché lì
le variazioni sono ampie.
Indipendentemente dalla causa, una volta che si raggiunge l’IRC inizia un fenomeno
automantenentesi che fa sì che l’IRC sia evolutiva, il soggetto tende a peggiorare, anche se viene
eliminata la causa di partenza
68
! teoria di Brenner dell’iperfiltrazione: l’iperfiltrazione (iperlavoro per unità funzionale) che
ogni nefrone deve affrontare per la depurazione della stessa massa corporea in insufficienza renale
cronica è un insulto pro-infiammatorio, poiché per ogni nefrone:
$ P idrostatica
$ flusso plasmatico renale
formazione di microtrombi per stress alle pareti
$ matrice
sclerosi
sovraccarico porta alla progressiva perdita di nefroni
E’ un circolo continuo.
Fattori che influenzano la progressione dell’IRC:
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Sostanze non eliminate nella IRC:
70
CLINICA
Decorso clinico e metabolico:
a) Alterazioni idrico elettrolitiche
b) Eliminazione dei cataboliti azotati
Aumentano nel sangue, calano nelle urine poiché la depurazione è minore.
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c) Segni e sintomi clinici di uremia
Da cosa si vede il fatto che si allunga il tempo di eliminazione dell’acqua corporea?
! segno clinico tipico dell’IRC è la POLIURIA (anuria è fenomeno solo terminale), il rene non
riesce a concentrare le urine, ha bisogno di più tempo per eliminare gli elettroliti, variando la
clearance aumenta il volume di acqua che deve eliminare (il soggetto non si accorge del problema
perché beve molto, compensando la poliuria).
La diuresi è abbondante, ma meno efficace e capisco che si tratta di poliuria quando c’è
NICTURIA, cioè il soggetto si deve svegliare durante la notte, ma non ha una minzione breve e
irritativa, ma una normale minzione, semplicemente perché non ha fatto in tempo a terminare i
processi prima di andare a dormire.
La sindrome uremica è molto complicata, sono coinvolti quasi tutti gli organi
72
Importanti sono le alterazioni endocrine del rene
! l’IRC ora viene chiama CKDMBD (cronic kidney desease methabolic bone disorder):
l’insufficienza renale cronica si associa sempre a un disordine metabolico che coinvolge l’osso a un
disordine del sistema cardiovascolare poiché implica una modificazione importante di una serie di
fattori, di cui il principale è l’eritropoiesi
! incapacità del rene di attivare attraverso la produzione di eritropoietina l’eritropoiesi: ANEMIA
UREMICA. E’ un’anemia microcitica e normocromica, trattata con eitropoietina ricombinante
umana.
Più complicato è il discorso riguardo alle alterazione dell’osso
! esempio: soggetto con IRC non produce più l’enzima 1%-idrossilasi (enzima che idrossila in
posizione 1 la vitamina D, trasformando il 25-idrossicolicalciferolo in 1,25-diidrossicolicalciferolo,
cioè la forma attiva della vitamina D).
La vitamina D ha tre siti di azione:
1. riassorbe il calcio a livello intestinale
2. riassorbe il calcio a livello renale
3. agisce sul paratormone, quindi sulle paratiroide inibendo il rilascio dell’ormone
quindi, è il modulatore del riassorbimento di calcio e fosfato dell’organismo (quando si mobilizza il
calcio, si mobilizza anche il fosfato).
Quando ho carenza di vitamina D, non viene riassorbito calcio a livello renale e intestinale, si
alzano i livelli di paratormone che non essendo più inibito inizia a mobilizzare calcio dal deposito
osseo (prende il calcio che non è stato riassorbito nei reni e nell’intestino dall’osso)
! IPERPARATIROIDISMO o OSTEITE FIBROSA
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L’IRC, tramite riduzione dei livelli di vitamina D, determina una deviazione delle cellule EPC
(progenitori delle cellule endoteliali circolanti) facendo in modo che queste cellule sfuggano al
differenziamento normale e differenzino in senso osteoblastico ! ma sono cellule endoteliali,
quindi attivano la placca aterosclerotica, determinando il danno cardiovascolare.
Il marcatore più importante di danno renale è la MICROALBUMINURIA: quantità di proteinuria
che una volta era considerata normale, non patologica, perché sono mg/L. Fra 200-300mg/L è
considerato segno di stress emodinamico: un filtrato renale normale associato a microalbuminuria
necessita di trattamento del danno vascolare per il rischio di IRC con farmaci specifici (ACEinibitori, inibitori dell’angiotensina II.
74
16/12/2011
NEFROPATIE GLOMERULARI
La classificazione delle nefropatie viene fatta sulla base morfologica:
!
GLOMERULARI
!
VASCOLARI
!
TUBULARI
!
INTERSTIZIALI
Sono perciò divise in base al distretto che è maggiormente colpito (una nefropatia glomerulare può
colpire anche i vasi, la tubulare anche l’interstizio, etc, ma più lievemente).
NEFROPATIE GLOMERULARI
Sono un gruppo di patologie caratterizzate da una elettiva e prevalente compromissione dei
glomeruli renali (N.B.: meglio usare questo termine piuttosto che glomerulonefriti, che ha un
connotato infiammatorio che non sempre è presente).
Sono patologie importanti poiché sono la terza causa di insufficienza renale cronica terminale, dopo
la nefropatia diabetica e quella vascolare da ipertensione.
Dal punto di vista istologico, si evidenzia che la maggior parte (64%) sono forme primitive, che
colpiscono primitivamente il rene, mentre le forme secondarie, in cui il rene è colpito nel contesto
di una patologia sistemica sono una porzione inferiore (24%): in alcuni casi, anche nelle forme
secondarie il rene può essere la prima espressione della patologia, la nefropatia compare per prima
cosa e si scopre che il paziente è affetto da LES.
Il glomerulo è composto da un flocculo di capillari, formati
dall’ingresso dell’arteriola afferente che forma il
gavocciolo ed esce sotto forma di arteriola efferente: la
capsula di Bowmann avvolge tutto il flocculo e prosegue a
formare la parte tubulare.
Le componenti cellulari sono: cellule endoteliali, cellule epiteliali
(stanno al di sopra della membrana basale fenestrata) e le cellule
mesangiali, che assieme alla matrice mesangiale tengono unite le
strutture.
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La cellula mesangiale è dotata di caratteristiche particolari: ha capacità macrofagiche, al suo interno
ha fibrille che possono contrarre la cellula e quindi regolare il diametro del capillare.
La membrana basale è una struttura particolare che si trova la cellula endoteliale e quella epiteliale:
è formata da tre strati:
1. lamina densa: formata da collagene di tipo IV (trimero
formato da catene alfa-elicoidali per l’assemblamento dei
filamenti %1-%2, %3-%4 e %5-%6)
2. lamina rara interna: formata da proteoglicani
(eparansolfato, mucopolisaccaridi) e glicoproteine
(fibronectina, laminina) che ne determinano la carica
negativa
3. lamina rara esterna: formata da proteoglicani e glicoproteine che ne determinano la carica
negativa
Ha un determinato spessore (importante perché in alcune patologie è alterato) di 2400-3400
Angstrom; ha una carica negativa e presenta della fenestrazioni sul versante endoteliale di 700-900
Angstrom e pori (slits pore) sul versante epiteliale di 200-400 Angstrom.
Le sostanze dall’interno del capillare attraversano queste strutture che si comportano un po’ come
un gel, lasciando passare sostanze in base alla dimensione, in base alla carica e in base alla
configurazione molecolare (ci sono molecole che riescono a srotolarsi e a passare, mentre altre
restano compatte e non riescono a passare).
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CLASSIFICAZIONE
Le nefropatie glomerulari possono essere classificate:
! per eziologia, quindi in base alla causa che le ha determinate
! in base alla patogenesi, il meccanismo con cui le lesioni si sono instaurate
! in base alla clinica, che è ciò che il medico vede sul malato
CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA
In base alla causa che ha determinato queste nefropatie, distinguiamo:
! forme primitive: colpiscono primitivamente il rene. Possono essere a eziologia nota
(batteri, virus, protozoi) o idiopatiche, cioè di causa sconosciuta
! forme secondarie: la causa è una malattia sistemica che determina la patologia in molti
organi, tra cui anche il rene (LES, diabete, amiloidosi, etc)
! forme ereditarie o congenite
Le nefropatie glomerulari primitive sono:
! Glomerulonefrite Proliferativa Diffusa
! Glomerulonefrite a depositi di IgA
! Glomerulonefrite a Lesioni Minime
! Glomerulosclerosi Segmentaria e Focale
! Glomerulonefrite Membranosa
! Glomerulonefrite Membranoproliferativa
! Glomerulonefrite Rapidamente Evolutiva
Le forme secondarie si possono verificare in corso di:
! Lupus Nefrite
! Nefropatia Diabetica
! Nefropatia Crioglobulinemica
! Nefropatia Amiloidea
! Mieloma Multiplo
! Malattia di Schönlein-Henoch
! Nefropatia Gravidica
Le nefropatie ereditarie comprendono:
! Sindrome di Alport
! Rene Policistico
! Nefropatia a membrane sottili
! Sindrome nefrosica congenita (tipo finnico)
! Sclerosi mesangiale
! Nail-patella syndrome (osteo-onicodisplasia)
! Malattia di Fabry
! Deficit di lecitin-colesterol-acetil-transferasi (LCAT)
! Glomerulopatia da lipoproteine
CLASSIFICAZIONE PATOGENETICA
Dal punto di vista del meccanismo con cui si formano queste lesioni nel rene, si distinguono (a parte
le forme ereditarie che sono a sé):
! Forme immunologiche
! Forme non immunologiche
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Le forme immunologiche possono essere:
! da immunocomplessi
! da anticorpi anti-membrana basale glomerulare
! da ipersensibilità cellulo-mediata
Le forme non immunologiche derivano da:
! nefropatia diabetica
! nefropatia amiloidea
! nefropatia gravidica
Gli immunocomplessi sono l’insieme di antigene e anticorpo: gli antigeni di interesse nefrologico
possono essere esogeni, come antigeni infettivi, iatrogeni (medico crea la problematica tramite
somministrazione di un farmaco che da una reazione allergica) e allergeni, oppure endogeni
(antigeni nucleari, citoplasmatici, tireoglobulina, etc).
Gli immunocomplessi si possono formare in due modi: se si formano nel torrente sanguigno sono
detti immunocomplessi circolanti e si vanno a localizzare nel rene a livello sottoendoteliale,
sottoepiteliale e mesangiale (ma anche sulla membrana basale), mentre se gli anticorpi circolanti
reagiscono con gli antigeni glomerulari delle cellule residenti nel glomerulo si parla di
immunocomplessi in situ (alcune parti delle varie cellule del glomerulo assumono un aspetto
antigenico per qualche motivo, o per loro stesse o perché sono danneggiate in qualche modo o
perché un microbo si è localizzato in quelle strutture e attiva la formazione di immunocomplessi in
situ).
Gli immunocomplessi si legano al complemento e normalmente si legano ai recettori per il C3b
presente sugli eritrociti e in questo modo vengono degradati nella milza o nel fegato: se invece gli
immunocomplessi circolanti persistono nel torrente ematico o la degradazione è compromessa
(epatopatie), possono determinare un danno al rene legandosi ai recettori Fc presenti sulle cellule
mesangiali oppure depositandosi passivamente nel mesangio o sotto l’endotelio, l’epitelio o sulla
membrana basale.
La deposizione di immunocomplessi è favorita da determinate caratteristiche fisiche dei complessi:
! volume
! carica
! peso molecolare
! composizione
! tipo di anticorpo
E’ favorita anche da fattori sistemici, quali.
! flusso ematico renale
! attività del sistema fagocitico-monocitario (se i macrofagi agiscono bene o no)
! saturabilità dei meccanismi di rimozione degli immunocomplessi se la loro produzione è
continua
! funzione del recettore per C3b sugli eritrociti
Perciò, molti meccanismi contribuiscono alla formazione della patologia renale.
Molto dipende anche dal tipo e dalle caratteristiche degli immunocomplessi che si formano
nell’individuo: gli immunocomplessi di classi I sono di piccole dimensioni perché sono in eccesso
di antigene, quelli di classe II si formano in parità di numero tra antigene e anticorpo e sono anche
loro piccoli e solubili, a differenza degli immunocomplessi di classe III che si formano in eccesso di
78
anticorpo che sono molto grandi e quindi di solito non danno problemi renali poiché non possono
attraversare la parete capillare glomerulare e sono facilmente fagocitati dal sistema reticoloendoteliale & quelli che danno problemi sono gli immunocomplessi di classe I e di classe II
Esempi di glomerulonefriti a immunocomplessi circolanti:
N.B.: gli antigeni neoplastici sono molto importanti, perché la nefropatia può essere espressione di
qualcosa che c’è sotto
Gli immunocomplessi vanno a localizzarsi nel mesangio,
sotto le cellule endoteliali e sotto le cellule epiteliali,
nonché nella membrana basale (non indicato nel disegno).
Gli immunocomplessi in situ sono dovuti al legame di anticorpi con antigeni presenti già in situ, che
si trovano già situati sulle varie strutture del rene (intrinseci o non glomerulari localizzati però nel
glomerulo, come alcuni virus o allergeni).
Fattori che favoriscono la formazione di immunocomplessi in situ sono:
! il mesangio ha una grande capacità attrattiva verso questi anticorpi, per cui si depositano
sulle sue strutture
! per affinità di carica: alcuni elementi modificano la carica e attraggono queste strutture
(maggiore affinità degli antigeni carichi positivamente su strutture cariche
negativamente)
! azione immunologica crociata tra antigeni e componenti dei capillari glomerulari
! passaggio transcapillare per alterata distribuzione delle cariche elettriche delle molecole
potenzialmente antigeniche che si localizzano in sede sottoepiteliale
Questi anticorpi possono facilmente attraversare le strutture e collocarsi dove è situato l’antigene,
aderire e dare una lesione.
79
Questi complessi possono essere dosati nel sangue e possono essere visti alla biopsia renale con
tecniche di immunofluorescenza (si vede il deposito granulare nella parete del capillare
glomerulare).
L’altro meccanismo immunologico è quello della formazione di anticorpi contro la membrana
basale del glomerulo: la membrana basale stessa diventa un antigene e quindi si sviluppano
anticorpi diretti contro di lei.
È una forma rara (3-5% delle glomerulonefriti).
Di solito è una componente della membrana basale che si altera in qualche modo, una glicoproteina
non collagena presente sul versante interno della membrana basale (anche in polmoni, placenta e
plesso corioideo) e distribuita lungo tutta la membrana.
Il depositarsi di questi anticorpi è molto diverso rispetto al precedente: è a “fumo di sigaretta”, è
lineare e non granulare o simil lineare.
L’anticorpo di solito è IgG o IgA.
80
Una volta che gli immunocomplessi o gli anticorpi anti-membrana basale si sono adesi alla parete
capillare del glomerulo inducono un danno tramite attivazione del sistema del complemento,
attivazione della cascata coagulativa e liberazione dei radicali dell’ossigeno (componente
infiammatoria, che prevale nelle forme nefritiche, e componente degenerativa, che prevale nelle
forme nefrosiche).
1. attivazione del sistema del complemento
Nelle nefropatie può attivarsi tramite tutte e tre le vie:
C3a e C5a aumentano la permeabilità de capillari glomerulari esercitando un’azione chemiotattica
sui polimorfonucleati.
C3b aumenta l’aderenza dei polimorfonucleati alla membrana basale.
I neutrofili, richiamati dall’azione chemiotattica di C5a, liberano gli enzimi lisosomiali che sono in
grado di alterare la permeabilità della membrana.
L’esito finale è la distruzione della cellula tramite frammenti di C5b-9 che si depositano a livello
delle cellulle epiteliali, provocando sia un aumento della permeabilità del glomerulo alle proteine
del sangue per alterata distribuzione delle cariche anioniche nelle cellule epiteliali, sia una
liberazione delle prostaglandine (prostaciclina) con azione vasodilatante.
2. attivazione della cascata della coagulazione
Prevede la deposizione di fibrinogeno e fibrina, il richiamo dei macrofagi e l’attivazione delle
piastrine (con rilascio dei fattori di attivazione piastrinica) e quindi la coagulazione e la distruzione
poi del glomerulo.
Cascata ! attraverso il fattore XII (fattore di Hagenam) attivato dagli immunocomplessi si verifica
la deposizione di Fibrinogeno, di Fibrina e dei suoi prodotti di degradazione nei capillari
glomerulari; si ha quindi una reazione macrofagica locale con successiva sostituzione di materaliale
ialino; i polimorfonucleati attivano il PAF (fattore attivante le piastrine) e il PDGF (fattore di
crescita, prodotto dalle piatrine). Questo comporta la DISTRUZIONE DEL GLOMERULO con
successiva attivazione intraglomerulare della cascata coagulativa (circolo vizioso).
Queste strutture così attaccate difficilmente riusciranno a far regredire il danno, specie quando c’è
liberazione dei radicali liberi dell’ossigeno.
3. radicali liberi dell’ossigeno
Danno ossidazione di tutto il parenchima.
I principali sono: anione superossido O2-, idrossile OH-, diossido di azoto NO2, ossido nitrico NO-,
81
idrogeno H-, ossigeno O+, ossigeno singoletto O2+, ecc.
Sono sostanze tossiche liberate dalle cellule del sangue, polimorfonucleati e monociti oppure dalle
cellule del glomerulo stesso
Tali radicali provocano un danno ossidativo a livello delle strutture glomerulari attraverso il sistema
mieloperossidasi-aldeidi dell’acqua ossigenata
Essi agiscono in via diretta o attraverso la attivazione di proteasi.
L’ultimo meccanismo immunologico non è legato alla componente umorale, ma all’attivazione
dell’immunità cellulo-mediata, quindi dei linfociti T.
I linfociti T, attivandosi per vari motivi ancora sconosciuti, producono fattori di permeabilità
(linfochine) che creano lesioni sulle cellule che compongono la membrana di filtrazione: inoltre, la
cellula T sensibilizzata è in grado di reclutare macrofagi.
Si ha ridistribuzione dei siti anionici glomerulari e perdita dell’elettronegatività di membrana: a
volte i CD8 possono indurre la formazione di crescent.
Nella nefropatia a lesioni minime, ad esempio, l’alterazione è legata alla lesione sui pedicelli, che
perdono la loro capacità di fare da selezione e filtro alle sostanze (per esempio, l’albumina passa in
grande quantità).
CLASSIFICAZIONE CLINICA
Le modalità di presentazione di una nefropatia possono essere:
! sindrome nefritica
! sindrome nefrosica
! sindrome nefritica a rapida evoluzione (distruzione completa del rene in pochi mesi)
! reperti urinari isolati e minimi, come microematuria (molte nefropatie non hanno una
clinica conclamata)
! sindrome glomerulare cronica (nausea e astenia)
La presentazione clinica è variabile e importante.
Molte nefropatie diverse possono avere gli stessi sintomi clinici: non è detto che la
membranoproliferativa sia sempre una sindrome nefrosica, potrebbe presentarsi con sindrome
nefritica.
Quindi, patologie diverse possono avere la stessa sintomatologia oppure la stessa patologia può
avere sintomatologie diverse.
DIAGNOSI
Si fa in base alla presentazione della nefropatia, in base ai segni di laboratorio (le analisi genetiche
82
permettono di escludere forme ereditarie e congenite, come Alport e rene policistico) e in base alla
biopsia renale.
Segni laboratoristici:
! Reperti urinari specifici (proteinuria, ematuria, cilindruria)
! Riduzione del C3-C4
! Riduzione della funzione renale
! Riduzione dell’escrezione del sodio
! Test immunologici
! Test coagulativi
Per avere la diagnosi finale certa, in molti casi è necessaria la biopsia renale (microscopia ottica,
elettronica, immunofluorescenza, isto-immunologica, biologia molecolare).
Le lesioni renali riscontrabili alla biopsia possono essere:
! diffuse: estere a tutti i glomeruli
! focali: riguardano solo alcuni glomeruli
! globali: riguardano tutto il glomerulo
! segmentarie: riguardano solo parte del glomerulo
I depositi si possono trovare sul glomerulo, ma anche nei tubuli, nei vasi e nell’interstizio, e a
seconda della localizzazione si distinguono diverse nefropatie.
! Glomerulari.
i depositi possono essere localizzati:
- sulla e/o nella parete capillare
- nel mesangio
- sulla capsula di Bowman o nello spazio capsulare
I depositi possono essere:
- di tipo granulare (fini o grossolani)
- di tipo lineare
I depositi di fibrinogeno nello spazio capsulare si osservano abitualmente in presenza di semilune
Tubulari ! di tipo granulare o lineare
Vascolari ! Sulla parete delle arterie e delle arteriole
Interstiziali ! plasmacellule produttrici di immunoglobuline
Alla microscopia elettronica si ha la conferma delle patologie sulla membrana basale e sui depositi
La biopsia non si può fare sempre, ci sono controindicazioni:
! diatesi emorragica
! rene unico
! neoplasie
! rene policistico
! uremia terminale
! ipertensione grave (possibile insorgenza di ematomi)
! paziente non collaborativo
83
20/12/2011
SINDROME NEFRITICA
Altra modalità di presentazione della patologia renale, oltre alla sindrome nefrosica.
Sindrome indotta da malattie glomerulari, può avere un andamento acuto (come nella sua forma
classica) oppure insidioso (segni sono più sfumati), caratterizzata da ematuria, proteinuria,
insufficienza renale, ipertensione arteriosa e edema.
La sindrome nefritica è più caratterizzata da un evento infiammatorio e quindi ematuria (sintomo
principale), diversamente da quella nefrosica in cui prevale la proteinuria.
FISIOPATOLOGIA
La lesione glomerulare è responsabile dell’ematuria e di una riduzione della filtrazione glomerulare,
che può essere moderata, ma in alcuni casi anche severa, con un quadro di insufficienza renale
acuta: si ha perciò una ritenzione nel sangue di sostanze patologicamente trattenute,
prevalentemente le azotate (creatinina, acido urico, azoto ureico).
Essendoci diminuzione della funzione renale c’è anche oliguria: questo comporta che si ha una
riduzione del carico di sodio portato alla macula densa, con riduzione dell’escrezione del sodio e
conseguente ritenzione, con aumento del volume plasmatico e del volume extracellulare che si
traduce nella presenza dell’edema nefritico (diverso da quello nefrosico) e dell’aumento della
pressione arteriosa e, a volte, scompenso cardiocircolatorio.
QUADRO CLINICO
Sintomi clinici:
! macroematuria: sempre presente nelle fasi iniziali della patologia
! oliguria
! edema
! ipertensione: dipendente da accumulo di sodio e acqua, ma anche da un meccanismo
reninico
! sovraccarico circolatorio
Segni laboratoristici:
! ematuria (può essere micro/macroscopica, dopo le fasi iniziale si attenua e diventa
micro)
! proteinuria (<3g/die, sempre nel range non nefrosico)
84
! cilindri ematici urinari (caratteristici della forma nefritica)
! riduzione del filtrato glomerulare ($ clearance della creatinina)
Caratteristici di questa sindrome sono in ogni caso ematuria, ipertensione arteriosa e la riduzione
della funzione renale, diversamente dalla sindrome nefrosica in cui la pressione arteriosa spesso è
normale o diminuita, l’edema è diverso e a volte non c’è alterazione della funzione renale.
Le singole patologie (glomerulonefriti primitive) che si esprimono con questa sindrome sono:
! glomerulonefrite post-infettiva
! nefropatia da depositi di IgA
! glomerulonefrite rapidamente progressiva
! glomerulonefrite membranoproliferativa
GLOMERULONEFRITE POST INFETTIVA (o post streptococcica)
È una nefropatia acuta con caratteristiche peculiari: insorge dopo un breve periodo di latenza di
circa due o tre settimane da un episodio infettivo a carico delle prime vie aeree o della cute, dovuto
generalmente a Streptococco '-emolitico di gruppo A.
È una patologia non più molto frequente, poiché oggi la terapia antibiotica blocca l’infezione da
streptococco e l’antigene legato non rimane in circolo e non si sviluppa la nefropatia.
Questa nefropatia è molto più frequente nei paesi in via di sviluppo.
Colpisce prevalentemente bambini (picco tra i 6 e i 7 anni) e nei maschi (M/F 2:1), ma può
verificarsi anche nell’età adulta, oltre i 50 anni (raro).
Può essere sporadica o presentarsi come forma epidemica legata all’infezione da streptococco.
EZIOLOGIA
L’eziologia è BATTERICA, la causa è sempre lo streptococco.
Fra diversi sierotipi, esistono differenze per quanto attiene la possibilità di associarsi con la nefrite e
ciò dipende anche dal sito di infezione:
• faringo-tonsilliti tipo M 12,4,1,3,25,49
• infezioni cutanee (piodermite, erisipela) tipo M 49,55,2,57,60
Altri agenti infettivi, più raramente: Stafilococco, pneumococco, meningococco, gonococco, etc.
PATOGENESI
Il meccanismo con cui si attua questa patologia è legato al fatto che il batterio ha dei frammenti
nefritogeni che sono diversi a seconda del tipo di streptococco, parti che fungono da antigeni contro
cui si sviluppano anticorpi e si forma una patologia da immunocomplessi (classica nefropatia da
immunocomplessi).
La patologia è perciò dovuta alla presenza di immunocomplessi circolanti con queste frazioni
nefritogene dei batteri:
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! proteina M
! endostreptolisina (antigene citoplasmatico)
! esotossina B (proteinasi streptococcica)
Può anche essere legata alla formazione di immunocomplessi in situ, poiché questi frammenti
possono andare a fissarsi in alcune parti del glomerulo e attivare la risposta infiammatoria: tutte le
volte che si verifica questo processo infiammatorio, si attiva il complemento e c’è richiamo di
cellule infiammatorie.
QUADRO CLINICO
C’è un periodo di latenza tra l’infezione streptococcica e la comparsa dei sintomi che è di circa 7-10
giorni e può raggiungere le 3 settimane (dopo infezione cutanea).
Il quadro clinico è quello della sindrome nefritica acuta: inizia con una macroematuria che dura
qualche giorno, le urine sono caratteristiche, di un rosso scuro, ci può essere edema pallido
periorbitale, perimalleolare, nelle mani, può essere modesto e localizzato solo in queste zone declivi
(edema al volto al mattino, perimalleolare la sera); c’è ipertensione.
L’edema e l’ipertensione in una persona di una certa età, possono causare un quadro di scompenso
cardiocircolatorio; nei bambini, l’aumento della pressione e di volume coinvolge il cervello, con
edema cerebrale e conseguenti convulsioni.
QUADRO LABORATORISTICO
Esame delle urine:
! Ematuria sia macro che microscopica
! Proteinuria in range non nefrosico < 3 gr/24 h
! Sedimento urinario ricco di cilindri ematici granulari (sono dovuti all’agglomerarsi nel
tubulo di globuli rossi o frammenti sopra una matrice proteica, formando uno stampo)
Esami sierologici:
! Incremento della creatininemia (lieve ( FG)
! Incremento dell’azotemia
! Ipocomplementemia (C3, C1q, C4, C2)
! Presenza di immunocomplessi circolanti
! Presenza di crioglobuline tipo IgG/IgM (complicano molto il quadro)
! Streptozyme test positività (Ags streptococ.)
Tampone faringeo/cutaneo:
! Possono essere positivi in un quarto dei pazienti (quando insorge la nefropatia, i pazienti
possono già risultare negativi)
Microscopia ottica:
Glomerulonefrite proliferativa diffusa ! a livello
morfologico, la lesione principale è una proliferazione diffusa,
soprattutto delle cellule endoteliali e mesangiali, inoltre si
trovano infiltrati infiammatori (PMN), per cui i glomeruli sono
aumentati di volume. Si possono anche trovare depositi a forte
ingrandimento (humps), che sono agglomerati di
immunocomplessi al di sotto dei pedicelli: nei casi severi si può
avere la necrosi di parte del glomerulo o la presenza delle
86
semilune (o crescent), che rappresentano un dato infausto per la
prognosi.
Alcune volte c’è un’alterazione dell’interstizio e dei tubuli
(edema), anch’esso segno infausto.
Nel glomerulo normale si depositano gli immunocomplessi: il
quadro infiammatorio determina un aumento di volume, non
solo del glomerulo, ma anche dei reni (si vede anche
all’ecografia), perché c’è un aumento della cellularità.
Nel glomerulo normale, le cellule sono poche e i capillari sono pervi, mentre nella glomerulonefrite,
oltre alla spiccata cellularità di cellule endoteliali e mesangiali, si notano anche molti granulociti
neutrofili: inoltre, il lume dei capillari è strozzato dall’ipercellularità e il sangue non riesce a passare
facilmente. Si vede anche un cilindro ematico all’interno di un tubulo.
La biopsia viene guardata anche all’immunofluorescenza: si testano sostanze, come il complemento
o le immunoglobuline per trovare i complessi depositati.
L’immunofluorescenza può mostrare tre aspetti:
1. L’aspetto a “cielo stellato” caratterizzato da una
distribuzione finemente granulare di IgG e/o C3 nella
parete dei capillari e nel mesangio, depositi sparsi sia
sull’endotelio che sul mesangio
2. L’aspetto a “ghirlanda” caratterizzato da numerosi
depositi di grosse dimensioni di IgG e C3 localizzati
in sede periferica dando l’aspetto lobulare della
matassa glomerulare, sono come festoni che
compaiono sulle membrane basali
3. L’aspetto “mesangiale” caratterizzato da depositi di
IgG e C3 nella parete assiale del glomerulo, i depositi
sono solo nel mesangio.
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Le ultime due opzioni sono le due più sfavorevoli.
Alla microscopia elettronica, troviamo blocchi di immunocomplessi depositati sotto l’epitelio, sotto
i pedicelli delle cellule epiteliali (humps), con membrane basali generalmente normali.
Possono essere presenti anche depositi subendoteliali e mesangiali.
PROGNOSI E TERAPIA
Il decorso è abbastanza favorevole: di solito, se il focus infettivo si esaurisce e quindi non vengono
più prodotti gli anticorpi, la patologia si risolve, ma a volte vira verso la forma nefrosica e allora
peggiora.
Nel bambino guarisce quasi sempre (90%), nell’anziano invece può persistere e virare verso la
forma nefrosica con ipertensione e insufficienza renale anche grave.
La presenza della sindrome nefrosica, dell’ipertensione, dell’insufficienza renale e dei segni
morfologici (necrosi e crescent) sono condizioni che determinano prognosi sfavorevole.
Dal punto di vista terapeutico, la cosa più importante da fare è eradicare l’infezione, quindi la
terapia antibiotica mirata: si fa tampone per vedere qual è l’antibiotico più sensibile (le penicilline
ad ampio spettro di solito funzionano).
La terapia sintomatica della glomerulonefrite comprende riduzione dell’apporto di sale, controlli
della pressione arteriosa e una dieta ipoproteica: nel caso non vi fosse remissione spontanea, viene
effettuata anche una terapia con antinfiammatori steroidei.
Questi soggetti vanno seguiti, perché potrebbero persistere microematuria e la presenza di
immunocomplessi: in questo caso, è più facile che evolvano verso forme croniche.
NEFROPATIA DA IgA (DI BERGER)
Nefropatia caratterizzata da episodi ricorrenti di macroematuria alternata a microematuria, associata
o meno a proteinuria, e da depositi mesangiali di IgA a livello glomerulare: a differenza della
precedente nefropatia, in cui i pazienti presentavano macroematuria a distanza di qualche settimana
dall’episodio infettivo che si manteneva per alcuni giorni e poi residuava in microematuria, in
questa forma gli episodi di ematuria sono ricorrenti, durano una giornata, sempre in corrispondenza
di un episodio infettivo delle vie aeree superiori (si presenta macroematuria e negli intervalli tra un
episodio infettivo e l’altro persiste microematuria).
È la più comune nefropatia glomerulare in Italia: colpisce tutte le fasce d’età, ma è più frequente
nella II-III decade e nei maschi.
Le più colpite sono le razze caucasica e asiatica (differenze genetiche sono in parte responsabili
della diversa prevalenza della malattia nelle varie aree geografiche).
EZIOLOGIA
L’eziologia è sconosciuta.
La causa è diretta, poiché di solito è in concomitanza con l’episodio infettivo.
Ci sono forme sporadiche e forme familiari (localizzate in alcune zone), che rappresentano circa il
10% del totale e sono state recentemente correlate al locus genico 6q22-23.
88
Il rischio di sviluppare una forma progressiva della malattia (circa nel 30-50% dei pazienti) è
influenzato da diversi fattori, tra cui alcuni geneticamente determinati (alcuni polimorfismi genetici:
TNF%, ApoE, neuropeptide YY1 e la sintetasi endoteliale dell’ossido nitrico).
La causa non è nota, ma si sa che ci sono implicazioni genetiche.
PATOGENESI
È dovuta al fatto che c’è uno squilibrio tra la produzione di immunoglobuline IgA prodotte dalle
mucose e dal midollo: le IgA delle mucose (IgA1 e IgA2p) sono polimeriche e vengono secrete a
difesa delle mucose del tratto gastroenterico e respiratorio in risposta a stimolo antigenico, mentre
le IgA del midollo (IgAm) sono monomeriche e vengono secrete dalle plasmacellule midollari,
linfonodi e milza a significato incerto, rimosse dal fegato.
I possibili meccanismi patogenetici sono tre:
1. il midollo comincia a produrre IgA polimeriche (1) in grande quantità, mentre la produzione
di IgA2p da parte delle mucose è ridotta
2. le IgA polimeriche prodotte dalle mucose non sono sufficientemente degradate (alterata
glicosilazione epatica di IgA1 polimeriche e ridotta clearance epatica)
3. IgA1 permangono nel circolo a lungo e finiscono con il depositarsi nel mesangio
La diagnosi oggi si fa con l’immunofluorescenza, oltre che con l’aspetto morfologico: la biopsia è
quasi sempre necessaria, poiché i reperto clinico non sempre è determinante (macroematuria può
sfuggire e si trova solo microematuria).
Patologie associate alla deposizione glomerulare di IgA:
PRIMITIVE
! Nefropatia da IgA di Berger
SECONDARIE (patologie sistemiche in cui è coinvolto anche il rene)
! Porpora di Schönlein-Henoch
! Patologie epatiche: cirrosi, epatite B, schistosomiasi
! Patologie intestinali: malattia celiaca, morbo di Crohn, RCU
! Patologie cutanee: dermatite erpetiforme, psoriasi
! Patologie polmonari: sarcoidosi, emosiderosi polmonare idiopatica, fibrosi cistica,
bronchiolite obliterante
! Neoplasie: carcinoma polmonare, laringeo, pancreatico
! Infezioni: HIV, brucellosi
! Patologie sistemiche autoimmuni: LES, artrite reumatoide, artrite psoriasica,
crioglobulinemia, sindrome di Sjögren, sindrome di Behcet, sindrome di Reiter,
sindrome di Goodpasture, spondilite anchilosante
QUADRO CLINICO
Caratterizzato da episodi di macroematuria in corrispondenza dell’episodio infettivo (di solito virale
delle prime vie respiratorie): dopo la macroematuria, persiste una microematuria negli intervalli.
La proteinuria è rara senza l’ematuria, non è nel range nefrosico, quindi è modesta (solo in una
piccola percentuale di casi c’è espressione di sindrome nefrosica, meno del 5%, ma è molto raro).
Non si arriva quasi mai all’insufficienza renale acuta (diversamente dalla forma post
streptococcica): il quadro è sfumato, non acuto, l’evoluzione è molto rara, tanto che il 30% dei casi
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arriva all’insufficienza renale in 20 anni, soprattutto nei soggetti di età avanzata (essendo una
patologia della II-III decade, significa che sviluppano insufficienza renale a quarant’anni, quindi è
una patologia che non va sottovalutata anche se ci mette molto a evolvere).
QUADRO LABORATORISTICO
Elevati livelli sierici di IgA: fattore clinicamente valutabile (se si trovano le IgA elevate in un
contesto di alterazioni urinarie, il sospetto è forte). Sono presenti nel 30-50% dei pazienti, in media
persistono elevati nel corso della malattia.
Immunocomplessi circolanti: elevati livelli di IgA1-IgM e IgA1-IgG, i livelli sierici di C3 e C4
sono nella norma, poiché di solito il complemento non ci consuma molto nel siero, quindi lo si trova
(diversamente dalla post streptococcica).
Proteinuria: può essere lieve, moderata o grave, a seconda dell’entità del danno renale
Esame urine: nel sedimento si trovano eritrociti, qualche leucocita e cilindri eritrocitari segno di
danno glomerulare.
L’immunofluorescenza è caratteristica: la biopsia con depositi di IgA nel mesangio è diagnostica
(depositi di C3 a volte associati a IgM e IgG).
Alla microscopia ottica si vede una proliferazione mesangiale che
può essere focale e segmentale oppure anche diffusa: a differenza
della precedente in cui i glomeruli erano ripieni di cellule, qui si nota
solo l’espansione della matrice mesangiale e una proliferazione delle
cellule mesangiali.
A volte si vedono anche semilune (proliferazione delle cellule
epiteliali), segno negativo.
L’intima di arterie e arteriole può presentarsi ipertrofica per depositi
ialini: nelle forme più severe e avanzate, si notano lesioni tubulointerstiziali.
Alla microscopia elettronica, si vedono depositi (di IgA) elettrondensi mesangiali e paramesangiali:
depositi parietali subendoteliali, intramembranosi e subepiteliali sono segno di una prognosi più
severa.
Nel 40% dei casi, si può avere mesangiolisi.
La membrana basale glomerulare può presentare alterazioni quali assottigliamento, slaminamento,
reduplicazione, più frequentemente nei bambini.
PROGNOSI E TERAPIA
La malattia è di solito cronica, pochi guariscono spontaneamente (10%): molti si trascinano la
nefropatia per molti anni e magari muoiono per altre cause, mentre altri arrivano all’insufficienza
renale, ma occorrono molti anni.
Circa il 25-30% richiede un trattamento sostitutivo entro 20-25 anni dall’esordio.
Può recidivare dopo il trapianto (50%).
Gli episodi di ematuria macroscopica diventano meno frequenti dopo la diagnosi; in generale la
progressione è lenta.
La terapia a disposizione non è molta: si usano ACE inibitori in caso di proteinuria, steroidi e
qualche immunosoppressore: non essendo nota la causa, non si ha un target per la terapia.
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Secondarie
Primitive
GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA
Sindrome clinica caratterizzata da una rapida perdita della funzione renale, spesso accompagnata da
oliguria o anuria, associata a quadro istopatologico renale caratterizzato da formazione di semilune
glomerulari (crescents: importante!!!) per accumulo di materiale fibrinoide e cellule infiammatorie.
In pochi mesi, il paziente può arrivare all’insufficienza renale.
Le patologie che possono causare glomerulonefrite rapidamente progressiva sono suddivise in 3
gruppi:
1. Malattia da anticorpi anti-membrana basale glomerulare
! Sindrome di Goodpasture
2. Malattia da immunocomplessi:
! Glomerulonefrite post-infettiva
! Glomerulonefrite di Berger (depositi di IgA)
! Glomerulonefrite membranoproliferativa
! LES
! Crioglobulinemia
! Sindrome di Schonlein Henoch
! Reazione a farmaci
3. Malattia da anticorpi ANCA:
! Vasculiti ANCA-associate
PATOGENESI
Vi sono fattori scatenanti: contatto con batteri, solventi organici, qualcosa che crea un danno o
un’irritazione nell’organismo, che risponde con il richiamo dei PMN all’interno del glomerulo. Le
cellule infiammatorie rompono la membrana basale del capillare, con fuoriuscita di fibrinogeno e
fibrina all’interno dello spazio della capsula di Bowmann, che irrita talmente le cellule dell’epitelio
capsulare da indurne la proliferazione ! semilune o crescent
Queste semilune spaccano la capsula di Bowmann e inizia un processo sclerotico per cui si ha la
distruzione del glomerulo, che viene schiacciato dal proliferare delle cellule.
91
GLOMERULONEFRITE DA ANTICORPI ANTI-MEMBRANA BASALE
Forme autoimmuni che di solito coinvolgono anche il polmone (70% dei casi).
Il quadro clinico è quello della sindrome di Goodpasture, con annessa alveolite emorragica: rapida
insorgenza di sindrome nefritica acuta con oliguria e anuria con un rischio elevato di progressione
verso l’insufficienza renale terminale.
Raramente può presentarsi con un esordio insidioso, che rimane asintomatico fino allo sviluppo di
sintomi uremici ed elevata ritenzione di liquidi.
L’insorgenza della malattia può essere associata a mialgie, artralgie, febbre e dolore addominale.
Rappresenta il 10-20% di tutte le glomerulonefriti rapidamente evolutive e presenta due picchi di
incidenza nella II e III decade e VI e VII decade.
Colpisce entrambi i sessi (II e III decade > M, VI e VII decade> F)
È stata riscontrata una predisposizione genetica si associa all’aplotipo HLA-DR4, DR15: altri fattori
di rischio sono l’esposizione in ambiente lavorativo a idrocarburi, infezioni delle alte vie
respiratorie, fumo.
Il quadro laboratoristico è caratterizzato da anticorpi circolanti diretti contro la membrana basale
glomerulare (diretti contro il dominio non collagenosico della catena %3 del collagene di tipo IV,
appartengono di solito alla sottoclasse delle IgG1) e incremento della creatininemia, mentre nelle
urine si trova il classico quadro della sindrome nefritica.
Alla microscopia ottica si vedono le crescent (95% dei casi) che
strozzano il 50% dei glomeruli: se sono recenti e proliferanti, si
può intervenire con una terapia. Nelle fasi tardive, si ha
riorganizzazione delle semilune che avvolgono i glomeruli
(semilume fibrotiche), con necrosi fibrinoide, estese aree di
infiltrati tubulo-interstiziali e cilindri ematici nei tubuli.
Sulla membrana basale c’è un deposito lineare, poiché è diventata antigene (immunofluorescenza).
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Alla microscopia elettronica si vedono:
! Collasso delle anse capillari glomerulari
! Proliferazione cellulare
! Allargamento lamina rara interna e rigonfiamento endoteliale
! Frammentazione della MB
! Presenza di fibrina
! Cellule infiammatorie e fibroblasti nella capsula
! Matrice tipo MB o contenente collagene
GLOMERULONEFRITE DA IMMUNOCOMPLESSI
Rappresenta circa il 20-30% delle glomerulonefriti rapidamente progressive.
Comprende diverse forme primitive glomerulari o secondarie a malattie immunologiche sistemiche:
! Glomerulonefrite post-infettiva
! Glomerulonefrite IgA (di Berger)
! Glomerulonefrite membranoproliferativa
! LES
! Crioglobulinemia mista essenziale
! Sindrome di Schonlein Henoch
! Reazione a farmaci
Sono patologie in cui vira il quadro da relativamente benigno verso la comparsa di semilune e
crescent che bloccano la matassa.
Immunofluorescenza: depositi granulari mesangiali e parietali di IgG-IgM e C3 e positività
fibrinogeno e fibrina.
Microscopia elettronica: depositi elettrondensi in sede mesangiale e sottoendoteliale.
DECORSO CLINICO E TERAPIA (DELLA GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA)
È rapidamente evolutivo, se non si interviene subito con la terapia il paziente va incontro a
insufficienza renale terminale con glomeruli in sclerosi completa.
Presenza di crioglobuline e immunocomplessi nel siero, anemia emolitica microangiopatica,
piastrinopenia ! vanno aggrediti subito con cortisone e plasmaferesi per rimuovere gli
immunocomplessi e bloccare il processo autoimmune.
A volte si arriva in tempo e la sindrome regredisce un po’, ma nella maggior parte dei casi non si fa
in tempo.
Fattori prognostici sfavorevoli:
! presenza di semilune con aspetto a circonferenza
! infiltrati tubulo-interstiziali con atrofia tubulare
! estesa fibrosi glomerulare e sclerosi delle semilune
! Presenza di oligo-anuria
Nel trattamento della glomerulonefrite rapidamente progressiva è necessario prendere in
considerazione due fasi:
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! la fase della terapia dell’induzione della remissione clinica
! la fase della terapia di mantenimento della remissione stessa
Nella fase acuta l’obiettivo è rivolto a limitare il danno renale, controllare l’aggressione
immunologica, sopprimere la reazione infiammatoria acuta (boli di steroidi, Plasmaferesi, agenti
citotossici immunosoppressori: Ciclofosfamide, Azatioprina, Ciclosporina).
Nella fase di mantenimento si deve minimizzare il dosaggio dei farmaci per mantenere la malattia
in fase quiescente.
10/01/2012
NEFROPATIE GLOMERULARI SECONDARIE
Sono affezioni renali conseguenti a malattie sistemiche o che interessano primitivamente altri
organi: l’interessamento glomerulare è un parte, più o meno importante della malattia principale.
In alcuni casi la nefropatia può essere il primo sintomo che svela la malattia principale (30-40%), in
altri casi può essere la manifestazione terminale della malattia.
Molte malattie sistemiche mostrano coinvolgimento renale:
! Malattie Sistemiche: LES, porpora di Schonlein-Henoch, S. di Goodpasture, vasculiti
necrotizzanti, altre
! Disprotidemie e Paraproteinemie: Crioglobulinemia, mieloma, Waldestrom,
gammopatia monoclonale, amiloidosi, altre
! Malattie Infettive: Endocardite, shunt ventricolo-atriale, sepsi viscerali, infezioni virali
(HBV, HIV), altre
! Malattie Epatiche: Epatiti acute e croniche
! Neoplasie: Tumori dell’apparato respiratorio e dell’apparato digerente, Linfomi,
Leucemie
! Malattie Ereditarie e Metaboliche: Diabete mellito, S. di Alport, Lipodistrofia
parziale, altre
! Farmaci: medicamenti, vaccini, allergeni
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES)
Malattia sistemica ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da lesioni cellulari e tessutali provocate
dalla deposizione di autoanticorpi e di immunocomplessi patogeni.
A differenza di altre nefropatie che sono tutte a prevalenza maschile, queste è più frequente nelle
donne, sin dall’infanzia:
2/1
nei bambini
4-5 / 1 adolescenti
8-12 / 1 adulti
2/1
età > 60 anni
94
La patologia è 10 volte più frequente nelle popolazioni afro-americane e asiatiche.
Non si tratta di una malattia rara: l’incidenza è di 7,3 affetti ogni 100.000 abitanti.
La nefrite ludica si evidenza nel 35-70% degli affetti da LES, ma se si esegue la biopsia renale, le
lesioni sono presenti nel 90% dei casi.
In Italia, è al 4° posto tra le nefropatie ed è la più frequente delle secondarie.
EZIOLOGIA
Nella maggior parte dei casi è sconosciuta: tuttavia, alcuni farmaci possono scatenare la patologia.
Si tratta di un disordine del sistema immunitario con il concorso di diversi fattori, ambientali,
ormonali, razziali e genetici. Vi è alterazioni dell’attività umorale con produzione di autoanticorpi.
È raro nell’età pre-puberale.
Vi sono fattori predisponenti: fattori genetici o familiari, per esempio l’elevata frequenza di genotipi
HLA (A1, B8, DR3) o la maggior frequenza in popolazioni con deficit del complemento, fattori
razziali (più colpite le razze nera e asiatica), fattori ormonali (donne più colpite, probabile
correlazione con estrogeni e fattori ormonali) e fattori ambientali, come l’ipersensibilità alla luce.
PATOGENESI
È dovuta alla formazione di autoanticorpi pluriclonali diretti contro acidi nucleici e proteine
intracellulari (istoni, cromatina, ribonucleoproteine), che vanno quindi a colpire componenti
cellulari: l’individuo è troppo tollerante, non riesce a bloccare, durante la selezione mediata dal
riconoscimento del self, la formazione di questi anticorpi, per cui si formano cloni cellulari
autoreattivi.
I linfociti T autoreattivi stimolano la produzione di anticorpi da parte dei linfociti B che si
differenziano in plasmacellule: inoltre, i linfociti B e i monociti producono IL-10, che esalta la
formazione di T helper 2 (aumentata produzione di immunoglobuline e autoanticorpi da parte dei
linfociti B).
Criteri diagnostici:
Per la diagnosi devono esserci almeno 4 sintomi, di cui 2 laboratoristici: il laboratorio deve
confermare la presenza di autoanticorpi.
I più facili da analizzare (sensibilità del 100%) sono gli ANA, ma sono poco specifici; il vero
marker sono gli anticorpi anti-DNA a doppia elica, che sono specifici per la diagnosi di LES.
Anticorpi anti-nucleo ANA ! Immunofluorescenza su cellule epiteliali umane HEp-2.
95
Sensibilità 100%, specificità e valore predittivo positivo bassi (presenti in numerose condizioni
cliniche e in soggetti sani).
La presenza di ANA si ha di solito quando la malattia è in fase attiva. Sono prevalentemente della
classe IgG, ma anche IgM, A e E.
Anticorpi anti-DNA ! Metodo radioimmunologico (tecnica di Farr: prevede l’aggiunta ai sieri
campione di quantità fisse di DNA radiomarcato, seguito dalla precipitazione dei complessi DNAantiDNA dopo l’aggiunta di una soluzione di solfato di ammonio: i livelli di autoanticorpi presenti
nel siero sono espressi come percentuale di legame rispetto al totale della radioattività presente nels
sistema) elevata specificità.
ds-DNA (doppia elica) sono assai specifici per la diagnosi di LES e si associano alla presenza di
nefrite.
Anticorpi anti-antigeni nucleari estraibili (ENA) ! Sono rivolti verso una serie di antigeni
proteici estratti dal nucleo.
Quelli di maggior rilevanza sono: anti-Sm (Smith antigen); anti-RNP; anti-SSA/Ro; Anti-SSB/La;
Anti-Sc170; Anti-Jo1.
Tecniche ELISA più sensibili ma meno specifiche dell’ immunoblotting.
Anticorpi anti-Sm (Smith antigen: famiglia di proteine leganti l’RNA) sono altamente specifici per
la diagnosi (criteri ARA).
È importante ricercare anche gli anticorpi anti-fosfolipidi ! diretti contro il complesso fosfolipide
/ beta 2 glicoproteina.
Associati al fenomeno LAC: i LAC (anticorpi lupici) sono anticorpi anti fosfolipidi (i fosfolipidi
sono sostanze grasse utilizzate per la produzione delle membrane cellulari). Questi anticorpi si
trovano nel sangue di soggetti con trombosi (blocco di un vaso sanguigno provocato da un trombo,
che è un ammasso di globuli rossi e/o piastrine), stati infiammatori cronici, collagenopatie (malattie
del tessuto connettivo, che è il tessuto presente tra una cellula e l'altra con funzioni di sostegno),
malattie autoimmuni (malattie caratterizzate da reazioni del sistema immunitario contro gli organi
del proprio organismo; praticamente, esso riconosce come estranei i suoi stessi organi e li attacca),
particolarmente il lupus eritematoso sistemico nel 30-40% dei casi (collagenopatia, che, oltre a
provocare alcune manifestazioni cutanee e dolori delle articolazioni, può colpire vari organi,
soprattutto il cuore) e nelle donne che hanno partorito da poco. Sono fattori anticoagulanti che in
vivo si comportano al contrario, cioè sono fattori trombotici. Causano poliabortività.
Anticorpi anti-nucleosomi ! giocano un ruolo fondamentale nella patogenesi del LES
I nucleosomi sono l’unità fondamentale della cromatina e derivano dall’associazione tra istoni e
DNA.
Prevalenza nel LES: 70%.
Sensibilità per la diagnosi di LES superiore a quella degli anticorpi anti-ds-DNA.
Anticorpi anti-C1q ! diretti contro la regione collagene simile del C1q.
Correlati con la presenza di interessamento renale.
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ALGORITMO DIAGNOSTICO
Anche gli esami di laboratorio generali possono aiutare la diagnosi e sono utili per seguire
l’andamento della patologia (il LES si presenta a ondate):
! VES elevata
! Riduzione del Complemento sierico (C1q, C4, C3): segno di attivazione della via
classica
! Presenza di immunocomplessi circolanti
! Ipergammaglobulinemia: nella sindrome nefrosica, si ha ipogammaglobulinemia, mentre
il LES si distingue poiché si presenta con sindrome nefrosica e ipergammaglobulinemia.
! Anemia
! Crioglobulinemia e Fattore Reumatoide
! Leucopenia
! Piastrinopenia
! Proteina C positiva
QUADRO CLINICO
Si presenta con manifestazioni molteplici a carico di:
! Cute
! Mucose
! Articolazioni
! Rene
! Fegato
! Cuore
! Milza
! Cervello
! Polmone
! Sistema ematopoietico
! Apparato digerente
Non sempre sono tutti presenti: per la diagnosi sono sufficienti 2 criteri laboratoristici e 2 sintomi.
Manifestazioni cutanee: sono in gran parte dovute a processi vasculitici
! specifiche: rash (malare (a farfalla), palmare, plantare); fotosensibilità; alopecia; LES
discoide (eritema anulare con atrofia e perdita permanente di appendici cutanee)
! aspecifiche: porpora palpabile, ulcerazioni periungueali e digitali; Fenomeno di
Raynaud, interessamento delle mucose (orale, vie respiratorie, genitali) con piccole
ulcere, superficiali e non dolorose.
97
Manifestazioni articolari: sono presenti nel 90% dei pazienti. Caratteristiche simmetriche,
migrante, piccole articolazioni delle mani, dei polsi e delle ginocchia. Non sono erosive, rientrano,
non danno deformità, solo nel 10% può essere deformante, simil reumatoide.
Manifestazioni a carico del sistema nervoso: nel 50% dei pazienti il LES è talmente grave da
causare encefalopatia gravi, fino a convulsioni e rischio di morte.
! SNC: cefalea, corea, disordini cognitivi, disturbi dell’umore, depressione, epilessia,
eventi cerebrovascolari, forme demielinizzanti, meningite asettica, psicosi, organic brain
syndrome (manifestazione finale)
! SN periferico: disordini del sistema autonomo, interessamento ei nervi cranici, miastenia
gravis, mononeuropatie, polineuropatie.
Manifestazioni ematologiche: citopenie (Leucopenia, Piastrinopenia, per lo più secondarie alla
comparsa di autoanticorpi), alterazioni dell’omeostasi coagulativa (stati trombofilici acquisiti quali
la sindrome da anticorpi antifosfolipidi – APL), linfoadenopatie reattive o neoplastiche.
Sindrome da anticorpi anti fosfolipidi o Lupus anticoagulante: vi è un tempo prolungato di
tromboplastina parziale. Il paziente lamenta ripetuti episodi trombotici a livello venoso e arterioso.
Manifestazioni cardiovascolari: pericardite (spesso sintomo d’esordio di malattia); interessamento
valvolare con endocardite subacuta non batterica associata a anticorpi anti-fosfolipidi; trombosi
arterovenose (presenza di aPL); ipertensione arteriosa (80% dei pazienti); aterosclerosi accelerata;
eventi ischemici arteriosi.
Interessamento polmonare: versamento pleurico (30-60% dei pazienti); polmonite acuta non
batterica; atelettasie; tromboembolie polmonari; emorragie polmonari (vasculite).
Interessamento muscolo-scheletrico: miosite; miopatia steroidea; necrosi asettica.
Interessamento oculare: uveite o retinopatia (legate a ipertensione o vasculite).
98
NEFRITE LUPICA
È la più frequente nefropatia secondaria, nonché una delle manifestazioni più gravi del LES (può
anche essere la sua prima espressione clinica).
Si presenta nella metà circa dei pazienti, ma in alcuni può anche insorgere molto tardivamente
(l’80% dei casi comare a 3 anni dalla diagnosi).
Nel 40% dei casi si manifesta sindrome nefrosica: per la diagnosi differenziale con altre nefropatie,
si guarda la gammaglobulinemia (in questa forma è tipicamente aumentata, al contrario di tutte le
altre patologie che presentano sindrome nefrosica).
Alcuni pazienti presentano sindrome nefritica.
La presentazione clinica è molto variabile in rapporto al tipo e alla estensione delle lesioni renali: da
anomalie urinarie isolate (proteinuria, microematuria) fino all’insufficienza renale rapidamente
progressiva che porta il paziente alla dialisi in poche settimane.
L’esame delle urine è importantissimo, può essere diagnostico ! “Sedimento telescopico”
(presenza contemporanea di emazie, leucociti, cilindri granulosi e ialini), è un sedimento
ricchissimo, c’è di tutto, ed è tipico della nefrite lupica.
Quasi tutti i pazienti con LES devono subire una biopsia renale per studiare le lesione e calibrare la
terapia immunosoppressiva.
Anche se la patologia è classificata come glomerulare, sono colpiti tutti i distretti: tutte le
componenti del parenchima renale, glomeruli, interstizio, tubuli, vasi, possono essere colpite anche
se il glomerulo è il bersaglio preferenziale degli immunodepositi.
È necessario distinguere tra lesioni attive e croniche:
! Attive: potenzialmente reversibili con una terapia adeguata (proliferazione cellulare,
necrosi/carioressi, anse a fil di ferro, trombi ialini, “crescents” cellulari, infiltrati
infiammatori interstiziali, necrosi tubulare, necrosi fibrinoide e trombosi vascoalre)
! Croniche: non responsive alla terapia, rappresentano l’evoluzione sfavorevole di lesioni
attive non trattate o non responsive alla terapia (glomerulosclerosi globale o
segmentaria, “crescents” fibrotiche, fibrosi interstiziale, atrofia tubulare, ialinosi
arteriolare). La lesione è già avanzata e c’è la possibile progressione verso
all’insufficienza renale cronica.
Classificazione morfologica:
99
Nelle prime forme fino allo stadio IV la sintomatologia comprende lesioni minime o quadro
nefritico.
la forma proliferativa può essere focale o diffusa, globale o segmentaria. La necrosi fibrinoide può
essere presente nelle anse capillari e si possono osservare i corpi ematossilinici che sono
patognomonici della nefropatia lupica. Se vi sono depositi sottoendoteliali importanti le anse
assumono un aspetto rigido a fil di ferro. Oppure possono essere così abbondanti da occupare il
lume capillare e formare degli pseudotrombi ialini.
La classe V presenta lesioni tipiche della forma membranosa e sindrome nefrosica: è la più difficile
da trattare.
Nello stesso paziente, possono esserci diversi tipi di lesioni a diversi stadi.
DIAGNOSI DI NEFRITE LUPICA
Si fa tramite esame delle urine e delle lesioni:
! Presenza di autoanticorpi specifici per il LES (anti-dsDNA ecc.)
! Presenza di bassi livelli di C4 e C1q rispetto a C3 (attivata la via classica del
complemento)
! Esame del sedimento urinario: sedimento telescopico
Ci possono essere riacutizzazioni: la terapia deve essere più forte.
Anche dopo la guarigione, si continua una terapia di mantenimento, perché se la smetto,
ricompaiono i sintomi.
Diagnosi di riacutizzazione:
! Deterioramento del VFG con aumento della creatinina del 30% rispetto ai valori
precedenti
! Raddoppio della proteinuria in un paziente con sindrome nefrosica
! Aumento della proteinuria di 2 g in un paziente non nefrosico
! Movimento del complemento e degli altri markers sierici
! Peggioramento del sedimento urinario
DECORSO CLINICO E PROGNOSI
Spesso c’è un passaggio da una forma lieve a una forma più grave, con un progressivo
peggioramento della funzione renale.
Alcuni fattori sfavorenti sono: lesioni tubulo-interstiziali, lesioni vascolari, proteinuria elevata con
sindrome nefrosica.
TERAPIA
100
NEFROPATIA DIABETICA
La prima causa di insufficienza renale cronica è il diabete.
La nefropatia diabetica è caratterizzata dalla persistenza di proteinuria (>300 mg/die) in almeno due
determinazioni separate di almeno 3-6 mesi in un paziente diabetico, in assenza di altre nefropatie,
infezioni delle vie urinarie o insufficienza cardiaca.
La nefropatia diabetica insorge nel diabete (sia tipo I che II) non curato dopo una decina d’anni: una
volta cominciata, in 5 anni porta il paziente alla dialisi.
Non si presenta in tutti i casi di diabete: se il paziente è euglicemico e controllato, la patologia non
insorge.
EPIDEMIOLOGIA
Diabete mellito tipo I (insulino dipendente)
30-40% dopo 25-40 anni di malattia; la nefropatia raramente si sviluppa prima di 10 anni dalla
insorgenza del diabete; raramente si sviluppa dopo 30 anni dalla diagnosi di diabete.
Diabete mellito tipo II (non insulino dipendente)
35% dopo 20 anni di malattia; Il rischio di nefropatia è comunque molto basso in un paziente
normoalbuminurico dopo 30 anni di diabete.
STORIA NATURALE E QUADRO CLINICO
È una nefropatia che si può prevenire, poiché le prime due fasi della malattia sono reversibili e
impiegano anni ad insorgere:
- Fase 1 (ipertrofia e iperfunzione): si presenta nelle fasi iniziali della malattia diabetica, prima
della terapia insulinica
! segni di iperfiltrazione (# creatinina, $VFG fino al 40%. Iperfiltrazione glomerulare
causata dalla persistente iperglicemia. Il glucosio che passa dal glomerulo insieme
all’acqua è riassorbito dal tubulo con il sodio. Per compensare l’eccesso di sodio si ha un
aumento del flusso plasmatico renale e quindi iperfiltrazione. Oltre alla funzione
osmotica del glucosio vi sono aumento del flusso plasmatico e aumento della pressione
idrostatica, alterazioni della struttura della membrana basale glomerulare, diminuita
sintesi di proteoglicani (acido sialico e eparansolfato) cariche meno negative, richiamo
di proteine negative (albumina) )
! aumento volume dei reni
! ipertrofia glomerulare
Queste modificazioni scompaiono dopo la terapia insulinica, persistendo solo un discreto aumento
del VFG.
- Fase 2 (nefropatia clinicamente silente): dopo qualche anno dall’insorgenza del diabete compare
microalbuminuria da sforzo (fino a 300mg/die di proteine). Periste l’aumento del VFG e sono
dimostrati aumento del mesangio e ispessimento delle membrane basali glomerulari.
Regredisce con controllo ottimale della glicemia.
- Fase 3 (nefropatia diabetica incipiente): non è reversibile. In media dopo 6-15 anni dall’inizio
del diabete c’è riscontro di microalbuminuria persistente, predittiva di sviluppo di nefropatia
diabetica clinica in oltre l’80% dei casi. Il VFG può essere aumentato o normale; la pressione
arteriosa aumentata o normale.
101
Aumento matrice mesangiale e ispessimento membrane basali.
- Fase 4 (nefropatia clinica): la proteinuria è dosabile e persistente con frequente sindrome
nefrosica. Il VFG si riduce progressivamente (di circa 1ml/minuto al mese). Si riscontrano
ipertensione arteriosa, glomerulosclerosi diabetica e arteriolosclerosi.
Il paziente va in insufficienza renale cronica in pochi anni (fase 5), ma se trattato può rallentare la
progressione della malattia.
PATOGENESI
È legata a tre fattori:
1. metabolico: legame dello zucchero alle strutture renali
2. genetici: predisposizione al danno renale e alla progressione verso l’insufficienza renale
cronica
3. meccanici: dovuti all’iperafflusso
QUADRO MORFOLOGICO
Glomeruli:
! Glomerulosclerosi diffusa: accumulo diffuso nel mesangio di materiale eosinofilo, PASpositivo. Aumento spessore pareti capillari. Ridotta pervietà dei lumi capillari.
Ispessimento capsula di Bowmann.
! Glomerulosclerosi nodulare: accumulo di materiale omogeneo, eosinofilo, PAS-positivo,
a forma rotondeggiante nelle aree mesangiali. Formazione di microaneurismi. Possono
coesistere lesioni diffuse e nodulari.
! Lesioni essudative (fibrin cap): accumulo di materiale omogeneo, eosinofilo, PASpositivo fra membrana basale ed endotelio.
! Gocce capsulare (capsular drop): accumulo di materiale eosinofilo, PAS-positivo, fra
membrana basale ed epitelio parietale della capsula di Bowmann.
Tubuli:
! Atrofia tubulare
! Membrane basali ispessite e slaminate
102
! Degenerazione vacuolare
Arteriole:
! Depositi ialini
! Arteriolosclerosi
Interstizio:
! Fibrosi interstiziale
! Infiltrati infiammatori
All’immunofluorescenza, si ha positività diffusa per IgG di tipo lineare lungo le pareti capillari
(tipici anche della sindrome di Goodpasture), la capsula di Bowmann e le membrane tubulari, per
alterazioni strutturali delle membrane; inoltre positività per IgM e C3 delle lesioni essudative
(depositi analoghi a quelli della GSSF).
CLASSIFICAZIONE ANATOMOPATOLOGICA
TERAPIA
!
!
!
!
!
Controllo metabolico generale
Controllo della glicemia
Controllo della pressione arteriosa
Controllo della dislipidemia
Terapia diabetica
103
11/01/2011
NEFROPATIA AMILOIDEA
L’amiloidosi è una patologia sistemica che comprende un gruppo di affezioni morbose che
presentano in comune la deposizione di proteine fibrillari anomale (sostanza amiloide) negli spazi
extracellulari di vari organi e tessuti.
Il termine è stato coniato da Virchow per le affinità tintoriali simili a quelle dell’amido, anche se in
realtà è una sostanza di natura proteica.
Possiede caratteristiche tintoriali peculiari: alla luce polarizzata ha una birifrangenza di colore
verdastro dopo colorazione con Rosso Congo.
Tutti i tipi di amiloide contengono una componente sierica glicoproteica, non fibrillare (SAP =
Serum Amyloid Protein) che si lega ai vari tipi di fibrille, attraverso un meccanismo calciodipendente: SAP conferisce una forte resistenza alla proteolisi delle fibrille.
I filamenti (4-6), che si avvolgono su se stessi formando delle fibrille, si formano da una proteina
precursore (che varia a seconda dei tipi di amiloide).
I glicosaminoglicani stabilizzano queste fibrille e le proteggono dal processo di proteolisi grazie
anche alla SAP.
Le amiloidosi vengono classificate in base alla proteina di base di cui sono composte:
La amiloidosi da transtiretina (ATTR, MIM 176300) è la forma di amiloidosi ereditaria più
frequente e la prima ad essere stata identificata. La transtiretina è sintetizzata principalmente dal
fegato e fisiologicamente deputata al trasporto della tiroxina e della proteina legante il retinolo
(RBP). Sono attualmente note oltre 80 mutazioni in questo gene che si associano allo sviluppo della
malattia. Si tratta quasi esclusivamente di mutazioni puntiformi che determinano la sostituzione di
singoli residui aminoacidici. Alcune mutazioni sono significativamente ricorrenti in alcune regioni
geografiche italiane, ad esempio la variante Glu89Gln è prevalente in Sicilia nel territorio di Noto e
Avola mentre la mutazione Val30Met è presente in un cluster di famiglie della provincia di Cuneo.
Per queste varianti è ragionevole ipotizzare un effetto fondatore. Il quadro clinico è generalmente
dominato dal coinvolgimento del sistema nervoso periferico e del sistema nervoso autonomo.
Classicamente la neuropatia periferica esordisce con una sindrome del tunnel carpale spesso
bilaterale e con parestesie agli arti inferiori. Le disestesie tendono a progredire in direzione
centripeta. Nel tempo si osserva una difficoltà nell'esecuzione dei movimenti fini delle mani e la
insorgenza di dolori urenti alle estremità a cui si associa un progressivo deficit di forza che può
condurre a difficoltà nella deambulazione. La neuropatia autonomica è spesso concomitante e
solitamente determina impotenza, importanti alterazioni della motilità intestinale che si manifestano
104
con stipsi ostinata alternata a diarrea, e ipotensione ortostatica sintomatica. Quasi sempre alla
neuropatia si associa una cardiomiopatia restrittiva gradualmente progressiva. Nel caso di alcune
mutazioni i sintomi e i segni attribuibili al coinvolgimento cardiaco possono rappresentare il quadro
di esordio della malattia e possono dominarne l'evoluzione.
La nefropatia amiloidea è l’interessamento renale per deposizione di sostanza amiloide: poiché il
flusso plasmatico renale rappresenta il 20% del flusso plasmatico totale e il glomerulo è l’unità
filtrante continuamente esposta alle proteine del plasma, il glomerulo è la prima struttura del corpo
nella quale si depositano proteine anomale o con una peculiare affinità per la parete dei capillari.
La nefropatia amiloidea si osserva soprattutto nella amiloidosi AA e nella AL (AH), raramente nelle
altre forme.
Frequenza di amiloidosi renale in Europa: 1-5% delle biopsie renali, con distribuzione geografica
diversa.
In Finlandia, Norvegia e Svizzera è più elevata (19%) a causa di frequenti forme reumatiche
croniche.
AMILOIDOSI AA
Amiloidosi sistemica secondaria !
! Malattie reumatiche infiammatorie croniche (es.artrite
reumatoide, colite ulcerosa, ecc): 66%
! Infezioni croniche (osteomielite, bronchiectasie, tubercolosi,
sifilide, ecc.) : 10-20%
! Neoplasie (Ca renale, linfomi, ecc.)
Febbre familiare mediterranea ! gene modificato nel braccio corto del cromosoma 16.
Il prodotto del gene, una proteina a 781 aminoacidi chiamata pirina da un gruppo di ricercatori e
marenostrina da un altro, sembra essere espressa solo nei neutrofili circolanti. Si pensa di attenuare
la trascrizione dei promotori pro-infiammatori di queste cellule.
È una malattia ereditaria, autosomica recessiva (Ebrei Sefarditi, Armeni,Turchi, Nord Africani,
Arabi, più raramente Greci e Italiani) che si presenta con febbre ricorrente, dolori addominali,
peritonite, artralgie, pleurite, nefropatia.
105
Patogenesi dell’amiloidosi AA
È dovuta al deposito della sostanza in fibrille: le fibrille sono costituite da una catena polipeptidica
derivata dalla scissione di una proteina reattiva della fase acuta (SAA, Serum Amyloid A), alfaglobulina circolante prodotta dagli epatociti, stimolati da IL-1, IL-6, TNF.
Questa proteina aumenta enormemente in corso di malattie infettive,( osteomielite, bronchiectasie,
tubercolosi, sifilide) , infiammatorie (artrite reumatoide, colite ulcerosa) e neoplastiche (Linfomi,
Ca renale).
La amiloidosi reattiva è causata dalla persistente elevata concentrazione della siero amiloide A
(SAA), il cui frammento aminoterminale si deposita in vari organi sottoforma di fibrille amiloidi.
L’iperproduzione di SAA, porta ad una alterata degradazione proteolitica da parte di monociti
macrofagi e deposizione tissutale di AA, favorita dall’Amyloid Enhancing Factor, prodotto dalla
milza e dai tessuti con depositi di amiloide.
I glicosaminoglicani e la Serum Amyloid Protein (SAP) contribuiscono a stabilizzare le fibrille.
L’amiloide si accumula nello spazio intracellulare ed extracellulare causando una alterazione
strutturale e funzionale dell’organo e inoltre ha un effetto tossico sulle cellule tissutali.
AMILOIDOSI AL
Nefropatia caratterizzata dalla deposizione di fibrille costituite da catene leggere (più
frequentemente di tipo () di immunoglobuline, secrete da un singolo clone di linfociti B.
Si osserva nella amiloidosi idiopatica (primitiva) e nella forma associata a mieloma multiplo.
La deposizione di immunoglobuline a catena pesante (H) è eccezionale.
Depositi di amiloide si riscontrano nel 30% dei pazienti con mieloma.
La precipitazione di catene leggere è dimostrata dalla presenza della proteina di Bence-Jones nel
93% dei pazienti con mieloma e nel 66% dei pazienti con amiloidosi idiopatica AL.
Soltanto una minoranza delle catene leggere ha la capacità di formare fibrille di amiloide; la
capacità di formare amiloide è legata a caratteristiche strutturali delle catene leggere
amiloidogeniche (caratteristiche geniche: Lambda 6a).
Nel 20% dei casi è dimostrabile un eccesso clonale di plasmacellule nel midollo.
Nell’ 85% è presente un picco monoclonale di paraproteine nel siero e/o nell’ urina.
Nella forma primitiva, circa il 5% progredisce verso il mieloma conclamato dopo 10-80 mesi.
QUADRO CLINICO DELLA NEFROPATIA AMILOIDEA
La manifestazione clinica più comune è rappresentata dagli edemi declivi causati dalla proteinuria,
106
spesso in range nefrosico, che in mancanza di trattamento progredisce verso l'insufficienza renale.
A questa si associano segni di coinvolgimento del sistema nervoso autonomo con importanti
alterazioni dell'alvo, spesso diarroico, e ipotensione ortostatica. Nelle fasi avanzate della malattia i
depositi di amiloide possono interessare il cuore con un quadro di cardiomiopatia restrittiva,
scompenso destro e aritmie.
Poiché la malattia è sistemica, il quadro clinico è caratterizzato da sintomi generali:
! Astenia
! Dimagramento
! Epatosplenomegalia
! Malassorbimento
! Macroglossia
! Cardiopatia
! Neuropatia Periferica
! Porpora, papule, placche
I pazienti con amiloidosi AL generalmente sono più anziani (>50 anni): sono colpiti di più i maschi.
L’interessamento renale è frequente e spesso rappresenta la manifestazione d’esordio della malattia
(25% dei casi; si sviluppa successivamente in quasi tutti i casi): la forma clinica è la sindrome
nefrosica severa (non selettiva) che si complica frequentemente con tromboembolia dovuta alla
perdita di fattori anticoagulanti.
Il quadro è quello di un’insufficienza renale acuta associato a trombosi della vena renale mono o
bilaterale, con ipertensione arteriosa e reni aumentati di volume.
MORFOLOGIA
Siccome la malattia è sistemica, spesso si fa la diagnosi dal tessuto adiposo periombelicale più che
da altri tessuti che potrebbero dare gravi ripercussioni.
La biopsia è caratterizzata da:
! Positività alla colorazione col Rosso Congo
! Positività della colorazione con cristal violetto
! Fluorescenza giallo-verde a luce ultravioletta dopo colorazione con Tioflavina T
! Birifrangenza verde mela a luce polarizzata dopo colorazione con rosso Congo
! Struttura fibrillare alla microscopia elettronica
Microscopia ottica ! depositi di materiale amorfo, acellulare,
eosinofilo, con colorazione pallida al PAS, di aspetto ialino.
Nelle fasi iniziali i depositi sono isolati mesangiali, non associati a
ipercellularità mesangiale e che si espandono progressivamente
dal mesangio alle pareti capillari.
Depositi di amiloide possono essere presenti nella parete dei vasi,
nell’ interstizio e intorno ai tubuli.
Il gold standard per la diagnosi di amiloidosi è la positività alla
colorazione con rosso Congo, presente nel mesangio, nelle piccole
arterie e lungo la membrana basale glomerulare.
Microscopia elettronica ! fibrille ad orientamento irregolare, inizialmente nel
mesangio, poi anche subendoteliali.
107
In fasi successive possono penetrare la membrana basale e formare fasci
perpendicolari alla membrana basale.
Infiltrazione di sostanza amiloide attraverso la membrana basale con
formazione di spikes a contorni irregolari e fibrille amiloidi.
TERAPIA
La terapia punta a rimuovere l’amiloidosi AA per risolvere l’infiammazione cronica.
Per l’amiloidosi AL:
108
GLOMERULONEFRITE CRIOGLOBULINEMICA
La crioglobulinemia è una malattia sistemica caratterizzata dalla presenza di crioglobuline nel
siero: le crioglobuline sono proteine (immunoglobuline) che precipitano quando il siero è esposto a
basse temperature (+ 4°C) e solubilizzano al caldo (fenomeno che avviene in vitro).
La crioglobulinemia può essere:
! PRIMITIVA o IDIOPATICA (mista essenziale, in assenza di processi morbosi)
! SECONDARIA (connettiviti, infezioni, epatopatie, disordini linfoproliferativi e altre
affezioni immunologiche)
Esistono tre tipi di crioglobulinemia: il tipo I è caratterizzato da una singola Ig monoclonale; nel
tipo II si riscontra una crioglobulinemia mista con IgG policlonali associate a una Ig monoclonale
(IgMk detto fattore reumatoide, ha una attività anti IgG reumatoide, o una IgA). Il Tipo III è
caratterizzato da 2 immunoglobuline policlonali.
La nefropatia crioglobulinemica è una nefropatia glomerulare nel corso di una sindrome clinica
caratterizzata dalla presenza nel sangue di crioglobuline, e dai seguenti segni clinici:
! porpora cutanea
! artralgia
! compromissione polmonare
! dolori addominali
! epatosplenomegalia
! neuropatia periferica
L’incidenza è variabile (8-58%), si presenta più frequentemente nelle donne oltre i 40-50 anni e nel
bacino del Mediterraneo.
PATOGENESI
La glomerulonefrite è caratterizzata dalla presenza di crioglobulinemia di tipo II: l’IgG policlonale
è alterata per mancanza di acido sialico e precipita alle basse temperature.
109
La presenza di un’infezione virale cronica persistente (virus epatite C o B, Epstein-Barr) sarebbe
responsabile della attivazione di cloni linfocitari B che produrrebbero grandi quantità di fattore
reumatoide IgM. Il virus C è stato evidenziato nei crioprecipitati e nelle biopsie renali.
Vi è legame IgG-IgM, con formazione di immunocomplessi (IgG+IgMk).
L’ipocomplementemia , la ridotta capacità del siero di solubilizzare gli immunocomplessi e la
ridotta funzione fagocitaria del sistema reticolo endoteliale contribuiscono alla persistenza in
circolo degli immunocomplessi che raggiungono elevati livelli e precipitano a livello renale. Nelle
biopsie si riscontrano infiltrati di monociti che contengono le crioglobuline, espressione di una
reazione dell’organismo che non è in grado di far fronte all’abnorme produzione di crioglobuline.
Fattore favorente la presenza di HLA-DRB1.
QUADRO CLINICO
La sindrome crioglobulinemica è una malattia multisistemica ad andamento cronico.
Il substrato anatomopatologico è rappresentato da una vasculite dei vasi di piccolo e medio calibro.
Crioglobulinemie miste sono presenti nel 30-50% dei pazienti con infezione da HCV, ma solo il 1015 % di questi presenta sindrome crioglobulinemica.
Il quadro clinico comprende:
! porpora cutanea: intermittente, non pruriginosa, prevalente agli arti inferiori e natiche
ma alcune volte compare anche al volto e agli arti superiori. Si ripete nel corso degli
anni e ogni volta lascia dei reliquati sulla cute (iperpigmentazione). Le manifestazioni
purpuree durano 3-10 giorni e sono più frequenti durante l’inverno, tuttavia non è stata
dimostrata una chiara correlazione tra la comparsa della porpora e le basse temperature
! ulcere cutanee, talvolta molto importanti (necrosi della porzione distale del mignolo)
! artralgie intermittenti alle caviglie e alle ginocchia
! coliche addominali presenti nel 20% dei casi (vasculite intestinale)
! compromissione polmonare: crisi asmatiche, emottisi, pleurite, interstiziopatie (all’Rx:
infiltrati polmonari con aspetto reticolo-nodulare secondari a vasculite da
crioglobulinemia HCV- relata)
! epatosplenomegalia permanente e non dolente
! neuropatia periferica: formicolii e parestesie arti superiori ed inferiori
Le manifestazioni renali sono presenti soprattutto nelle forme miste essenziali e si presentano con:
! Sindrome Nefritica Acuta nel 25-30% dei casi
! Sindrome Nefrosica nel 20 % dei casi
! Anomalie urinarie con insufficienza renale progressiva (40%)
! Insufficienza Renale Acuta (5%)
! Ipertensione Arteriosa frequente all’esordio 70-80%
QUADRO LABORATORISTICO
! Associazione tra HCV e crioglobulinemia nel 50% dei casi
! Presenza di crioglobulinemia mista tipo II (IgG-IgMk)
110
! Ipocomplementemia C4 (70%) e C3 (40%) per attivazione della via classica del
complemento
! Proteinuria di Bence Jones (catene leggere k) nel 15% dei casi
! Fattore Reumatoide elevato
MORFOLOGIA
Microscopia ottica ! si presenta con glomerulonefrite membranoproliferativa di tipo I:
! diffusa proliferazione cellulare endocapillare (cellule endoteliali e mesangiali), con
notevole infiltrazione intraglomerulare di monociti e polimorfonucleati
! ispessimento parete capillare con aspetto “a doppio contorno” (la duplicazione delle
membrane basali è data dalla interposizione dei monociti o cellule mesangiali tra la
membrana e le cellule endoteliali che, producendo materiale simil membrana,
costituiscono il doppio contorno)
! trombi intracapillari (depositi di crioglobuline, aspetto caratteristico)
! crescents segmentarie
! segni di vasculite
Immunofluorescenza ! depositi di IgM, con quote variabili di IgG, C3, C4 e fibrinogeno sia
all’interno dei lumi capillari che nelle membrane basali o nel mesangio.
Microscopia elettronica ! presenza di monociti nei lumi dei capillari che contribuiscono
all’occlusione dei lumi. Depositi glomerulari, granulari, sub-endoteliali, amorfi, cilindrico-anulari
ad impronta digitale.
DECORSO E PROGNOSI
I segni della glomerulonefrite compaiono alcuni mesi dopo la comparsa della malattia e persistono
con microematuria e proteinuria.
Durante il decorso clinico la nefrite può presentare episodi di macroematuria in occasione delle
riacutizzazioni della malattia, con presenza o meno di insufficienza renale acuta.
Nel 30% dei casi vi è solo microematuria e proteinuria e la nefropatia ha un decorso indolente senza
arrivare all’insufficienza renale cronica.
Nel decorso della nefropatia può comparire una sindrome nefrosica con proteinuria elevata.
Nel 10 % dei casi la nefropatia può evolvere verso l’insufficienza renale cronica.
TERAPIA
! Terapia della fase acuta: steroidi, ciclofosfamide, trattamenti aferetici (plasmaferesi)
! Terapia con ACE-inibitori associato o meno a sartanici (antagonisti del recettore
dell’angiotensina II)
! Terapia di mantenimento con steroidi a basso dosaggio
! Eradicazione dell’infezione HCV con farmaci antivirali (IFN e Ribavirina)
! Trattamenti non convenzionali: micofenolato mofetile, Anticorpi monoclonali anti CD20 (Rituximab).
111
12/01/2012
INSUFFICIENZA RENALE ACUTA
È la riduzione della capacità dei reni di espletare le specifiche funzioni escretoria, metabolica ed
endocrina.
Ci sono due tipi di insufficienza renale:
! acuta: avviene in poche ore o in pochi giorni, è potenzialmente reversibile;
! cronica: avviene dopo mesi od anni, ed è sempre irreversibile.
Condizione in cui sia presente una riduzione della capacità renale di eliminare i prodotti del
catabolismo proteico e di mantenere l’omeostasi dei fluidi e degli elettroliti dell’organismo.
Tale condizione abitualmente si manifesta nell’arco di ore o giorni.
L’insufficienza renale acuta è responsabile dell’1-2% di tutti i ricoveri, ma si verifica in quasi il 5%
di tutti i ricoveri ospedalieri: complica fino al 30% delle unità intensive.
Anche quando è reversibile, è la prima causa di morbilità e mortalità nei pazienti ricoverati
(paziente diventa più fragile) e inoltre è un elemento prognostico sfavorevole nel decorso di
molteplici processi patologici, aumentando la morbilità e la mortalità (spesso è la causa che porta a
morte il paziente).
Nuova definizione: acute renal failure (insufficienza
renale acuta) è stata modificata in AKI, acute kidney
injury.
RIFLE è un sistema di classificazione del grado di
danno renale corrispondente all’acronimo inglese risk
(R), injury (I) and failure (F), sustained loss (L) and
end-stage kidney disease (E).
Valuta i pazienti a seconda del grado di insufficienza,
lieve, modesta, avanzata o grave e li collega al rischio
di mortalità.
Tutte le definizioni di AKI sono relative a:
1) aumento improvviso della creatinina sierica;
2) riduzione dell’output urine (UO).
L’uso della classificazione RIFLE nelle Terapie
Intensive dà informazioni prognostiche attendibili nella
maggior parte degli studi.
L’insufficienza renale acuta viene divisa in tre forme:
! pre-renale (funzionale)
! post-renale (ostruttiva)
! renale (organica)
112
Post-renale ! o ostruttiva, vuol dire che non è il rene ad essere ammalato, ma è impedita la
fuoriuscita all’esterno delle urine.
Pre-renale ! o funzionale, nell’organismo succede qualcosa per cui non arriva sangue al rene, che
si adatta funzionalmente a questa carenza di flusso.
Renale ! o organica, è il rene ad essere ammalato.
Cause di insufficienza renale.
La forma pre-renale non è proprio di competenza del nefrologo: nefrologo va in consulenza,ma già
il clinico può avere pazienti di questo tipo.
Non è di pertinenza nefrologica, succede al di fuori del rene.
La post-renale è di interesse prettamente urologico, chirurgico.
La forma renale è propria della nefrologia, in terapia intensiva nefrologica.
INSUFFICIENZA RENALE ACUTA PRE-RENALE
Vi sono due forme, che sono legate a:
1- riduzione della pressione arteriosa:
! infarto del miocardio
! aritmia
! shock (cardiogeno o periferico da sepsi o embolia)
2- riduzione del volume circolante
! disidratazione (più frequente, soprattutto nei bambini piccoli e negli anziani, può essere
legata a vomito e diarrea)
! emorragia
! perdita di plasma (ustioni estese e traumi estesi)
! sequestro in terzo spazio (sequestro di liquido al di fuori del letto circolatorio come
l’anasarca, fino a 10-15 chili d’acqua, che vanno rimossi con la dialisi; anche nell’ascite)
113
Il rene in questo caso il rene non è ammalato: spesso si tratta di problematiche riguardanti pazienti
in rianimazione o in morte cerebrale candidati alla donazione (nel ricevente funzionano benissimo,
l’organo non ha lesioni) ! alterazione della funzione renale come risposta “fisiologica” o
“parafisiologica” alla insufficiente perfusione renale, con parenchima integro.
È una condizione che regredisce immediatamente se trattata subito con il ripristino del volume
circolante e della pressione (trasfusione di liquidi, di plasma o di sangue), sono reni che recuperano
completamente: se non trattati, possono evolvere nella forma renale, e la patologia si trasforma da
funzionale in organica (insufficienza renale acuta organica).
Schema della vascolarizzazione renale:
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
11)
12)
13)
14)
15)
Capsula renale
Corteccia renale
(a) Midollare esterna superficiale
(b) Midolllare esterna profonda
Midolare interna
Arteriola efferente
Arteriola afferente
Venula corticale superficiale
Vene stellate
Vena interlobulare
Arteria interlobulare
Plesso capillare peritubulare
Venula corticale profonda
Arteria arquata
Vena arquata
Vasa recta
114
Il rene ha la capacità di autoregolare il proprio flusso: è in grado di mantenere per un certo periodo
di tempo (qualche ora o pochi giorni) costante il suo filtrato e la sua perfusione nonostante le
variazione della pressione e dell’irrorazione, perché ha dei meccanismi che gli permettono di
autoregolarsi:
Entro certi limiti di pressione sistemica (fino a 70 di massima), il flusso plasmatico renale rimane
costante, al di sotto dei 70mmHg non funziona più bene.
I meccanismi che regolano questa capacità del rene sono due:
! meccanismo miogeno: variazione della resistenza dell’arteriola afferente legata alla
produzione di renina e angiotensina (vasocostrizione se la PA di perfusione aumenta,
vasodilatazione se PA di perfusione diminuisce)
! meccanismo di feedback tubulo-glomerulare: legato all’arrivo alla macula densa di una
determinata concentrazione di sodio e cloro 8che stimolano il meccanismo renina !
angiotensina).
Variazioni della quantità di Cl o Na alla macula
densa del tratto ascendente causa variazioni del
calibro dell’arteriola afferente. La risposta è
mediata dall’adenosina e/o dall’ATP e
modulata dall’angiotensina II e dall’ossido
nitrico. L’aumento del Cl e Na alla macula
densa porta alla costrizione dell’arteriola
afferente e quindi ad una riduzione del filtrato
glomerulare.
Corpuscolo renale. L'apparato juxtaglomerulare è indicato dalla
lettera D e comprende:
5b. Mesangio – cellule extraglomerulari
6. Cellule granulari (cellule juxtaglomerulari)
7. Macula densa
L'apparato iuxtaglomerulare è una struttura
che fa parte del rene, situata a livello del polo
vascolare del glomerulo e a contatto con una
parte del tubulo distale. La sua funzione
principale è produrre segnali paracrini che
vanno ad attaccarsi a recettori situati sulle
cellule granulose dell'arteriola afferente, che
secernono la renina, un enzima proteolitico
coinvolto nella produzione di angiotensina a
115
partire dall'angiotensinogeno ed implicato nei meccanismi di controllo della pressione
arteriosa.L'apparato è costituito da una componente vascolare e una tubulare.La componente
vascolare è formata dalla parte terminale dell'arteriola afferente, dalla parte iniziale dell'arteriola
efferente e dalla porzione del mesangio situata fuori dal glomerulo (extraglomerulare). Nella
componente vascolare si distinguono due tipi di cellule: cellule iuxtaglomerulari e cellule del
mesangio extraglomerulare. Sia le cellule granulari, sia quelle agranulari entrano in sinapsi con
terminazioni catecolamminergiche del sistema nervoso simpatico, formando terminazioni di tipo
adrenergico. Ciò ha portato a supporre che la funzione dell'apparato iuxtaglomerulare sia regolata
anche da tale sistema. La componente tubulare è costituita dalla macula densa, cioè quella zona
della branca ascendente dell'ansa di Henle che si trova vicino al polo vascolare del corpuscolo.
Variazioni della resistenza dell’arteriola afferente o
efferente alterano il flusso renale e la pressione netta di
ultrafiltrazione. Gli effetti sulla pressione di
ultrafiltrazione dipendono dalle variazioni delle resistenze
dell’aa afferente/efferente.
Tutte queste strutture sono in grado di valutare le tensioni, le riduzioni del flusso, la riduzione del
sodio e del cloro e quindi di variare il calibro dell’arteriola afferente ed efferente, in maniera da
mantenere la pressione idrostatica all’interno del capillare.
La caduta della pressione o la riduzione del volume portano all’inizio a una riduzione del flusso
renale, ma solo a livello della corticale renale, dove ci sono la maggior parte dei glomeruli e dove
arriva la maggior parte di flusso renale, per cui c’è un’ipoperfusione della corticale renale che porta
a riduzione del flusso, che se anche si mantiene un po’ nei glomeruli iuxtamidollari (quelli della
corticale si escludono) si ha emissione di urine ridotte (oliguria) con un’elevata concentrazione di
soluti, urine con peso specifico elevato.
116
La riduzione a livello della corticale determina uno stimolo alla produzione dell’aldosterone e
dell’ADH, e perciò uno stimolo al riassorbimento di sodio e acqua, che verranno trattenuti e
risparmiati per cercare di ripristinare il circolo.
In questa condizione, dal punto di vista clinico abbiamo pazienti con sintomatologia legata alla
causa scatenante e alla disidratazione.
Dal punto di vista nefrologico, hanno OLIGURIA: caratterizza anche il quadro laboratoristico, con
aumento dell’azotemia nel sangue 8azotemia può essere elevata, pazienti in shock o con traumi che
hanno il catabolismo aumentato)
! urea: max 250 mg/dl (v.n. <30mg7dl)
creatinina: max 3-4 mg/dl (v.n. 1,4 mg/dl)
squilibri elettrolitici variabili (legati alla condizione di disidratazione o emorragia)
Vi è uno squilibro tra la produzione di urea e la sua effettiva capacità di eliminazione.
Le urine sono estremamente ricche di metaboliti, il peso specifico e l’osmolarità sono normali o
elevati.
Il contenuto di sodio è invece basso, perché il rene tenta di recuperare acqua per ripristinare il
volume circolante.
Pazienti con peso specifico alto e sodio basso sono pazienti che recuperano immediatamente se
trattati.
Dal punto di vista terapeutico, questi pazienti necessitano di un trattamento immediato della causa
scatenante: non sempre si riesce a ripristinare, se per esempio il paziente ha un’insufficienza
cardiaca, ma può comunque essere idratato e si può ripristinare il normale flusso.
INSUFFICIENZA RENALE POST-RENALE (OSTRUTTIVA)
È di competenza dell’urologo.
Per avere un’insufficienza renale acuta ostruttiva (ostruzione può essere nelle vie escretrici
superiori, cioè fino alla vescica, o inferiori) e perché il paziente sia anurico, vuol dire che entrambi i
reni devono essere ostruiti, oppure il paziente ha un solo rene.
Se l’ostruzione è alta (ureterale o pelvica), vuol dire che entrambi i reni sono ostruiti, altrimenti non
si vedrebbe il quadro dell’insufficienza renale acuta e perdita della funzione renale.
Le cause dell’ostruzione alta possono essere:
- intrinseca
! Calcolo
! Coagulo
! Necrosi papillare
117
! Carcinoma a cellule transizionali
! Alterazioni funzionali (reflussi impediscono il normale deflusso delle urine)
! Anomalie congenite (valvole)
- estrinseche
! Fibrosi retroperitoneale
! Aneurisma aortico
! Neoplasia retroperitoneale, pelvica
Le ostruzioni basse, invece, sono dovute a:
! Stenosi uretrale
! Ipertrofia prostatica benigna
! Cancro della prostata
! Carcinoma a cellule transizionali della vescica
! Coaguli ematici
! Palla fungina
! Vescica neurogena
! Anomalie congenite (valvole)
! Catetere uretrale malposizionato
L’indagine principale è clinica: bisogna valutare che non ci sia un ostacolo, anche cose banali come
un catetere mal posizionato o un coagulo che chiude il catetere.
Poi si fa l’anamnesi.
L’esame migliore è l’ecografia: mostra la dilatazione dei calici, i calcoli che danno i coni d’ombra.
Si possono fare ulteriori indagini con mezzo di contrasto, che mostra la dilatazione della pelvi e dei
calici e lo stop del mezzo di contrasto dove non si colora.
Rx con mezzo di contrasto non può essere fatta con iniezione dal basso, perché paziente non
elimina il mezzo: si fa una pielografia discendente fatta da nefrotomie (intervento chirurgico che
consiste nella incisione e apertura del parenchima renale) percutanee, perché paziente anurico non
può fare urografia.
Tutte le volte che c’è un ostacolo, la
pressione endoureterale cresce: se
l’ostacolo persiste, a un certo punto si ha
blocco della diuresi che avviene
prestissimo, il rene non funziona più e la
pressione endoureterale si riduce
progressivamente fino a ritornare bassa.
Il flusso nel rene si riduce e il paziente
smette di produrre urina e quindi di urinare.
Va sbloccato subito: se viene sbloccato immediatamente, avremo una dilatazione modesta delle
cavità, che poi recuperano. Ma se non viene sbloccato (es: è monolaterale e il paziente non se ne
accorge), la cavità si dilata enormemente e sparisce il parenchima. In mesi o anni il rene può andare
a distruggersi completamente.
118
La clinica di questa forma ostruttiva dipende dalla causa che l’ha portata (calcoli, situazioni
intrinseche/estrinseche all’uretere o all’uretra): la sintomatologia per la maggior parte è l’ANURIA,
paziente smette di urinare completamente. Qualche volta può esserci un’oliguria, qualche volta
ancora, in cui c’è un ostacolo non completamente ostruente, ci può essere una nefrite interstiziale
che subentra con difetto del rene alla concentrazione e quindi paradossalmente poliuria (non sono
casi frequenti).
Dal punto di vista laboratoristico, queste forme così ostruttive portano nel giro di pochi giorni un
aumento progressivo veloce della creatinina e a una riduzione progressiva e veloce della funzione
renale, fino ad arrivare alla completa insufficienza renale e al blocco renale.
Le urine, se ci sono, non dicono niente di particolare.
La terapia prevede la rimozione dell’ostacolo: se non si può rimuovere, bisogna comunque drenare
bilateralmente le urine (urologo).
La diagnosi, oltre che clinica, è legata alla diagnostica con immagine:
! Ecografia
! Radiologia
! Rx diretto addome
! Urografia (non si fa più)
! Pielografia ascendente/discendente (localizzazione)
! TAC
Con la rimozione dell’ostacolo il paziente guarisce completamente.
INSUFFICIENZA RENALE ACUTA RENALE (ORGANICA)
È una patologia legata ad alterazioni che avvengono nei vari distretti:
! tubuli 70%
! glomeruli 15%
! vasi 10%
! interstizio 5%
Molte glomerulonefrite danno un quadro acuto: le forme rapidamente progressive possono
presentarsi con forme acute, così come le vasculiti.
119
I tubuli (e insieme a loro spesso l’interstizio) sono il distretto più colpito.
NECROSI TUBULARE ACUTA
È la forma più frequente di insufficienza renale acuta organica (70%).
È caratterizzata dalla NECROSI dell’epitelio TUBULARE renale.
Tutto il tubulo può andare in necrosi, ma più facilmente vanno in
necrosi quelle porzioni del tubulo prossimale e della branca
ascendente dell’ansa di Henle che sono sedi di processi metabolici
importanti e perciò necessitano di una quantità di ossigeno elevata.
Le cellule di questi distretti, normalmente hanno l’orletto a
spazzola, una polarità (i processi di attivazione possono essere da
un parte o dall’altra), sono adese l’una all’altra e alla membrana
basale, ricevono nutrimento dai capillari peritubulari: quando c’è
una riduzione della perfusione e quindi un calo dell’apporto di
ossigeno a queste cellule, esse perdono l’orientamento e il
Citoscheletro, l’orletto a spazzola sparisce e anche le connessione cellula-cellula non sono più
solide e la cellula in distruzione cade nel lume tubulare, dove troviamo detriti cellulari che
aderiscono a una sostanza proteica prodotta dal tubulo, per cui si formano cilindri che occludono il
lume, impedendo il passaggio delle urine nel tubulo occluso. Della preurina può anche refluire dal
tubulo all’interstizio renale.
Quindi troviamo le cellule tubulari in necrosi, parte della membrana denudata dalle cellule e un
reflusso nell’interstizio di materiale urinoso che causa una flogosi acuta con edema dell’interstizio.
120
Perdita del citoscheletro di actina con sposizionamento delle proteine cellulari integrina e ATPasi
(perdita della polarità), indebolimento della adesione cellula-cellula. Retrodiffusione del fluido
tubulare. Il danno tubulare è la conseguenza della ischemia ma è potenziato dai fenomeni di
infiammazione e dalla compromissione microvascolare. Distacco della cellula tubulare e messa a
nudo della membrana basale nel tubulo prossimale con retrodiffusione del filtrato e ostruzione delle
cellule distrutte nel lume del tubulo distale.
Le forme di questa patologia sono due:
1) Ischemica: è la conseguenza della forma pre-renale. Se non si ripristina il paziente con riduzione
della pressione arteriosa o calo del volume circolante nel giro di poche ore, andrà incontro a un
quadro di necrosi tubulare acuta: rene non curato va incontro alla necrosi tubulare acuta, che
significa oligoanuria per giorni, morte del paziente o morbilità accentuata se il rene non viene
sostituito con mezzi artificiali.
Biopsia mostra i tubuli distanti tra loro a causa dell’edema e delle
cellule infiammatorie che riempiono lo spazio: a livello del tubulo,
si vede che le cellule sono in necrosi e ostruiscono i tubuli, ci sono
zone di rotture della membrana con retrodiffusione dell’urina nello
spazio interstiziale.
I glomeruli sono quasi sempre indenni.
2) Tossica: legata all’intervento di tossici che possono essere esogeni o endogeni.
Sostanze esogene:
! Antibiotici (aminoglicosidi, amfotericina)
! Antiblastici, anestetici, ciclosporina
! Mezzi di contrasto radiologici (oggi sono meno osmotici e ionici, meno iodati)
! Solventi organici (glicole etilene, tetracloruro di carbonio, usati nell’industria)
! Veleni (insetticidi, diserbanti, funghi)
! Metalli pesanti (mercurio, arsenico, bismuto, uranio, cadmio)
! Altri (eroina, amfetamine,etc)
Necrosi tubulare per danno diretto, soprattutto nelle prime parti
del nefrone dove più si concentra la sostanza che gira nel sangue.
Necrosi diretta per tossicità diretta sulla cellula (non più
ischemica). Si vede un pezzo di tubulo normale e una parte
distrutta con detriti nel lume.
Sostanze tossiche endogene:
! emoglobina (crisi emolitiche)
! mioglobina (traumi, tetano)
! bilirubina (epatite acuta, ittero ostruttivo con liberazione di bilirubina coniugata e quindi
solubile)
121
Nella forma ischemica, la caduta di pressione causa vasocostrizione nella corticale: se persiste la
condizione, si vasocostringe anche la midollare, anche i nefroni iuxtamidollari vanno incontro ad
ischemia, tutto il rene va in ischemia. La mancanza di ossigeno porta alla necrosi cellulare, che
chiude il lume: il tubulo si può rompere e l’urina retrodiffonde nel rene.
Ciò che ne risulta sono oliguria e poi anuria, a volte completa.
Nella forma tossica,oltre al danno diretto, ci può essere anche un’alterazione del flusso dei vasi
peritubulari: queste sostanza possono dare un fatto ischemico e quindi i uniscono i due meccanismi.
122
Se la membrana basale del tubulo rimane intatta e il tubulo non si distrugge, le cellule tubulari
hanno la capacità di rigenerare, fungono da cellule staminali.
Dopo un po’ di tempo dopo l’evento, si vedono le cellule del tubulo in mitosi e si rigenerano,
ricostruendo tutto il tubulo nel giro di poco tempo e i tubulo recupera completamente la sua
funzione.
Dal punto di vista clinico, ci sono quattro fasi:
1. oligurica: se l’oliguria dura da 7 giorni a 30 giorni (a volte anche fino a tre mesi), il paziente
può morire, necessita di ricovero immediato e dialisi. Non urinando, il paziente accumula
nell’organismo cataboliti azotati, elettroliti (come potassio e acidi ! iperpotassiemia e
acidosi), liquidi (non riesce a eliminarli), per cui le complicanze dipendono dalla gravità
della situazione, e comprendono lo scompenso cardiocircolatorio, arresto cardiaco
(iperpotassiemia), intossicazione da sostanze azotate (complicanze neurologiche e
gastrointestinali).
Nelle fasi iniziali in cui c’è ancora oliguria, si possono
valutare le urine per dire se il paziente è il fase
funzionale (peso specifico alto e basso sodio) oppure se
è già in fase organica (urine con peso specifico
bassissimo, il rene non elimina niente perché occluso e
perde molto sodio che non riesce più ad assorbire): quindi
la diagnostica differenziale si basa sul peso specifico,
l’osmolarità e il sodio.
2. diuretica precoce: paziente comincia ad urinare 100-200cc, fino a 1-2 litri7die in 4-5
giorni. Paziente butta fuori solo l’acqua, ma deve ancora essere assistito con la dialisi,
perché il peso specifico è basso e la funzione renale è a zero (VFG ##, urea e creatinina$)
3. diuretica tardiva: dopo 4-5 giorni della fase diuretica precoce, inizia la tardiva. Si può
entrare in una fase critica perché le cellule tubulari si stanno rigenerando, ma non
funzionano e non sono in grado di riassorbire le sostanze e nemmeno l’acqua, per cui si può
arrivare ad una poliuria tale da dover gestire in terapia intensiva pazienti che emettono fino a
123
20 l/die di acqua, con necessità di accessi multipli perché non si riesce a star dietro alla
quantità di urina prodotta: assieme all’urina, emettono anche elettroliti e possono rincorrere
nel problema iniziale, disidratazione, iperpotassiemia, natremia, etc. Quindi, è una fase
estremamente delicata. (letti bilancia, si determina la quantità d’acqua da rimuovere in base
al peso del paziente. VFG $, urea e creatinina#).
4. convalescenza: sono necessari mesi per recuperare la normale funzione renale. C’è
normalizzazione emodinamica con recupero del filtrato (al 100% se la lesione non è stata
grave, altrimenti permane una lieve insufficienza renale, con filtrato renale ridotto del 20%,
segni di incompleta funzionalità tubulare come mancata concentrazione o acidificazione
delle urine). In sei mesi c’è recupero completo della perfusione e dell’epitelio tubulare.
La terapia e la prognosi di questi pazienti sono legate alla sostituzione artificiale, prima della dialisi
i pazienti morivano: se queste forme sono solo renali, non muoiono più, ma in caso di MOF c’è
ancora questa possibilità.
Quali sono le indicazioni assolute alla dialisi nell’emergenza?
! quando il paziente è iperidratato, è in scompenso cardiaco: in questo caso il diuretico
non funziona;
! quando è iperpotassiemico: potassio esce dalle cellule in seguito a traumi o emorragie,
può causare arresto cardiaco (>6mEq/l);
! quando è in acidosi metabolica: possono essere dispnoici per acidosi, polmoni
iperventilano per compensare;
! pazienti possono arrivare in coma uremico per accumulo di metaboliti azotati
(>200mg/dl).
124
Insufficienza renale acuta da mezzo di contrasto ! ha un’incidenza abbastanza frequente di queste
forme, soprattutto nei pazienti anziani con altre patologie renali o non (insufficienza renale, diabete
mellito, scompenso cardiaco, mieloma multiplo, etc):
! 20% per pazienti con creatininemia di 2,0 mg/dl
! 50% per pazienti con creatininemia > di 5,0 mg/dl
Il mezzo di contrasto può essere di per sé tossico, quindi può dare una lesione tubulare, può favorire
l’escrezione di acido urico, può dare riduzione della perfusione (aumentata produzione di endotelina
e adenosina, ridotta sintesi di prostaglandine e di ossido nitrico) etc.
Per prevenire questo tipo di insufficienza renale bisogna tenere il paziente idratato e usare il meno
possibile un mezzo di contrasto poco osmotico e non ionico: una volta si usava anche acetilcisteina
(fluimucil) prima o dopo la procedura, poiché si pensava che il mucolitico agisse per mantenere
l’ossigenazione a livello renale, ma non è vero.
Necrosi tubulare acuta da farmaci !
Insufficienza renale acuta da rabdomiolisi ! liberazione di mioglobina (sostanza nefrotossica) nel
circolo, in seguito a distruzione delle fibre muscolari per traumi, ischemia, ustioni, shock, stress
muscolare da sforzo o colpo di calore, sostanze tossiche (alcol, cocaina, eroina, amfetamine, exstasi,
fenciclidina ! sostanza allucinogena di sintesi a base di piperidina, il principale precursore di
alcune droghe ad azione oppiomimetica, veleno di serpente) o farmaci (statine, fibrati, zidovudina
! inibitore della transcriptasi inversa, usata nella cura dell’AIDS, neurolettici, azatioprina,
teofillina, litio, diuretici).
La patogenesi comprende l’accumulo di liquido nel muscolo, la tossicità della mioglobina nei
confronti del tubulo renale con necrosi tubulare acuta: sono forme tremende, molto dolorose a
livello muscolare, la distensione da necrosi muscolare è tale da dover liberare il muscolo recidendo
la fasci o il muscolo va in necrosi e l’alterazione a livello renale è massiva, con prognosi molto
severa.
125
Pazienti vanno subito idratati e messi in emodialisi.
NECROSI CORTICALE ACUTA
Alcune patologie non infrequenti danno un’insufficienza renale acuta organica gravissima, perché
va in necrosi tutta la corticale renale: quindi, oltre ai tubuli, anche i glomeruli e i vasi, con
oligoanuria prolungata.
Nella maggior parte dei casi sono forme irreversibili che distruggono completamente la corticale
renale. Sono il 2% di tutte le insufficienze renali acute.
Le cause sono:
! la prima causa era la gravidanza (distacco precoce di placenta, che ora è prevedibile in
ecografia, emorragia post-partum, aborto settico con CID, che è la responsabile di questa
nefropatia)
! infezioni (sepsi da batteri gram negativi)
! pancreatiti
! gastroenteriti acute anche in età pediatrica
! crisi emolitiche, sindrome emolitico-uremica
! rigetto iperacuto umorale nel trapianto renale (forma severissima di necrosi corticale
bilaterale, con rene da buttare).
La patogenesi è dovuta a un’ischemia talmente prolungata che c’è attivazione del sistema
coagulativo, con CID nel rene e anche negli altri organi. Deposizione di fibrina e trombi occludono
i vasi sempre di calibro maggiore causando necrosi corticale.
Pazienti vanno improvvisamente in anuria persistente con alterazioni nel sangue tipiche della CID
(trombocitopenia, ipofibrinogenemia, consumo di antitrombina III, aumento dei prodotti di
degradazione della fibrina): spesso a questa nefropatia si accompagna una MOF con emorragie,
perché la coagulazione è intra-organo, ma il sangue non coagula.
Si ha una sindrome uremica acuta a rapida insorgenza.
Diagnosi si fa col quadro clinico:
! complicanze cardiache
! complicanze neurologiche
! complicanze gastroenteriche
! alterazioni ematologiche
! infezioni
Se il paziente sopravvive, la ripresa renale è scarsissima (15%): sono tutti pazienti destinati alla
dialisi cronica perché perdono la funzione renale.
L’80% sviluppa IRC e il 90% muore prima di iniziare la dialisi.
La terapia è sostitutiva (dialisi).
126
DIALISI
Caso clinico:
! uomo, 74 anni
! di familiari si apprende che è in emodialisi regolare da circa 2 mesi
! sintomatologia: malessere generale, lieve dispnea
! obbiettività: non edemi declivi, lievi crepitii alle basi polmonari, addome trattabile
Sono pazienti che tendono all’iperpotassiemia e alla ritenzione di liquidi.
Trattamenti extracorporei di competenza della nefrologia sono soprattutto:
! emodialisi
! dialisi peritoneale
La nefrologia tratta anche sempre di più:
! nefrologia in area critica (pazienti anziani con molte patologie)
! plasmaferesi
! fegato artificiale (depura paziente da tossici)
! trattamento extracorporeo degli avvelenamenti
Le linee guida non danno vincoli ben precisi: è difficile incanalare matematicamente quando un
paziente deve fare dialisi e quanta ne deve fare.
Le linee guida sono quelle per la quantificazione della dialisi nell’insufficienza renale acuta:
! ipertensione non controllata
! edema polmonare acuto
indicazioni più importanti
! iperpotassiemia
! pericardite (una volta era molto frequente perché i pazienti arrivavano tardi alla dialisi,
con sviluppo di sierositi)
! encefalopatia (associata a uremia, per elevata concentrazione di azoto)
! incremento dell’urea
! incremento della creatininemia
Non esistono linee guida per quando iniziare la dialisi nel cronico, ci sono solo degli orientamenti, è
importante però capire quando il paziente ha bisogno.
Iperidratazione e iperpotassiemia sono le cose più importanti e gli unici veri e propri problemi che
danno i pazienti in emodialisi.
Nell’insufficienza renale acuta si usano i criteri di Rifle, che si basano su funzione renale e
contrazione della diuresi, quindi è una stratificazione di livelli di insufficienza renale e oligoanuria
progressivi, per cui si arriva a un punto in cui c’è indicazione alla dialisi.
La dialisi va iniziata precocemente, anche in acuto.
Le indicazioni alle dialisi in cronico, oltre ai sintomi del cronico avanzato (che comunque non
devono essere ragione di inizio di un’emodialisi cronica), spesso comprendono il late referral, cioè
insufficienza cronica non trattabile ! spesso la sintomatologia è scarsa nell’IRC, fino alla fase
terminale, e a questo punto il paziente va accompagnato in dialisi.
Nel cronico noto, la dialisi si inizia prima che compaia la sintomatologia uremica:
! filtrato < 15 ml/min è già indicazione alla dialisi, tassativamente sotto i 10
Secondo le attuali tecnologie, 5 ore di dialisi 3 volte a settimana mantengono il paziente con un
filtrato di 20 ml/min circa (che è appena sufficiente), anche se normalmente i pazienti in dialisi
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fanno 4 ore per tre volte a settimana.
E’ un palliativo che consente una buona qualità di vita e un buon stato biologico.
Alcune indicazioni meno comuni sono:
! ipercalcemia > 14 mg/dl (nelle neoplasie)
! intossicazione da farmaci (alcune vanno trattate con emoperfusione)
! iperuricemia
! alcalosi metabolica
! ipotermia (si prende il sangue e si passa nel filtro con il riscaldatore, così da aumentare
la temperatura in maniera graduale)
Esistono due diverse tecniche di dialisi:
! DIALISI EXTRACORPOREA: sangue viene fatto uscire dal paziente, passa
attraverso un filtro e una macchina e viene reintrodotto nel soggetto.
! DIALISI PERITONEALE: il filtro è il peritoneo, il meccanismo della filtrazione
utilizza la cavità peritoneale che funge da raccolta del liquido di dialisi, per cui non si
preleva il sangue.
DIALISI EXTRACORPOREA
PRINCIPI DELLA DEPURAZIONE DIALITICA
Con la dialisi bisogna togliere sostanze tossiche dall’organismo: i reni hanno funzione abolita,
quindi le sostanze tossiche si accumulano. Allo stesso tempo vanno tolti liquidi dal paziente, perché
avendo i reni che non funzionano, piano piano va incontro a oliguria e anuria.
Il paziente in acuto spesso è oligoanurico, mentre il paziente cronico non ha oliguria, perché l’IRC
non comporta oliguria, ma spesso comporta poliuria e nicturia per motivi osmotici, una diuresi poco
efficace però mantenuta; il paziente in dialisi, dopo un po’ va in anuria (anche se prima
funzionavano un po’, dopo la dialisi i reni smettono di funzionare perché la macchina lavora al
posto loro, quindi somministrare lasix, che agisce sul tubulo, per fare urinare un paziente anurico è
una sciocchezza).
Il paziente ha anche un’acidosi metabolica, perché il meccanismo tampone è abolito.
Quindi, abbiamo un sangue ricco di sostanze tossiche: per toglierle, si mette il sangue a contatto,
attraverso una membrana semipermeabile (porosa), con una soluzione che ha concentrazioni diverse
rispetto a quelle del sangue (es: voglio togliere un soluto, lo metto in concentrazione minore nel
liquido dialitico) ! si crea un gradiente di concentrazione che comporta un passaggio di soluti da
dove sono più concentrati a dove sono meno concentrati, così posso togliere o mettere diversi soluti.
La legge di Fick è la legge che regola questa diffusione:
J = - DA
)c
)d
J: flusso di soluto da un compartimento all’altro
D: diffusività, coefficiente specifico per un dato insieme soluto-solvente; esprime la tendenza di un
soluto a diffondere dal sangue al bagno dialitico
128
A: superficie della membrana semipermeabile
)c: differenza di concentrazione del soluto tra i due compartimenti
)d: spessore della membrana semipermeabile.
Nello stesso passaggio, devo togliere anche acqua dal sangue del paziente: viene creata una
pressione di ultrafiltrazione come avviene nel rene normale, ma invece di spingere il sangue
attraverso la membrana, si genera una pressione negativa all’interno del filtro, inducendo una sorta
di aspirazione di liquidi dal sangue.
All’inizio abbiamo il sangue ricco di sostanze al tempo zero: viene fatto girare nel circuito, dove
entra in contatto con il filtro e il bagno di dialisi, in cui ci sono le sostanze che voglio alla
concentrazione necessaria, così da far passare i soluti. Così il sangue nel filtro si depura, e
successivamente il bagno di dialisi viene scaricato.
Per l’ultrafiltrazione, il meccanismo è più o meno lo stesso: la pressione negativa imposta con la
macchina aspira il sangue.
Un circuito di dialisi normale ha contemporaneamente diffusione e ultrafiltrazione, grazie a
parametri impostati nella macchina.
Un paziente anurico, nelle 48 ore in cui non fa dialisi, può aumentare di 4 chili, dovuti
all’assunzione di circa 1,5 litri al giorno più liquidi introdotti con la dieta: sono già molti, perché per
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togliere 4 chili in 4 ore devo applicare un’ultrafiltrazione di 1kg/h (di solito sono 700 g/h), che è
molto elevata e crea un effetto fisarmonica negativo.
Composizione di sangue e bagno dialitico:
il sangue al tempo zero è pieno di urea e creatinina, potassio e acido urico elevati, mentre il sodio è
abbastanza compensato: nel bagno non metto ciò che voglio rimuovere il più possibile (di
ipocreatininemia non si muore, di ipopotassiemia sì, quindi posso non mettere creatinina, ma devo
bilanciare correttamente il potassio ! 6,2 + 2 = 8,2/2 * 4, che è il valore normale).
I bagni sono standard per 2-2,5 di potassio, ma bisogna fare attenzione a situazioni in cui il paziente
potrebbe non avere il potassio alto, come in seguito a episodi di diarrea, vomito o digiuno
prolungato: in questo caso va controllato il valore del potassio (è difficile che un dializzato sia in
ipopotassiemia, quindi normalmente hanno concentrazioni elevate).
Nel bagno dialitico metto un’elevata concentrazione di bicarbonato, che così passa nel sangue, dove
invece è basso, e tampona l’acidosi metabolica del paziente.
130
Il sangue viene pompato da una pompa peristaltica che schiaccia il tubo col sangue contro una
parete e questo meccanismo comporta un flusso; il sangue viene messo dentro al filtro, il bagno di
dialisi irrora il filtro e viene poi scaricato.
Nel circuito della dialisi stanno 300 cc di sangue alla volta: per prelevare questa quantità di sangue
non posso prendere una vena periferica (non riuscirebbe a riempire il circuito), ma dobbiamo avere
accessi di calibri maggiori, perciò in urgenza si mette un catetere venoso centrale in femorale (facile
trombosi distale), giugulare (meglio) o succlavia.
Catetere è una cosa temporanea, perché dal punto di vista infettivologico non può essere mantenuto
a lungo.
Quando il paziente è in dialisi cronica, si fa una fistola artero-venosa o, quando non è fattibile
(come nei pazienti anziani, dove non si sviluppa in maniera idonea) si mette un catetere
tunnellizzato (centrale a permanenza).
Catetere temporaneo ! tubo di teflon o siliconico
con due uscite, perché è un bilume, uno arterioso e
uno venoso (può durare sei mesi se cambiato
adeguatamente, ma va messo in urgenza e va fatta la
fistola quanto prima, perché così è facile avere
un’infezione importante, perché è una porta aperta).
Catetere tunnellizzato ! è un catetere che, invece
di essere piantato nel sottocute, è inserito attraverso
un tunnel sottocutaneo: quindi, a livello pettorale, si
fa un taglietto, si scava un tunnel, si inserisce il
catetere sopra la clavicola che va in giugulare,
arriva in atrio destro o in cava superiore e rimane
fissato: una volta che questo tunnel è andato in
fibrosi, isola completamente il sangue dall’esterno,
così da non dare comunicazione tra sangue ed
esterno (sono cateteri che possono durare anni).
Fistola artero-venosa ! è una comunicazione tra due organi
cavi, in questo caso un’arteria e una vena: si effettua un taglio
laterale sia all’arteria che alla vena, creando uno shunt tra arteria
e vena (latero-laterale, perché col terminale si rischia l’ischemia
della mano). In questo modo ho una vena con flusso superiore
(pungo la vena e non l’arteria perché ha una parete meno spessa,
è meno profonda e risponde bene all’aumento di pressione
dilatandosi).
La fistola è considerata generalmente meglio della protesi
vascolare, che è sempre qualcosa di eterologo, per cui la fistola è
la cosa migliore, anche se può avere dei problemi, basta fare uno
stravaso una volta e si rischia di chiudere la fistola.
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Le protesi vengono fatte quando non si riesce più a utilizzare la
fistola.
Lo spazio tra le due punture è di sicurezza, perché se sto troppo
vicino rischio di andare a prendere quello che ho appena
reimmesso.
Il filtro ricostruisce quello che è il funzionamento di un
capillare: il sangue scorre all’interno di un cilindro,
circondato da una membrana semipermeabile e da un
liquido, che in questo caso è il bagno di dialisi.
I filtri sono fibre cave che contengono il sangue: vengono
riunite da una colata di silicone, così si creano due
compartimenti, il sangue circola all’interno dei capillari,
mentre il tutto viene bagnato dal liquido di dialisi, la fibra
è immersa nel liquido di dialisi per cui la superficie di
contatto è massima.
Un filtro medio (200 micron di diametro) comprende 2 metri quadrati di membrana (30 micron di
spessore, pori sono regolari).
Il filtro è poroso, viene usata un’amalgama sintetica biocompatibile.
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COMPLICANZE INTRADIALITICHE
Sono legate al fatto che si tratta di un circuito extracorporeo, quindi l’ipotensione/ipertensione e
l’instabilità emodinamica sono all’ordine del giorno.
Le alterazioni elettrolitiche sono dovute al fatto che l’equilibrio è molto delicato, soprattutto del
potassio, del calcio e del magnesio:
! ipo/ipernatriemia
! ipokaliemia
! ipercalcemia
! ipermagnesemia
L’emolisi è un evento che non dovrebbe più verificarsi (meccanica, da circuiti rudimentali).
Altre possibili complicanze sono embolie gassose e reazioni da ipersensibilità al materiale del filtro
(attivazione immunologica o attivazione coagulativa/piastrinica).
La sindrome da disequilibrio è una cosa un po’ specifica: evenienza di sintomi neurologici del
paziente, governata dal passaggio di soluti ! quando attacco il paziente ha la massima
concentrazione di soluti a livello extracellulare che velocemente cala (soluti escono) e si crea una
parziale ipotonia dell’extracellulare, che causa passaggio d’acqua all’interno delle cellule per
osmosi, che si gonfiano e a livello cerebrale comporta la sindrome da disequilibrio.
DIALISI PERITONEALE
Metodica depurativa simile, ma in Europa è utilizzata solo dal 30% dei dializzati (mentre in
America arriva fino al 55%): il paziente sta a casa, se la fa da solo e va al centro dialisi una volta al
mese per fare i controlli.
Il concetto è lo stesso, ma al membrana è il peritoneo, che è già
irrorato abbondantemente, quindi non ho bisogno né della
pompa né dell’accesso: si mette il liquido di dialisi all’interno
della cavità peritoneale attraverso il catetere di Tenckoff che
viene posizionato a livello intraperitoneale ed è dotato di due
cuffie, una esterna a livello del sottocute e l’altra interna a
livello della parete muscolare. Il catetere rimane dentro al
peritoneo.
Lo schema è semplice: si riempie la cavità peritoneale di 2 litri per volta, staziono per due ore e alla
fine scarico questo liquido che ha le stesse caratteristiche dell’altro, cioè sarà ricco di sostanze
tossiche. In questo caso non posso fare l’ultrafiltrazione con la pressione negativa, ma utilizzo una
sacca da due litri di soluzione ipertonica, che fa fuoriuscire liquidi per diffusione (metto 2 litri e ne
tolgo circa 2,5, a seconda di quanto è concentrata l’ipertonica).
Questa dialisi va fatta tutti i giorni: è più biologica, ma più impegnativa, vanno fatti 4 o 5 scambi al
giorno (è disponibile anche una macchina che lavora durante la notte).
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Le applicazioni sono molteplici: nell’insufficienza renale acuta si può usare, ma è molto meno
efficiente per rimuovere i liquidi (se ho un edema polmonare non riesco a calare di peso, è più
efficiente la dialisi extracorporea in acuta). In certi casi, specie quando l’emodinamica è instabile, si
può usare, ma generalmente è meno indicata.
In cronico, si può usare i CAPD, che è lo schema classico, effettuato in manuale, oppure APD, che
viene svolto in automatico dalla macchina.
Macchina in automatico durante la notte carica, scarica e staziona: normalmente, si fanno 3 sacche
di normotonica e una di ipertonica ogni notte.
Il paziente peritoneale è sempre sovrappeso, perché la rimozione di liquidi è meno efficiente.
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COMPLICANZE DELLA DIALISI PERITONEALE
! Peritonite: la diagnosi è sempre abbastanza precoce, ma dopo una peritonite bisogna
ritornare il emodialisi
! Malposizionamento del catetere
! Infezione del tunnel sottocutaneo
! Perdite ematiche nel liquido peritoneale
La peritoneale si può fare in tutti.
Spesso sono i pazienti a preferire l’emodialisi.
SCELTA DEL TIPO DI DIALISI
IN ACUTO
! Emodialisi, se necessita di rimuovere velocemente liquidi
! Dialisi peritoneale nei bambini
! Terapie a basso flusso in caos di instabilità cardiovascolare
IN CRONICO
! Emodialisi
! Dialisi peritoneale
Non vi sono criteri o linee guida che inducono alla scelta di una metodica rispetto all’altra in
cronico.
TRAPIANTO DI RENE
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Il rene è uno dei pochi organi che può usufruire della terapia sostitutiva artificiale (dialisi) o
sostituzione naturale (trapianto): le due opzioni non si escludono a vicenda, poiché un paziente in
dialisi può fare il trapianto, che se fallisce può essere sostituito nuovamente con la dialisi.
L’IRC si avvale di entrambi i trattamenti: quello artificiale compensa solo la funzione escretrice,
mentre la funzione endocrina va integrata con i farmaci
! dialisi mantiene il paziente in vita CON la malattia, mentre il trapianto sostituisce l’organo
malato
TIPI DI TRAPIANTO POSSIBILI
Nel primo caso, si fa quando si verificano traumi: il rene può essere riposizionato o spostato; il terzo
è il più frequente.
SCELTA DEL DONATORE
Donatore vivente:
! consanguineo
! non consanguineo, legalmente apparentato
! non consanguineo, non legalmente apparentato
Donatore cadavere (in morte cerebrale, ma con cuore funzionante):
! singolo
! doppio
! multiorgano
CRITERI DI ESCLUSIONE DEL DONATORE
Al momento del prelievo si fa biopsia renale per valutare lo stato del rene.
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CRITERI DI VALUTAZIONE DEL RICEVENTE
Psicosi ! paziente è inaffidabile, da abuso di droghe o farmaci, il trapianto è sconsigliato.
VALUTAZIONE DELLA COMPATIBILITÀ IMMUNOLOGICA
Gruppo sanguigno: deve essere identico, occasionalmente si sceglie un gruppo compatibile. Il
fattore Rh non ha importanza.
Tipizzazione antigeni HLA: classe I sierologica e genomica, classe II genomica.
Cross-match: si effettua tra il siero del ricevente e i linfociti del donatore (esprimono sulla loro
superficie il sistema HLA come le cellule dell’organo da trapiantare, ma sono più semplici da
raggiungere) e serve per evidenziare se vi sono anticorpi preformati contro gli antigeni del donatore
(se presenti, si evidenzierebbe subito il rigetto).
PROCEDIMENTO
Il rene viene lavato dal sangue, per fuso con apposito liquido
e messo a una temperatura di +4°C: in queste condizioni,
resiste circa 10-15 ore, fino a 20-24 ore (c’è rischio di necrosi
delle cellule tubulari, le quali sono le prime a soffrire per
l’ipossia, anche se il liquido che lo per fonde contiene
sostanze nutritive).
Il rene viene posizionato nella fossa iliaca e collegato ai
vasi iliaci (iliaca comune o iliaca esterna). Viene
mantenuto in posizione extraperitoneale per evitare
danni alla sierosa.
Il recupero dopo l’intervento è molto rapido.
La laparoscopia ha permesso di accorciare i tempi
dell’intervento e consente un recupero ancora più
veloce.
Se il rene del ricevente è ancora parzialmente
funzionante, posso fare un’anastomosi tra l’uretere del
paziente e quello del rene trapiantato, altrimenti viene
collegato direttamente alla vescica.
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COMPLICANZE
Chirurgiche:
! vasi: trombosi arteria renale, trombosi vena renale, stenosi arteria renale. Le stenosi
possono verificarsi per errori di cucitura: questo provoca ipertensione renale e rottura
dell’uretere per ischemia
! linfatici: raccolte linfatiche, linfocele
! via urinaria: ostruzioni ureterali, fistola urinosa, stenosi ureterali
Immunologiche:
la complicanza più importante è il RIGETTO ! risultante di una serie di eventi immunologici che
conseguono al riconoscimento come estranei, da parte del sistema immunitario, degli antigeni di
istocompatibilità che sono presenti nell’organo trapiantato e sono assenti nel ricevente.
Il rigetto è dato dagli antigeni HLA
! Ad oggi gli alleli HLA A sono 28; HLA B sono 50; HLA C sono10; HLA DP sono 20; HLA DQ
sono 21 HLA DR
sono 45. Gli aplotipi >3000. Genotipi nell’ordine 10 alla sesta.
! Cromosoma 6 (braccio corto)
! Loci A, B, C, codificano antigeni HLA di Classe I
! Loci DR, DQ, DP codificano antigeni HLA di Classe II
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Meccanismi del Rigetto
Il riconoscimento degli antigeni di istocompatibilità da
parte del sistema immunitario dell’ospite da luogo a:
1°, 2° e 3° segnale attivano il sistema immunitario.
• REAZIONE DI RIGETTO CELLULO-MEDIATA
- Attivazione dei linfociti T citotossici
- Attivazione dei monociti-macrofagi
- Infiltrazione cellulare del rene trapiantato
• REAZIONE DI RIGETTO ANTICORPO-MEDIATA
- Produzione di anticorpi da parte dei linfociti B,
Plasm.
- Aggressioni delle strutture vascolari del trapianto
TIPOLOGIE DI RIGETTO
Rigetto iperacuto: avviene al declampaggio dei vasi, subito dopo il trapianto per anticorpi
preformati (fallimento del crossmatch): l’organo si affloscia. Avviene entro pochi minuti od ore. È
dovuto alla presenza di anticorpi pre-esistemti nel ricevente (non avviene quasi più).
Rigetto acuto: avviene dopo pochi giorni o settimane, ma può presentarsi in ogni momento; è
dovuto all’attivazione dei linfociti T (ricorda una nefropatia interstiziale).
Rigetto cronico: si presenta dopo mesi od anni. È dovuto all’attivazione di meccanismi cellulari
(linfociti T e B), e umorali (anticorpi o immunocomplessi). E’ subdolo, esula dalla terapia
immunosoppressiva, progredisce e il ricevente forma anticorpi con cui attacca l’organo.
Ora la sopravvivenza a 5 anni è quasi del 90%.
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TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA NEL TRAPIANTO
La terapia immunosoppressiva può dare complicanze:
! infezioni precoci
! infezioni opportunistiche
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La terapia immunosoppressiva cronica, inoltre, a lungo termine riduce la sorveglianza anche sulle
cellule neoplastiche: si formano tumori de novo (Kaposi, Linfomi, carcinomi renali) o da neoplasie
guarite o latenti: a volte può essere presente nel donatore.
Anche l’infezione di alcuni virus (oltre alla patologia di base) può favorire l’insorgenza del tumore
(polyomavirus).
Altre complicanze comprendono la recidiva della nefropatia di base e una serie di disturbi clinicometabolici (cardiovascolari, osteoarticolari, ipertensione, epatopatie, diabete, etc).
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