dipartimento di medicina renale

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DIPARTIMENTO DI
MEDICINA RENALE
PERSONALE
Capo Dipartimento
Piero RUGGENENTI, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Biostatistica
Capo Laboratorio
Annalisa PERNA, Dr.Sci.Stat., M.Sc.
Laboratorio per il Coordinamento e Conduzione di Studi Clinici Controllati
Capo Laboratorio
Giulia GHERARDI, Inf. Ric.
Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica
Capo Laboratorio
Flavio GASPARI, Dr.Chim.
Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell’Uomo
Capo Laboratorio
Norberto PERICO, Dr.Med.Chir.
Unità di Fasi Precoci dell’Utilizzo dei Farmaci nell’Uomo
Capo Unità
Aneliya ILIEVA PARVANOVA, Dr.Med.Chir.
Laboratorio di Fisiopatologia Clinica delle Malattie Renali e del Trapianto
Capo Laboratorio
Paoloa CRAVEDI, Dr.Med.Chir., Ph.D.
Laboratorio per il Monitoraggio e la Farmacovigilanza delle Sperimentazioni
Cliniche
Capo Laboratorio
Nadia RUBIS, Inf. Ric.
Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici
Capo Laboratorio
Paola BOCCARDO, Dr.Sci.Biol.
CURRICULA VITÆ
Piero Ruggenenti si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano
nel 1983. Si è specializzato in Cardiologia (1985) e in Nefrologia Clinica (1989) presso l’Università degli
Studi di Milano, ha conseguito la specializzazione in Ricerca Farmacologica presso l’IRFMN (1988).
Attività formative: nel 1980-1983 ricercatore presso "Centro di Fisiologia Clinica e Ipertensione, Clinica
Medica IV", Università degli Studi di Milano; nel 1984 Ricercatore presso IRFMN; nel 1987-1988
Assistente presso "Renal Unit" Division of Medicine (University of London) of Guy's and St. Thomas
Hospitals", Londra; nel 1988-1989 Assistente Supplente Divisione di Nefrologia e Dialisi Papa Giovanni
XXIII di Bergamo.
Aree di interesse: meccanismi di progressione delle nefropatie croniche; diabete e complicazioni del diabete;
clinica del trapianto; microangiopatie trombotiche; complicazioni cardiovascolari delle malattie renali
croniche; trial clinici; farmacologia clinica.
Ruoli: dal 1990 Assistente di ruolo Divisione di Nefrologia e Dialisi Papa Giovanni XXIII di Bergamo; nel
1994-1999 Capo Laboratorio di Fasi Avanzate dello sviluppo dei farmaci nell'Uomo presso il Centro di
Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, Ranica, Bergamo; da gennaio 2000 Capo
Dipartimento di Medicina Renale, Centro Daccò. Membro dell’Editorial Board di Journal of Nephrology (dal
Luglio ’92), Current Diabetes Reviews (dal Luglio 2004) e del Clinical Journal of the American Society of
Nephrology (dal Luglio 2005).
Principali pubblicazioni:
 Trillini M, Cortinovis M, Ruggenenti P, Reyes Loaeza J, Courville K, Ferrer-Siles C, Prandini S, Gaspari F, Villa A, Perna A, Gotti E, Caruso
M R, Martinetti D, Remuzzi G, Perico N. Paricalcitol for secondary hyperparathyroidism in renal transplantation. J Am Soc Nephrol E-pub:
(2014).
 Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, Macor P, Banterla F, Bresin E, Tripodo C, Bettoni S, Donadelli R, Valoti E, Tedesco F, Amore A, Coppo
R, Ruggenenti P, Gotti E, Remuzzi G. Dynamics of complement activation in aHUS and how to monitor eculizumab therapy. Blood 124:
1715-1726 (2014)
 Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, Vivarelli M, Massella L, Marasà M, Chianca A, Rubis N, Ene-Iordache B, Rudnicki M, Pollastro R M,
Capasso G, Pisani A, Pennesi M, Emma F, Remuzzi G, Rituximab in Nephrotic Syndrome of Steroid-Dependent or Frequently Relapsing
Minimal Change Disease Or Focal Segmental Glomerulosclerosis (NEMO) Study Group. Rituximab in steroid-dependent or frequently
relapsing idiopathic nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 25: 850-863 (2014).
 Ruggenenti P, Cravedi P, Remuzzi G. Mechanisms and treatment of CKD. J Am Soc Nephrol. 2012 Dec; 23 (12): 1917-28.
 Ruggenenti P, Porrini E, Motterlini N, Perna A, Ilieva AP, Iliev IP, Dodesini AR, Trevisan R, Bossi A, Sampietro G, Capitoni E, Gaspari F,
Rubis N, Ene-Iordache B, Remuzzi G; BENEDICT Study Investigators. Measurable urinary albumin predicts cardiovascular risk among
normoalbuminuric patients with type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2012 Oct; 23 (10): 1717-24.
 Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A, Perna A, Ruggiero B, Gaspari F, Rambaldi A, Marasà M, Remuzzi G. Rituximab in idiopathic
membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2012 Aug; 23 (8): 1416-25.
 Ruggenenti P, Porrini EL, Gaspari F, Motterlini N, Cannata A, Carrara F, Cella C, Ferrari S, Stucchi N, Parvanova A, Iliev I, Dodesini AR,
Trevisan R, Bossi A, Zaletel J, Remuzzi G; GFR Study Investigators. Glomerular hyperfiltration and renal disease progression in type 2
diabetes. Diabetes Care. 2012 Oct; 35 (10): 2061-8.
 Martinelli I, Ruggenenti P, Cetin I, Pardi G, Perna A, Vergani P, Acaia B, Facchinetti F, La Sala GB, Bozzo M, Rampello S, Marozio L,
Diadei O, Gherardi G, Carminati S, Remuzzi G, Mannucci PM; HAPPY Study Group. Heparin in pregnant women with previous placentamediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood. 2012 Apr 5; 119 (14): 3269-75.
 Vegter S, Perna A, Postma MJ, Navis G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Sodium intake, ACE inhibition, and progression to ESRD. J Am Soc
Nephrol. 2012 Jan; 23 (1): 165-73.
 Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Barlovic DP, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G,
Piatti ML, Frigeni B, Filipponi M, Rubis N, Noris G, Motterlini N, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Zaletel J, Bossi A, Dodesini AR,
Trevisan R, Remuzzi G, DEMAND Study investigators. Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes
mellitus: the delapril and manidipine for nephroprotection in diabetes (DEMAND) randomized clincal trial. Hypertension. 2011 Set; 58: 776783.
 Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Petrov Iliev I, Chiurchiu C, Rubis R, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari G, Perna A, Cravedi P,
Bossi A, Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G, for the BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy
in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypert. 2011, 29: 207-216
 Ruggenenti P, Cattaneo D, Loriga G, Ledda F, Motterlini N, Gherardi G, Orisio S, Remuzzi G. Ameliorating hypertension and insulin
resistance in subjects at increased cardiovascular risk: effects of acetyl-L-carnitine therapy. Hypertension, 2009 Sep; 54 (3): 567-74.
 Rigotti P, Ekser B, Furian L, Baldan Nm Valente ML, Boschiero L, Motterlini N, Perna A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Outcome of renal
transplantation from very old donors. New Engl J Med 2009, 360: 1464-1465.
 Remuzzi G, Cravedi P, Perna A, Dimitrov BD, Turturro M, Locatelli G, Rigotti P, Baldan N, Beatini M, Valente U, Scalamogna M,
Ruggenenti P, Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of renal transplantation from older donors. N Engl J Med, 2006; 354: 343352.
 Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F,
Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT)
Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004; 351: 1941-1951.
 Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Valente U, Segoloni
G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for
prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial. Lancet, 2004 Aug 7-13; 364 (9433): 503-12.
 Remuzzi G, Chiurchiu C, Abbate M, Brusegan V, Bontempelli M, Ruggenenti P. Rituximab for idiopathic membranous nephropathy. Research

Letter. Lancet, 2002; 360: 923-924.
Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Garini G, Zoccali C, Salvadori M, Scolari F, Schena FP, Remuzzi G. Renoprotective properties of ACEinhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet ,1999; 354: 359-364.
Paola Boccardo ha conseguito la maturità classica nel 1979 e si è laureata in Scienze Biologiche presso
l’Università degli Studi di Pisa nel 1985. Nel 1987, superati gli esami di stato relativi all’abilitazione
all’esercizio della libera professione, si è iscritta all’Albo Nazionale dei Biologi.
Attività di formazione: ha condotto la sua formazione dapprima presso l’Istituto di Mutagenesi e
Differenziamento del CNR di Pisa, quindi presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri dove,
nel 1990, ha conseguito il diploma di “Specialista in Ricerche Farmacologiche”. Dal 1987 collabora alle
attività di ricerca dell’Istituto Mario Negri, prima presso il Dipartimento di Medicina Molecolare e, dal 1995,
presso il Dipartimento di Medicina Renale del Centro Daccò.
Aree di interesse: dal 1995 è incaricata degli Affari Regolatori e si occupa della pianificazione,
organizzazione e conduzione degli studi clinici nel rispetto dei requisiti richiesti dalle Norme di Buona
Pratica clinica e della legislazione vigente in materia di sperimentazione clinica.
Ruoli: da giugno 2006 a ottobre 2009 ha ricoperto il ruolo di Responsabile dell’Ufficio per i Clinical Trials;
da novembre 2009 è Capo del Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici. Referente
interna per l’applicazione delle normative di sicurezza (D.Lgs 626/94 e sgg.), da maggio 2008 ricopre
l’incarico di Responsabile del Servizio di Prevenzione e Protezione presso il Centro di Ricerche Cliniche per
le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò.
 Perico N, Delaini F, Lupini C, Benigni A, Galbusera M, Boccardo P, Remuzzi G. Blunted excretory response to atrial natriuretic peptide in
experimental nephrosis. Kidney Int, 1989; 36: 57-64.
 Benigni A, Perico N, Dadan J, Gabanelli M, Galbusera M, Boccardo P, Mennini T, Remuzzi G. Functional implications of decreased renal
cortical ANP binding in experimental diabetes. Circ Res, 1990; 66: 1453-60.
 Benigni A, Boccardo P, Noris M, Remuzzi G, Siegler RL. Urinary excretion of platelet-activating factor in hemolytic uremic syndrome.
Lancet, 1992; 339: 835-6.
 Noris M, Benigni A, Boccardo P, Aiello S, Gaspari F, Todeschini M, Figliuzzi M, Remuzzi G. Enhanced nitric oxide synthesis in uremia:
implications for platelet dysfunction and dialysis hypotension. Kidney Int, 1993; 44: 445-450.
 Benigni A, Boccardo P, Galbusera M, Monteagudo J, De Marco L, Remuzzi G, Ruggeri ZM. Reversible activation defect of the platelet
glycoprotein IIb-IIIa complex in patients with uremia. Am J Kidney Dis, 1993; 22: 668-676.
 Boccardo P, Noris M, Remuzzi G. Prevention and therapeutic management of bleeding in dialysis patients. In: Dialysis Therapy, 3rd edition.

Edited by Nissenson A.R., Fine R.N. Hanley & Belfus, Inc., Philadelphia 2001; 3: 190-194.
Remuzzi G, Galbusera M, Boccardo P. Disorders of hemostasis in dialysis patients. In: Heinrich, W.L. Ed. Principles and Practice of Dialysis,
4th ed. Philadelphia, PA: Lippincot W & W, 2009.
Paolo Cravedi si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli Studi di Milano nel
1999. Si è specializzato in Nefrologia Clinica con lode (2004) presso l’Università degli Studi di Parma. Nel
2009 ha conseguito il titolo di PhD presso la Open University di Londra.
Attività formative: nel 2005 ha frequentato Master di II livello in Medicina dei Trapianti d’organo, Università
degli Studi, Milano Bicocca. Nel 2007-2008 è stato Research Fellow presso il Transplant Branch dei
National Institutes of Health (Mentor Dr. Roslyn Mannon).
Aree di interesse: meccanismi di progressione delle nefropatie croniche; clinica del trapianto renale e
strategie per l’induzione della tolleranza; terapia delle glomerulonefriti; trial clinici.
Ruoli: dal 2009, ricercatore presso Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò,
Ranica, Bergamo. Dal 2014: Instructor presso l’Icahn School of Medicine, Mount Sinai, New York.
 Remuzzi G, Cravedi P, Perna A, Dimitrov BD, Turturro M, Locatelli G, Rigotti P, Baldan N, Beatini M, Valente U, Scalamogna M,
Ruggenenti P Dual Kidney Transplant Group. Long-term outcome of renal transplantation from older donors. N Engl J Med, 2006; 354: 343352.
 Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G. Sirolimus to replace calcineurin inhibitors? Too early yet. Lancet, 2009; 373:1235-6.
 Ruggenenti P, Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Gagliardini E, Conti S, Gaspari F, Marchetti G, Abbate M, Remuzzi G. Effects of rituximab on
morphofunctional abnormalities of membranous glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2008; 3: 1652-9.
 Cravedi P, Ruggenenti P, Sghirlanzoni MC, Remuzzi G. Titrating rituximab to circulating B cells to optimize lymphocytolytic therapy in
idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2007; 2: 932-7.
 Remuzzi G, Cravedi P, Costantini M, Lesti M, Ganeva M, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gotti E, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Segoloni
G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for prevention of chronic allograft
dysfunction in renal transplantation: the MYSS follow-up randomized, controlled clinical trial. J Am Soc Nephrol, 2007; 18: 1973-85.
Flavio Gaspari si è laureato in Chimica nel 1977 presso l’Università Statale degli Studi di Milano e ha
ottenuto l’abilitazione all’esercizio della professione nel 1979 presso la medesima Università.
Attività formative: borsista e poi ricercatore dal 1981 al 1985 all’IRFMN di Milano, dal 1985 al 1991
all’IRFMN di Bergamo.
Aree di interesse: studio della farmacocinetica e del metabolismo delle xantine in diverse specie animali;
farmacocinetica di numerosi composti in pazienti dializzati e con vari gradi di insufficienza renale;
metodiche analitiche per la determinazione dei principali farmaci immunosoppressori per valutarne il profilo
farmacocinetico in pazienti con trapianto di rene, cuore, fegato; tecniche di valutazione della funzionalità
renale, dello studio della progressione del danno renale e del confronto tra diverse metodiche analitiche per
la determinazione di albuminuria.
Ruoli: è stato nominato Capo del Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica all’inizio del 2000 dopo
aver ricoperto il ruolo di Capo Unità dal 1991.
 Gaspari F, Ruggenenti P, Porrini E, Motterlini N, Cannata A, Carrara F, Jiménez Sosa A, Cella C, Ferrari S, Stucchi N, Parvanova A, Iliev I,
Trevisan R, Bossi A, Zaletel J, Remuzzi G. The GFR and GFR decline cannot be accurately estimated in type 2 diabetics. Kidney Int. 2013; 84:
164-173.
 Ruggenenti P, Porrini E, Gaspari F, Motterlini N, Cannata A, Cella C, Ferrari S, Stucchi N, Parvanova A, Iliev I, Dodesini AR, Trevisan R,
Bossi A, Zaletel J, Remuzzi G for the GFR Study Investigators. Glomerular Hyperfiltration and Renal Disease Progression in Type 2 Diabetes.
Diabetes Care. 2012 Oct;35(10):2061-2068.
 Sangalli F, Carrara F, Gaspari F, Corna D, Zoja C, Botti L, Remuzzi G, Remuzzi A. Effect of ACE inhibition on glomerular permselectivity
and tubular albumin concentration in the renal ablation model. Am J Physiol Renal Physiol. 2011 Jun;300(6): F1291-300.
 Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, Gherardi G, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi P, Bossi A,
Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G; BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive
type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypertens. 2011 Feb; 29(2): 207-16.
 Perico N, Antiga L, Caroli A, Ruggenenti P, Fasolini G, Cafaro M, Ondei P, Rubis N, Diadei O, Gherardi G, Prandini S, Panozo A, Flores
Bravo R, Carminati S, Rodriguez De Leon F, Gaspari F, Cortinovis M, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi A, Remuzzi G. Sirolimus
therapy to halt the progression of ADPKD. JASN 2010; 21: 1031-1040.
 Gaspari F, Cravedi P, Mandalà M, Perico N, de Leon FR, Stucchi N, Ferrari S, Labianca, R, Remuzzi G, Ruggenenti P. Predicting CisplatinInduced Acute Kidney Injury by Urinary Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Excretion: A Pilot Prospective Case-Control Study.
Nephron Clin Pract 2010; 115: c154-c160.
 Ruggenenti P, Perna A, Tonelli M, Loriga G, Motterlini N, Rubis N, Ledda F, Rota S Jr, Satta A, Granata A, Battaglia G, Cambareri F, David
S, Gaspari F, Stucchi N, Carminati S, Ene-Iordache B, Cravedi P, Remuzzi G; for the ESPLANADE Study Group. Effects of Add-on
Fluvastatin Therapy in Patients with Chronic Proteinuric Nephropathy on Dual Renin-Angiotensin System Blockade: The ESPLANADE Trial.
Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 1928-38.
 Perico N, Zoja C, Corna D, Rottoli D, Gaspari F, Haskell L, Remuzzi G. V1/V2 Vasopressin receptor antagonism potentiates the
renoprotection of renin-angiotensin system inhibition in rats with renal mass reduction. Kidney Int, 2009 Nov; 76(9): 960-7.
 Ruggenenti P, Cravedi P, Sghirlanzoni MC, Gagliardini E, Conti S, Gaspari F, Marchetti G, Abbate M, Remuzzi G. Effects of rituximab on
morphofunctional abnormalities of membranous glomerulopathy. Clin J Am Soc Nephrol, 2008 Nov; 3(6): 1652-9.
 Gotti E, Perico N, Gaspari F, Cattaneo D, Lesti MD, Ruggenenti P, Segoloni G, Salvadori M, Rigotti P, Valente U, Donati D, Sandrini S,
Federico S, Sparacino V, Mourad G, Bosmans JL, Dimitrov BD, Iordache BE, Remuzzi G. Blood cyclosporine level soon after kidney
transplantation is a major determinant of rejection: insights from the Mycophenolate Steroid-Sparing Trial. Transplant Proc, 2005 Jun; 37 (5):
2037-40.
 Perico N, Gaspari F, Remuzzi G. Assessing renal function by GFR prediction equations in kidney transplantation. Am J Transplant, 2005 Jun;
5 (6): 1175-6.
 Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F,
Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators.
Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004 Nov 4; 351 (19): 1941-51.
Giulia Gherardi ha conseguito la Maturità Scientifica nel 1989 presso il Liceo Scientifico Marie Curie di
Zogno (Bergamo), il Diploma di Infermiere Professionale nel 1995 presso la Scuola per Infermieri
Professionali dell'Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo e il Master di I° livello in Ricerca
Clinica nel 2008 presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università degli Studi di Milano.
Attività formative: ha ottenuto l’attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica (1997) presso
l’IRFMN svolgendo la sua attività presso il Centro Daccò.
Aree di interesse: aspetti metodologici riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine in ambito
nefrologico e diabetologico; coordinamento, conduzione e monitoraggio degli studi clinici controllati.
Ruoli: dal l997 al 2003 co-organizzatrice, relatrice, correlatrice e tutor del Corso per Infermieri Professionali
di Ricerca Clinica presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò
dell’IRFMN; dal 1997 al 1999 ha svolto le mansioni di Monitor di Ricerca Clinica presso il Centro di
Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN; dal 2000 al 2008 è stata responsabile
dell’Unità di Monitoraggio dei Farmaci presso la sede di Ranica. Dal 2009 è capo del Laboratorio per il
Coordinamento e la Conduzione degli Studi Clinici Controllati del Dipartimento di Medicina Renale del
Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN (sede di Ranica, Bergamo).
 Martinelli I, Ruggenenti P, Cetin I, Pardi G, Perna A, Vergani P, Acaia B, Facchinetti F, La Sala G B, Bozzo M, Rampello S, Marozio L,
Diadei O, Gherardi G, Carminati S, Remuzzi G, Mannucci P M, Happy Study Group. Heparin in pregnant women with previous placentamediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood 119: 3269-3275 (2012).
 Ruggenenti P, Cattaneo D, Loriga G, Ledda F, Motterlini N, Gherardi G, Orisio S, Remuzzi G. Ameliorating hypertension and insulin
resistance in subjects at increased cardiovascular risk: effects of acetyl-L-carnitine therapy. Hypertension, 2009 Sep; 54 (3): 567-74.
 Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache B, Gaspari F,
Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators.
Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004 Nov 4; 351 (19): 1941-51.
 Remuzzi G, Lesti M, Gotti E, Ganeva M, Dimitrov BD, Ene-Iordache B, Gherardi G, Donati D, Salvadori M, Sandrini S, Valente U, Segoloni
G, Mourad G, Federico S, Rigotti P, Sparacino V, Bosmans JL, Perico N, Ruggenenti P. Mycophenolate mofetil versus azathioprine for
prevention of acute rejection in renal transplantation (MYSS): a randomised trial. Lancet, 2004 Aug 7-13; 364 (9433): 503-12.
 Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Gaspari F, Benini R, Remuzzi G. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy
patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril Efficacy in
Nephropathy. Lancet, 1998 Oct 17; 352 (9136): 1252-6.
Norberto Perico si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1983 presso l’Università degli Studi di Milano. Si
è specializzato in Ricerca Farmacologica nel 1986 presso l’IRFMN di Bergamo e in Nefrologia Clinica nel
1989 presso l’Università di Verona.
Aree di interesse: terapie farmacologiche innovative nell’ambito del trapianto d’organo; studi su meccanismi
di tolleranza immunologica nel trapianto d’organo; meccanismi di progressione delle nefropatie croniche e
del rigetto; terapie innovative per la malattia policistica del rene.
Attività formative: nel 1982 titolare di una borsa di studio della Comunità Europea presso il Dipartimento di
Farmacologia, New York Medical College, Valhalla, New York, USA; nel 1984-1988 borsista presso
l’IRFMN, Laboratorio di Nefrologia, Bergamo; nel 1988-1989 ricercatore presso lo stesso laboratorio.
Ruoli: nel 1990-1994 Capo Unità di Fisiologia Renale, Laboratorio di Nefrologia, IRFMN, Bergamo; nel
1990-2000 Assistente presso la Divisione di Nefrologia e Dialisi degli Ospedali Riuniti di Bergamo; nel
1994-1999 Capo del Laboratorio di Immunologia del Trapianto, IRFMN, Bergamo; da Gennaio 2000 Capo
del Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell'Uomo, Dipartimento di Medicina Renale,
IRFMN, Bergamo; da settembre 2000 Direttore Sanitario, Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare
“Aldo e Cele Daccò”, IRFMN, Ranica, Bergamo.
 Garattini S, Perico N. Drug development: how academia, industry and authorities interact. Nat Rev Nephrol. 2014 Oct;10(10):602-10. doi:
10.1038/nrneph.2014.133. Epub 2014 Aug 5.
 Trillini M, Cortinovis M, Ruggenenti P, Reyes Loaeza J, Courville K, Ferrer-Siles C, Prandini S, Gaspari F, Cannata A, Villa A, Perna A, Gotti
E, Caruso MR, Martinetti D, Remuzzi G, Perico N. Paricalcitol for Secondary Hyperparathyroidism in Renal Transplantation. J Am Soc
Nephrol. 2014 Sep 5. pii: ASN.2013111185. [Epub ahead of print]
 Sharma SK, Ghimire A, Carminati S, Remuzzi G, Perico N. Management of chronic kidney disease and its risk factors in eastern Nepal. Lancet
Glob Health. 2014 Sep;2(9):e506-7. doi: 10.1016/S2214-109X(14)70281-5. Epub 2014 Aug 27.
 Casiraghi F, Remuzzi G, Perico N. Mesenchymal stromal cells to promote kidney transplantation tolerance. Curr Opin Organ Transplant. 2014
Feb;19(1):47-53. doi: 10.1097/MOT.0000000000000035. Review.Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Perico N, Remuzzi G, et al. Global and
regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study
2010. Lancet. 2012 Dec 15; 380 (9859): 2095-128.
 Cravedi P, Sharma SK, Bravo RF, Islam N, Tchokhonelidze I, Ghimire M, Pahari B, Thapa S, Basnet A, Tataradze A, Tinatin D, Beglarishvili
L, Fwu CW, Kopp JB, Eggers P, Ene-Iordache B, Carminati S, Perna A, Chianca A, Couser WG, Remuzzi G, Perico N. Preventing renal and
cardiovascular risk by renal function assessment: insights from a cross-sectional study in low-income countries and the USA. BMJ Open. 2012
Sep 22; 2(5).
 Casiraghi F, Azzollini N, Todeschini M, Cavinato RA, Cassis P, Solini S, Rota C, Morigi M, Introna M, Maranta R, Perico N, Remuzzi G,
Noris M. Localization of mesenchymal stromal cells dictates their immune or proinflammatory effects in kidney transplantation. Am J
Transplant. 2012 Sep;12 (9): 2373-83.
 Caroli A, Perico N, Perna A, Antiga L, Brambilla P, Pisani A, Visciano B, Imbriaco M, Messa P, Cerutti R, Dugo M, Cancian L, Buongiorno
E, De Pascalis A, Gaspari F, Carrara F, Rubis N, Prandini S, Remuzzi A, Remuzzi G, Ruggenenti P, ALADIN Study Group. Effect of
longacting somatostatin analogue on kidney and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN): a randomized,
placebo-controlled, multicenter trial. Lancet 382: 1485-1495 (2013).
 Todeschini M, Cortinovis M, Perico N, Poli F, Innocente A, Cavinato R A, Gotti E, Ruggenenti P, Gaspari F, Noris M, Remuzzi G, Casiraghi
F. In kidney transplant patients, alemtuzumab but not basiliximab/low-dose rabbit anti-thymocyte globulin induces B cell depletion and
regeneration, which associates with a high incidence of de novo donor-specific anti-HLA antibody development. J Immunol 191: 2818-2828
(2013).
 Perico N, Casiraghi F, Gotti E, Introna M, Todeschini M, Cavinato R A, Capelli C, Rambaldi A, Cassis P, Rizzo P, Cortinovis M, Noris M,
Remuzzi G. Mesenchymal stromal cells and kidney transplantation: pretransplant infusion protects from graft dysfunction while fostering
immunoregulation. Transplant Int 26: 867-878 (2013).
 Remuzzi G, Benigni A, Finkelstein F O, Grunfeld J P, Joly D, Katz I, Liu Z, Miyata T, Perico N, Rodriguez-Iturbe B, Antiga L, Schaefer F,
Schieppati A, Schrier R W, Tonelli M. Kidney failure: aims for the next 10 years and barriers to success. Lancet 382: 353-362 (2013).
Annalisa Perna si è laureata in Scienze Statistiche e Demografiche presso l’Università di Bologna e ha
conseguito il Master of Science in Clinical Trials presso la London School of Hygiene & Tropical Medicine Faculty of Epidemiology and Population Health, University of London (UK). Attività formative: ha
completato la sua formazione presso l’IRFMN di Bergamo e presso il Centro di Ricerche Cliniche ‘Aldo e
Cele Daccò’. Aree di interesse: ha curato gli aspetti metodologici e le analisi dei dati di numerosi progetti di
ricerca riferiti a studi clinici randomizzati a lungo termine, soprattutto in ambito nefrologico e diabetologico.
Ha esperienza nella pianificazione, disegno e analisi statistica dei dati provenienti da studi clinici, nei metodi
per il calcolo della dimensione del campione, nella messa a punto di modelli predittivi e nelle principali
tecniche meta-analitiche. Esegue inoltre revisioni sistematiche nell’ambito del gruppo di revisione renale
della Collaborazione Cochrane. Ruoli: attualmente è capo del Laboratorio di Biostatistica del Dipartimento
di Medicina Renale del Centro di Ricerche Cliniche ‘Aldo e Cele Daccò’, IRCCS-IRFMN (sede di Ranica,
Bergamo). Il Laboratorio di Biostatistica, nato nel 2000, si dedica al disegno ed alla conduzione di
sperimentazioni cliniche così come alla elaborazione dei dati degli studi suddetti.
Pubblicazioni principali

Trillini M, Cortinovis M, Ruggenenti P, Reyes Loaeza J, Courville K, Ferrer-Siles C, Prandini S, Gaspari F, Cannata A,Villa A, Perna A, Gotti
E, Caruso MR, Martinetti D, Remuzzi G, Perico N. Paricalcitol for secondary hyperparathyroidism in renal transplantation - Controlled
Clinical Trial. J Am Soc Nephrol 2014 Sep 5. pii: ASN.2013111185. [Epub ahead of print]

Rodger MA, Carrier M, Le Gal G, Martinelli I, Perna A, Rey E, de Vries JI, Gris JC. Meta-analysis of low molecular weight heparin to prevent
recurrent placenta-mediated pregnancy complications. Blood. 2014; 123(6):822-8

Chen Y, Schieppati A, Chen X, Cai G, Zamora J, Giuliano GA, Braun N, Perna A. Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous
nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 16;10:CD004293. [Epub ahead of print]

Rodger MA, Langlois NJ, de Vries JI, Rey E, Gris JC, Martinelli I, Schleussner E, Ramsay T, Mallick R, Skidmore B, Middeldorp S, Bates
S, Petroff D, Bezemer D, van Hoorn ME, Abheiden CN, Perna A, de Jong P, Kaaja R. Low-molecular-weight heparin for prevention of
placenta-mediated pregnancy complications: protocol for a systematic review and individual patient data meta-analysis (AFFIRM). Protocol
Syst Rev. 2014 Jun 26;3(1):69.

Gentile G, Mastroluca D, Perna A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Glomerular hyperfiltration is a common risk factor for accelerated GFR decline in
young adults with autosomal polycystic kidney disease (ADPKD). Kidney Week - American Society of Nephrology, Philadelphia, PA,
November 11-16, 2014
Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, Vivarelli M, Massella L, Marasà M, Chianca A, Rubis N, Ene-Iordache B, Rudnicki M, Pollastro
RM, Capasso G, Pisani A, Pennesi M, Emma F, Remuzzi G. Rituximab in Nephrotic Syndrome of Steroid-Dependent or Frequently Relapsing
Minimal Change Disease Or Focal Segmental Glomerulosclerosis (NEMO) Study Group. J Am Soc Nephrol 2014 Apr;25(4):850-63. doi:
10.1681/ASN.2013030251. Epub 2014 Jan 30.

Aneliya Parvanova Ilieva si è laureata in Medicina nel 1988 presso la Facoltà di Medicina, Università di
Tracia (prima Università di Medicina), Stara Zagora, Bulgaria, e si è specializzata in Farmacologia presso il
Dipartimento di Farmacologia, Università di Medicina, Sofia, Bulgaria. La sua laurea in medicina è
riconosciuta in Italia nel 2009. Nel 2013 ha conseguito il titolo di PhD presso la Università di Medicina,
Sofia, Bulgaria.
Attività formative: dal 1989 al 1998 si è dedicata all’insegnamento e formazione degli studenti di medicina
del 3°, 4° e 5° anno e degli infermieri professionali in farmacologia generale e farmacologia clinica di 2 e 3
anno presso l’Università di Tracia, Stara Zagora, Bulgaria. Esaminatore di questi studenti in esami teorici e
pratici, orali e scritti ed Esame di stato. Nel 1993 ha partecipato al Corso di sperimentazione con organi
isolati, Accademia Bulgara delle Scienze, Sofia. Nel 1998 visitatore scientifico, IRFMN, Bergamo. Nel 1998
ha sviluppato competenze nel metodo di misurazione dell’insulino sensitività (tecnica di clamp
iperinsulinemico euglicemico), nelle misurazioni emodinamiche della funzione renale - velocità di filtrazione
glomerulare (clearance plasmatica dello iohexolo ed inulina), flusso plasmatico renale (clearance plasmatica
dell’acido para-aminoippurico), selettività glomerulare (clearance plasmatica dei destrami neutri); 24 ore di
monitoraggio della pressione arteriosa.
Aree di interesse: prevenzione e terapia delle complicanze micro- e macro-vascolari del diabete mellito di
tipo 2; il ruolo del insulino-resistenza, ipertensione arteriosa, dislipidemia e iperomocisteinemia nelle
complicanze micro- e macro-vascolari diabetiche; trial clinici.
Ruoli: Ricercatrice presso Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, Ranica,
Bergamo. Dal 2000, Capo Unità Fasi Precoci dell’Utilizzo dei Farmaci nell’Uomo presso il Centro Daccò.
Membro dell’Associazione dei Medici Bulgari (1989), dell’Associazione dei Farmacologi Bulgari (1990),
dell’Associazione dei Ricercatori Bulgari (dal 1991), dell’Ordine dei Medici chirurghi e degli Odontoiatri,
Bergamo, Italy (05.03.2009).
 Parvanova A, van der Meer IM, Iliev I, Perna A, Gaspari F, Trevisan R, Bossi A, Remuzzi G. Benigni A, Ruggenenti P, for the daglutril in
Diabetic Nephropathy Study Group. Effect on blood pressure of combined inhibitio of endothelin-converting enzyme and neutral
endopeptidase with daglutril in patients with type 2 diabetes who have albuminuria: a rsandomised, crossover, double-blind, placebo-controlled
trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1: 19-27.
 Ruggenenti P, Porrini E, Motterlini N, Perna A, Ilieva AP, Iliev IP, Dodesini AR, Trevisan R, Bossi A, Sampietro G, Capitoni E, Gaspari F,
Rubis N, Ene-Iordache B, Remuzzi G, for the BENEDICT Study Investigators. Measurable urinary albumin predicts cardiovascuilar risk
among normoalbuminuric patients with type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2012 Oct; 23(10):1717-1724. Epub 2012 Aug 30.
 Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Ilieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Barlovic DP, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G,
Trevisan R, Remuzzi G; for the DEMAND Study Investigators. Effects of Manidipine and Delapril in hypertensive patients with type 2
diabetes mellitus.The Delapril and Manidipine for Nephroprotection in Diabetes (DEMAND) Randomized Clinical Trial. Hypertension. 2011
Set; 58:776-783.
 Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Iliev IP, Chiurchiu C, Rubis N, Ghepardi G, Ene-Iordache B, Gaspari F, Perna A, Cravedi P, Bossi A,
Trevisan R, Motterlini N, Remuzzi G. for the BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in
hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. Journal of Hypertension 2011 Feb; 29:20716.
 Ruggenenti P, Cattaneo D, Rota S, Iliev I, Parvanova A, Diadei O, Ene-Iordache B, Ferrari S, Bossi AC, Trevisan R, Belviso A, Remuzzi G.
Effects of combined ezetimibe and simvastatin therapy as compared with simvastatin alone in patients with type 2 diabetes: a prospective
randomized double-blind clinical trial. Diabetes Care 2010 Sep; 33(9): 1954-6. Epub 2010 Jun 21.
 Ruggenenti P, Iliev I, Costa GM, Parvanova A, Perna A, Giuliano GA, Motterlini N, Ene-Iordache B, Remuzzi G. Preventing left ventricular
hypertrophy by ACE inhibition in hypertensive patients with type 2 diabetes: a perspecified analysis of the Bergamo Nephrologic Diabetes
Complications Trial (BENEDICT). Diabetes Care, 2008 Aug; 31 (8): 1629-34.
 Parvanova A, Trevisan R, Iliev I, Dimitrov BD, Vedovato M, Tiengo A, Remuzzi G, Ruggenenti P. Insulin resistance and microalbuminuria, A
Cross-sectional, case-control study of 158 patients with type 2 diabetes and different degrees of urinary albumin excretion. Diabetes, 2006; 55:
1456-1462.
 Parvanova A, Chiurchiu C, Ruggenenti P, Remuzzi G. Inhibition of the renin-angiotensin system and cardio-renal protection: focus on losartan
and angiotensin receptor blockade. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2005 Sep; 6 (11):1931-1942.
 Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova A, Bruno S, Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi F, Ganeva M, Ene-Iordache, Gaspari F,
Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini A, Remuzzi G. Preventing Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. NEJM, 2004;351 (19): 1941-51.
 Parvanova A, Iliev I, Filipponi M, Dimitrov BD, Vedovato M, Tiengo A, Trevisan R, Remuzzi G, Ruggenenti P. Insulin resistance and
proliferative retinopathy: a cross-sectional, case-control study in 115 patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2004 Sep; 89 (9):
4371-6.
 Parvanova A, Iliev I, Dimitrov BD, Arnoldi F, Zaletel J, Remuzzi G, Ruggenenti P. Hyperhomocysteinemia and increased risk of retinopathy: a
cross-sectional, case-control study in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002; 25 (12): 2361.
Nadia Rubis ha conseguito il diploma di infermiere professionale nel 1995 presso la Scuola per Infermieri
Professionali dell'Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo.
Attività formative: ha ottenuto l’attestato di Infermiere Professionale di Ricerca Clinica (1998) presso
l’IRFMN svolgendo la sua attività presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele
Daccò.
Aree di interesse: coordinamento, monitoraggio e farmacovigilanza degli studi clinici.
Ruoli: dal 2003 co-organizzatrice, relatrice e tutor del Corso per Infermieri Professionali di Ricerca Clinica
presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN; dal gennaio 1998
all’agosto 2008 ha svolto la mansione di Monitor di Ricerca Clinica presso il Centro di Ricerche Cliniche per
le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN; dal settembre 2008 all’agosto 2011 è stata responsabile
dell’Unità di Monitoraggio dei Farmaci del Dipartimento di Medicina Renale presso il Centro di Ricerche
Cliniche Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN (Bergamo). Dal settembre 2012 è responsabile del Laboratorio per
il Monitoraggio e la Farmacovigilanza delle Sperimentazioni Cliniche del Dipartimento di Medicina Renale
presso il Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò dell’IRFMN (Bergamo). Dal 2014 responsabile del
Corso per Clinical Monitor presso il Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò
dell’IRFMN.
E, Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, Vivarelli M, Massella L, Marasà M, Chianca A, Rubis N, Ene-Iordache B, Rudnicki M, Pollastro
RM, Capasso G, Pisani A, Pennesi M, Emma F, Remuzzi G. Rituximab in Nephrotic Syndrome of Steroid-Dependent or Frequently Relapsing
Minimal Change Disease Or Focal Segmental Glomerulosclerosis (NEMO) Study Group. Rituximab in steroid-dependent or frequently
relapsing idiopathic nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2014 Apr;25(4):850-63. doi: 10.1681/ASN.2013030251. Epub 2014 Jan 30.
E, De Pascalis A, Gaspari F, Carrara F, Rubis N, Prandini S, Remuzzi A, Remuzzi G, Ruggenenti P; ALADIN study group. Effect of
longacting somatostatin analogue on kidney and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN): a randomised,
placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2013 Nov 2;382(9903):1485-95. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61407-5. Epub 2013 Aug 21.
 Ruggenenti P, Porrini E, Motterlini N, Perna A, Parvanova Ilieva A, Petrov Iliev I, Dodesini AR, Trevisan R, Bossi A, Sampietro G, Capitoni
E, Gaspari F, Rubis N, Ene-Iordache B, Remuzzi G; Measurable urinary albumin predicts cardiovascular risk among normoalbuminuric patient
with type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2012 Oct;23(10):1717-24. Epub 2012 Aug 30.

Ruggenenti P, Lauria G, Iliev IP, Fassi A, Alieva AP, Rota S, Chiurchiu C, Barloovic DP, Sghirlanzoni A, Lombardi R, Penza P, Cavaletti G,
Trevisan R, Remuzzi GR; DEMAND Study Investigators. Effects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type 2 diabetes
mellitus: the delapril and manidipine for nephroprotection in diabetes (DEMAND) randomized clinical trial. Hypertension. 2011
Nov;58(5):776-83. Epub 2011 Sep 19.

Piero Ruggenenti, Anna Fassi, Aneliya Parvanova Ilieva, Ilian Petrov Iliev, Carlos Chiurchiu, Nadia Rubis, Giulia Gherardi, Bogdan EneIordache, Flavio Gaspari, Annalisa Perna, Paolo Cravedi, Antonio Bossi, Roberto Trevisan, Nicola Motterlini, Giuseppe Remuzzi, for the
BENEDICT-B Study Investigators. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with
microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. J Hypertens 29:207-216, 2011.

Piero Ruggenenti, Annalisa Perna, Marcello Tonelli, Giacomina Loriga, Nicola Motterlini, Nadia Rubis, Franca Ledda, Stefano Rota Jr.,
Andrea Satta, Antonio Granata, Giovanni Battaglia, Francesco Cambareri, Salvatore David, Flavio Gaspari, Nadia Stucchi, Sergio Carminati,
Bogdan Ene-Iordache, Paola Cravedi and Giuseppe Remuzzi for the ESPLANADE study group. Effects of Add-on Fluvastatin Therapy in
Patients with Chronic Proteinuric Nephropathy on Dual Renin-Angiotensin System Blockade: The ESPLANADE Trial. Clin J Am Nephrol 5:
1928-1938, 2010.

Ene-Iordache B, Carminati S, Antiga L, Rubis N, Ruggenenti P, Remuzzi G and Remuzzi A. Developing regulatory-compliant electronic case
report forms for clinical trials: experience with the demand trial. J Am Med Inform Assoc, 2009 May-Jun;16 (3): 404-8.

Fassi A, Rubis N, Parvanova A, Iliev I, Zamora J, Giuliano GA, Ene-Iordache B, Perna A, Anabaya A, Motterlini N, Ruggenenti P, Remuzzi G
for the BENEDICT Study Investigators. Randomized and non-randomized patients in the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial
(BENEDICT). Abstract. 29th Annual Meeting of the Society for Clinical Trials St Louis, Missouri, May 18-21, 2008.
Ruggenenti P, Fassi A, Parvanova Ilieva A, Bruno S, Petro Iliev I, Brusegan V, Rubis N, Gherardi G, Arnoldi A, Ganeva M, Ene-Iordache B,
Gaspari F, Perna A, Bossi A, Trevisan R, Dodesini AR, Remuzzi G, for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT)
Investigators. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004; 351: 1941-51.


Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Benini R, Rubis N, Gritti D, Ciocca I, Stucchi N and Remuzzi G for the GISEN Group. In chronic renal
disease, hypertension and type 2 diabetes predict fast progression. Proteinuria < 2 g/24 hours, type 2 diabetes and polycystic kidneys are
associated with poor response to ACE inhibition. ASN, November 5-8, 1999.
ATTIVITÀ DEL DIPARTIMENTO
Il Dipartimento di Medicina Renale è stato istituito nel 1999 presso il Centro di Ricerche Cliniche per le
Malattie Rare “Aldo e Cele Daccò” – Villa Camozzi, Ranica (Bergamo) per coordinare le attività di sei
laboratori e due unità.
Il Dipartimento si dedica in principal modo allo studio dei meccanismi di progressione delle nefropatie
croniche e alla definizione di nuove strategie di prevenzione/trattamento della nefropatia diabetica, delle
nefropatie croniche non diabetiche, della nefropatia cronica del trapianto, delle complicanze cardiovascolari
del paziente diabetico, nefropatico, dializzato o trapiantato e delle microangiopatie trombotiche.
Gli obiettivi principali di queste attività sono:
1. identificare strategie di screening e intervento atte a prevenire l’insorgenza della nefropatia e di altre
complicanze croniche nel paziente diabetico e/o iperteso e nella popolazione generale;
2. definire strategie di intervento per prevenire o rallentare la progressione delle nefropatie croniche ed
eventualmente ottenere una remissione/regressione del danno renale;
3. ottimizzare i protocolli di terapia immunosoppressiva nel trapianto con il fine ultimo di ottenere la
tolleranza dell’organo trapiantato e identificare nuovi criteri di selezione dei donatori per aumentare il
pool di organi disponibili;
4. Identificazione di terapie innovative per glomerulopatie primitive quali nefropatia membranosa
idiopatica, glomerulosclerosi focale segmentaria e nefropatia a lesioni minime.
Questi obiettivi vengono perseguiti attraverso le seguenti modalità operative principali:
1. studi pilota di fisiopatologia e farmacologia clinica realizzati interamente presso il Centro di Ricerche
Cliniche per testare nuove ipotesi patogenetiche e nuove modalità di intervento;
2. realizzazione di network e coordinamento di trial multicentrici nazionali e internazionali per verificare
l’efficacia di nuovi trattamenti identificati nelle fasi di cui in 1;
3. metanalisi e sviluppo di modelli probabilistici per testare fattori di rischio e trattamenti su grandi
campioni di pazienti e verificarne il valore predittivo e l’efficacia a livello individuale.
Molte di queste attività si avvalgono di una stretta collaborazione con il Dipartimento di Medicina
Molecolare e il Dipartimento di Bioingegneria (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo)
e il Dipartimento Pubblico-Privato di Immunologia e Clinica dei Trapianti (Azienda Ospedaliera Papa
Giovanni XXIII di Bergamo e Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Bergamo) con il fine ultimo
di programmare le attività di ricerca clinica del Dipartimento alla luce delle conoscenze che derivano dalla
ricerca di base e delle problematiche che emergono dall’attività clinica di routine.
PRINCIPALI RISULTATI
Definizione e validazione di trattamenti specifici atti a prevenire l'insorgenza delle nefropatie in pazienti
affetti da diabete di tipo 2.
Avvio di programmi di screening nella popolazione generale per l’identificazione ed il trattamento precoce
di soggetti a rischio di eventi renali e cardiovascolari
Definizione e validazione di nuovi protocolli integrati di trattamento atti a rallentare la progressione e/o
ottenere la remissione/regressione delle nefropatie croniche diabetiche e non diabetiche.
Definizione di un protocollo informatizzato (Remission Clinic) da utilizzarsi in rete nell’ambito di un
Network multicentrico finalizzato alla regressione/remissione delle nefropatie proteinuriche progressive nella
pratica clinica ospedaliera.
Caratterizzazione dell’effetto antiproteinurico, nefroprotettivo e cardioprotettivo dell’inibizione massimale e
polifarmacologica del sistema renina angiotensina.
Identificazione di fattori di rischio acquisiti o congeniti per lo sviluppo di complicanze croniche del diabete.
Definizione e validazione di trattamenti specifici per porpora trombotico trombocitopenica e la sindrome
emolitico uremica atipica
Identificazione di nuove terapie per il trattamento di glomerulopatie primitive quali nefropatia membranosa
idiopatica, glomerulosclerosi focale e segmentaria, e nefropatia a lesioni minime
Definizione di sicurezza ed efficacia di nuovi trattamenti per la malattia autosomica dominante del rene
policistico.
Definizione e validazione di nuove metodiche di laboratorio e di modelli predittivi per il monitoraggio e
ottimizzazione della terapia immunosoppressiva nel trapianto.
Definizione e validazione di nuovi criteri di selezione ed allocazione di reni da donatori marginali per
aumentare il pool di donatori e l’attività di trapianto.
Ottimizzazione di procedure di diagnostica e monitoraggio ecodoppler delle complicanze vascolari del
paziente trapiantato ed emodializzato.
Pianificazione, progettazione e conduzione di trials clinici multicentrici finalizzati alla prevenzione della
nefropatia diabetica, della progressione delle nefropatie croniche proteinuriche, della malattia policistica del
rene e del rigetto acuto e cronico del trapianto e alla identificazione di fattori di rischio e promotori di danno
d’organo.
Informatizzazione delle procedure di acquisizione e monitoraggio dei dati nella conduzione di trials clinici
controllati.
COLLABORAZIONI NAZIONALI
-
AO Bolognini Seriate, Ospedale Bolognini, Seriate (BG)
AO Papa Giovanni XXIII, Bergamo
AO Treviglio, Ospedale di Treviglio, Treviglio (BG)
AO Treviglio, Ospedale SS. Trinità, Romano di Lombardia (BG)
AO Treviglio, Poliambulatorio extra-ospedaliero, Brembate (BG)
ASL Bergamo, Bergamo
Istituto Humanitas Gavazzeni, Bergamo
Policlinico San Pietro di Istituti Ospedalieri Bergamaschi, Gruppo Ospedaliero San Donato, Ponte San
Pietro (BG)
AO Spedali Civili di Brescia, Presidio Ospedaliero di Montichiari, Montichiari (BS)
AO Spedali Civili, Spedali Civili, Brescia
AO Ospedale Sant’Anna, Presidio Ospedaliero Sant’Anna, Como
Azienda Ospedaliera Istituti Ospedalieri di Cremona, Cremona
AO Provincia di Lodi, Presidio Ospedaliero di Lodi, Lodi
AO di Desio e Vimercate, Vimercate (MB)
AO Ospedale San Carlo Borromeo, Milano
AO Polo Universitario, Ospedale Luigi Sacco, Milano
AO San Gerardo, Ospedale Bassini, Cinisello Balsamo (MI)
AO San Gerardo, Ospedale San Gerardo, Monza (MI)
AO San Paolo – Polo Universitario, Milano
ASL Provincia di Milano 2, Ospedale A. Uboldo, Cernusco sul Naviglio (MI)
Fondazione IRCCS Cà Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano
IRCCS Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor, Milano
IRCCS Istituto Clinico Humanitas, Rozzano (MI)
IRCCS Multimedica di Sesto San Giovanni, Sesto San Giovanni (MI)
AO Guido Salvini, Ospedale Caduti Bollatesi, Bollate (MI)
AO Ospedale Civile di Legnano, Ospedale Legnano, Legnano (MI)
AO Ospedale Civile di Legnano, Ospedale G. Fornaroli di Magenta, Magenta (MI)
AO Pavia, Ospedale Civile di Voghera, Voghera (PV)
-
AO Valtellina e Valchiavenna, Ospedale di Sondrio, Sondrio
AO Universitaria, Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi, Varese
ASO Santa Croce e Carle, Ospedale Santa Croce, Cuneo
AO Ospedale Infantile Regina Margherita-Sant’Anna di Torino, Ospedale Infantile Regina Margherita,
Torino
AO Ordine Mauriziano, Ospedale Mauriziano Umberto I, Torino
ASL TO2, Ospedale San Giovanni Bosco, Torino
AULSS 17 Este, Ospedale di Monselice, Monselice (PD)
AULSS 9 di Treviso, Ospedale Santa Maria di Cà Foncello, Treviso
AO Universistaria degli Ospedali Riuniti di Trieste, Ospedale di Cattinara, Trieste
IRCCS Materno-Infantile Burlo Garofalo, Trieste
AO Universitaria di Bologna, Policlinico Sant’Orsola-Malpighi, Bologna
AUSL Forlì, Ospedale G. B. Morgagni - L. Pierantoni, Forlì
AO Universitaria di Parma, Ospedale di Parma, Parma
AUSL Ravenna, Ospedale Santa Maria delle Croci, Ravenna
AO Reggio Emilia, Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia
AUSL Rimini, Ospedale Infermi, Rimini
AO Universitaria Careggi, Firenze
Università degli Studi, Firenze
AUSL 2 Lucca, Ospedale Campo di Marte, Lucca
AO Universitaria Pisana, Ospedale Santa Chiara, Pisa
AUSL 3 di Pistoia, Ospedale SS. Cosma e Damiano di Pescia, Pescia (PT)
ASUR Zona Territoriale 13, Ospedale Mazzoni, Ascoli Piceno
IRCCS Pediatrico Bambino Gesù, Roma
ASL Roma G, Ospedale San Giovanni Evangelista, Tivoli (RM)
AUSL Rieti, Rieti
AO Ospedale San Giuseppe Moscati, Avellino
AO Antonio Cardarelli, Napoli
AO Pediatrica Santobono-Pausilipon, Ospedale Santobono, Napoli
Università Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, Napoli
Università Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, Policlinico Nuovo, Napoli
ASL Salerno, Ospedale Maria SS. Addolorata, Eboli (SA)
ASL Teramo, Presidio Ospedaliero Giuseppe Mazzini, Teramo
Centro Nazionale Ricerche, Reggio Calabria
AS 3 Rossano, Ospedale Civile Nicola Giannettasio, Rossano (CS)
ASP Agrigento, Ospedale San Giovanni di Dio, Agrigento
AO Ospedale Cannizzaro, Catania
AO Ospedale Garibaldi, Nesima (CT)
AO Universitaria Policlinico-Vittorio Emanuele, Presidio Ospedaliero Vittorio Emanuele, Catania
AUSL 3 Catania, Presidio Ospedaliero di Acireale, Acireale (CT)
ASP 5 Messina, Ospedale di Milazzo, Milazzo (ME)
AO Civico-Di Cristina-Benfratelli, Presidio Ospedaliero Civico e Benfratelli, Palermo
AO Universitaria Policlinico Paolo Giaccone, Università degli Studi, Palermo
Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione (IsMeTT), Palermo
Fondazione Istituto San Raffaele – G. Giglio di Cefalù, Cefalù (PA)
Azienda Ospedaliera, Ospedale Umberto I, Siracusa
IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (FG)
AUSL Le/1, Ospedale Vito Fazzi, Lecce
ASL Taranto 1, Presidio Ospedaliero Valle D’Itria di Martina Franca, Martina Franca (TA)
AO Brotzu, Ospedale San Michele, Cagliari
ASL Sanluri, Presidio Ospedaliero Nostra Signora di Bonaria, San Gavino Monreale (VS)
ASL 8, Cagliari
ASL Olbia, Ospedale San Giovanni di Dio, Olbia (OT)
ASL Sassari, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Sassari, Sassari
COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI
-
University Medical Center, Ljubljana (Slovenia)
Service de Pharmacologie Clinique, Faculté de Médecine, Lyon (France)
Hospital Universitario de Canarias, La Laguna, Tenerife (Spain)
Drug Prescribing Unit Navarre Regional Health Service, Pamplona (Spain)
Department of Primary Health Care, University of Oxford, Oxford (UK)
The George Institute for Global Health Nuffield Department for Population Health, Oxford Martin
School, University of Oxford, Oxford (UK)
The Ottawa Hospital, Centre for Practice-Changing Research, Ottawa (Canada)
Department of Clinical Sciences/Diabetes & Endocrinology Lund University, Skåne University Hospital,
Malmö (Sweden)
University Medical Center Groningen, Groningen, (The Netherlands)
Department of Clinical Pharmacology, Groningen (The Netherlands)
Leiden University Medical Center, Leiden (The Netherlands)
University Medical Center, Groningen (The Netherlands)
Department of Gastroenterology & Hepatology, Radboud University Nijmegen Medical Center,
Nijmegen (The Netherlands)
Department of Nephrology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen (The Netherlands)
Mariinskaya Hospital, Saint-Petersburg (Russia)
Moscow State University of Medicine and Dentistry, Mosca (Russia)
Chişinău Hospital, Chişinău (Moldova)
Damanhour Medical National Institute, Damanhour, Beheira (Egypt)
Health Sciences University, Ulaanbaator (Mongolia)
BP Kerala Institute of Health, Dharan (Nepal)
Division of Cardiology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA (USA)
National Kidney Foundation, New York, NY (USA)
New England Medical Center, Boston, MA (USA)
Complejo Hosp Metropolitano de la Caja de Seguro Social, Panama City (Panama)
Hospital Juan XXIII, La Paz (Bolivia)
Hospital Maciel, Montevideo (Uruguay)
Cochrane Collaboration, Cochrane Renal Group, Centre for Kidney Research, NHMRC Centre for
Clinical Research Excellence in Renal Medicine, The Children's Hospital at Westmead, Westmead,
(Australia).
PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI
Current Diabetes Reviews (Piero Ruggenenti)
Journal of Nephrology (Piero Ruggenenti)
The Open Hypertension Journal (Paolo Cravedi)
World Journal of Nephrology (Paolo Cravedi)
ATTIVITÀ DI REVISIONE
Acta Diabetologica
Acta Pharmacologica Sinica
American Journal of Hypertension
American Journal of Kidney Diseases
American Journal of Pathology
American Journal of Transplantation
Archives of Medical Science
Bentham Science
Blood Purification
British Medical Journal (BMJ)
Circulation American Hearth Association (AHA)
Clinical Journal of the American Society of Nephrology (CJASN)
Clinical Nephrology
EMBO Molecular Medicine
Expert Opinion on Pharmacotherapy
Expert review of Clinical Immunology
Heart Failure Reviews
Indian Journal of Nephrology
Internal Urology and Nephrology
International Journal of Clinical Practice
Islets
Journal of the American Society of Nephrology (JASN)
Journal of Hypertension
Journal of Nephrology
Kidney International
Mediterranean Journal of Hematology And Infection Diseases
Nature Communications
Nature Reviews Nephrology
Nephrology Dialysis Transplantation
Nephron
New England Journal of Medicine
PloS Medicine
PloS One
The International Journal of Artificial Organs
The Lancet
Translational research
Transplant International
Transplantation
PARTECIPAZIONE AD EVENTI CON CONTRIBUTI DEL DIPARTIMENTO
Estimated vs measured GFR for disease progression. International Society of Nephrology Nexus
Symposium. Bergamo (Italia), 3-6 aprile 2014.
HUS updated for the transplant nephrologist. Hot topics in renal transplantation: endothelial injury. Genova
(Italia), 12 aprile 2014.
Therapies for ADPKD: somatostatin therapy. 51° ERA-EDTA Congress. Amsterdam (Olanda), 2 giugno
2014.
MSCs in transplantation: immunoregulatory or pro-inflammatory. Clinical Scientist Summer Symposium on
Translational Medicine. Berlin (Germania), 19 giugno 2014.
Long-acting somatostatin analogue and renal function in ADPKD patients: the ALADIN trial. Science
Research Conferences of the Federation of American Societies for Experimental Biology. Lucca (Italia), 5
agosto 2014.
La malattia renale policistica autosomica dominante. Il rene nelle malattie rare (e dintorni…). Piacenza
(Italia), 26 settembre 2014.
L’eculizumab contrasta la microangiopatia trombotica complemento-mediata e migliora la prognosi in
pazienti adulti con sindrome emolitico-uremica atipica (SEUa). 55° Congresso Nazionale della Società
Italiana di Nefrologia. Catania (Italia), 8-11 ottobre 2014.
Early diastolic left ventricular function in autosomal dominant polycystic kidney disease: a matched-cohort,
speckle-tracking echocardiographic study. 55° Congresso Nazionale della Società Italiana di
Nefrologia.Catania (Italia), 8-11 ottobre 2014.
New biomarkers in kidney transplantation. 55th Congress of the Italian Society of Nephrology. Catania,
(Italia), 10 ottobre 2014.
Il rene nel paziente diabetico: il punto di vista del nefrologo. Corso della Società Italiana di Diabetologia
“Ruolo degli inibitori del cotrasportatore SGLT2 nel paziente con diabete mellito di tipo 2: dalla
fisiopatologia alla pratica clinica”. Milano (Italia), 10 ottobre 2014.
Pathogenesis of and novel treatments for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD). ISNSRC Program. Mosca (Federazione Russa), 14 ottobre 2014.
The ISN “0 by 25” initiative to tackle preventable and treatable acute renal failure in resource-por settings.
ISN-SRC Program. Mosca (Federazione Russa), 14 ottobre 2014.
Mesenchymal stromal cells: can they make the difference?. ESOT-AST Joint Meeting. Madrid (Spagna), 19
ottobre 2014.
Glomerular hyperfiltration in renal disease, 30 years of debate. Continuing Medical Education Course
“DIABESITY: Diabetes and Obesity in Renal Disease”. Tenerife (Spagna), 1-2 novembre 2014.
Calorie restriction in renal disease. Continuing Medical Education Course “DIABESITY: Diabetes and
Obesity in Renal Disease”. Tenerife (Spagna), 1-2 novembre 2014.
Estimation of GFR in diabetes and obesity: is it reliable?. Continuing Medical Education Course
“DIABESITY: Diabetes and Obesity in Renal Disease”. Tenerife (Spagna), 1-2 novembre 2014.
Future directions in Diabesity and renal disease. Continuing Medical Education Course “DIABESITY:
Diabetes and Obesity in Renal Disease”. Tenerife (Spagna), 1-2 novembre 2014.
Hypertension associated with CKD. American Society of Nephrology Kidney Week. Philadelphia
(Pennsylvania, Stati Uniti d’America), 11-16 novembre 2014.
Rituximab for primary glomerular disease: an update. Nephrologisches Forum Munchen. Monaco
(Germania), 9 dicembre 2014.
CONTRIBUTI E CONTRATTI
AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco)
European Commission
Innovative Medicine Initiative Joint Undertaking (IMI JU)
International Society of Nephrology (ISN)
Regione Lombardia
AbbVie Srl
Alexion Pharmaceuticals
Bayer AG
Baxter SpA
Bio3 Research Srl
Bracco Imaging SpA
Genzyme Europe BV
Sanofi-Aventis SpA
SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2014)
Trillini M, Cortinovis M, Ruggenenti P, Reyes Loaeza J, Courville K, Ferrer-Siles C, Prandini S, Gaspari F,
Villa A, Perna A, Gotti E, Caruso M R, Martinetti D, Remuzzi G, Perico N. Paricalcitol for secondary
hyperparathyroidism in renal transplantation. J Am Soc Nephrol E-pub.
Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, Macor P, Banterla F, Bresin E, Tripodo C, Bettoni S, Donadelli R, Valoti
E, Tedesco F, Amore A, Coppo R, Ruggenenti P, Gotti E, Remuzzi G. Dynamics of complement activation
in aHUS and how to monitor eculizumab therapy. Blood 124: 1715-1726.
Mescia F, Piras R, Noris M, Marchetti F, Rossini G, Remuzzi G, Ruggenenti P. Kidney transplantation from
a donor with acute kidney injury: an unexpected outcome. Am J Transplant 14: 977-978.
Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, Vivarelli M, Massella L, Marasà M, Chianca A, Rubis N, EneIordache B, Rudnicki M, Pollastro R M, Capasso G, Pisani A, Pennesi M, Emma F, Remuzzi G, Rituximab
in Nephrotic Syndrome of Steroid-Dependent or Frequently Relapsing Minimal Change Disease Or Focal
Segmental Glomerulosclerosis (NEMO) Study Group. Rituximab in steroid-dependent or frequently
relapsing idiopathic nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 25: 850-863.
Marasà M, Cravedi P, Ruggiero B, Ruggenenti P. Refractory focal segmental glomerulosclerosis in the
adult: complete and sustained remissions of two episodes of nephrotic syndrome after a single dose of
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Inker L A, Levey A S, Pandya K, Stoycheff N, Okparavero A, Greene T, Remuzzi G, Ruggenenti P, Chronic
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point for kidney disease progression: an individual patient meta-analysis. Am J Kidney Dis 64: 74-85.
Siwy J, Schanstra J P, Argiles A, Bakker S J L, Beige J, Boucek P, Brand K, Delles C, Duranton F,
Fernandez-Fernandez B, Jankowski M - L, Al Khatib M, Kunt T, Lajer M, Lichtinghagen R, Lindhardt M,
Maahs D M, Mischak H, Mullen W, Navis G, Noutsou M, Ortiz A, Persson F, Petrie J R, Roob J M, Rossing
P, Ruggenenti P, Rychlik I, Serra A L, Snell-Bergeon J, Spasovski G, Stojceva-Taneva O, Trillini M, von der
Leyen H, Winklhofer-Roob B M, Zurbig P, Jankowski J. Multicentre prospective validation of a urinary
peptidome-based classifier for the diagnosis of type 2 diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 29:
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Luis-Lima S, Gaspari F, Porrini E, Garcia-Gonzalez M, Batista N, Bosa-Ojeda F, Oramas J, Carrara F,
Gonzalez-Posada J M, Salido E, Torres A, Jimenez-Sosa A. Measurement of glomerular filtration rate:
internal and external validations of the iohexol plasma clearance technique by HPLC. Clin Chim Acta 430:
84-85.
ATTIVITÀ DI RICERCA
Laboratorio di Biostatistica
Effetti a lungo termine di un analogo sintetico della somatostatina, l'octreotide LAR,
in pazienti con rene policistico autosomico dominante con fegato policistico. Un
sottostudio pianificato a priori della sperimentazione clinica ALADIN
Studi a breve termine suggeriscono che analogi sintetici della somatostatina possono avere effetti positivi in
pazienti con malattia epatica policistica (PLD) associata a rene policistico autosomico dominante (ADPKD).
Se e in che misura tale classe di farmaci è efficace e ben tollerata nel lungo termine è finora non noto. Nel
presente sottostudio 27 pazienti con ADPKD e PLD sono stati randomizzati ad una somministrazione
mensile di 40 mg di Octreotide-LAR (n=14) oppure placebo (n=13) nell'ambito della sperimentazione clinica
eseguita in singolo cieco, per gruppi paralleli “A Long-Acting somatostatin analogue on Disease progression
In Nephropathy due to autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN)”. Le variabili principali di
efficacia sono le variazioni assolute e percentuali nel volume totale del fegato, valutate mediante risonanza
magnetica dopo tre anni di trattamento e dopo due anni dalla fine dello studio rispetto alla randomizzazione.
Le analisi sono state eseguite secondo il principio dell'intention-to-treat. Lo studio è stato registrato su
ClinicalTrials.gov, NCT00309283. Il reclutamento è stato eseguito tra l'aprile 2006 ed il maggio 2008. Nel
2014 sono state eseguite le analisi del sottostudio “ALADIN-liver”.
Iperfiltrazione glomerulare come fattore di rischio di un'accelerata perdita del filtrato
glomerulare in giovani adulti con rene policistico autosomico dominante (ADPKD)
L'iperfiltrazione glomerulare è un fattore di rischio indipendente di un'accelerata perdita del filtrato
glomerualre in bambini con rene policistico autosomico dominante. Nel presente studio si è voluto valutare
se ed in che misura tale risultato può essere esteso a giovani adulti con ADPKD e con meno di 35 anni. Tra
circa 900 pazienti con ADPKD dell'ospedale “Papa Giovanni XXIII” di Bergamo, sono stati identificati tutti
i giovani adulti con clearance della creatinina (CrCl) >140 mL/min/1.73m2, seguiti per almeno un anno, con
un minimo di tre misurazioni di CrCl. Sono stati identificati 91 pazienti (45 maschi, 49.5%) con meno di 35
anni e con una CrCl di baseline pari a 110 (IQR: 86-129) mL/min/1.73 m2. Sono stati identificati undici
pazienti (12.1%) iperfiltranti. Nel 2014 sono state eseguite le analisi statistiche del presente studio.
Anti PLA2R antibody titer predicts post-rituximab outcome of membranous
nephropathy
Il Rituximab porta a remissione della sindrome nefrosica (NS) in nei due terzi dei pazienti con nefropatia
membranosa primaria, anche quando altri trattamenti sono risultati inefficaci. Per valutare la relazione tra
effetti del trattamento, anticorpi anti PLA2R e polimorfismi genetici che predispongono alla produzione di
anticorpi, sono stati monitorati proteinuria delle 24 ore ed anticorpi in pazienti con nefropatia membranosa
primaria e sindrome nefrosica da lungo periodo che sono stati trattati con rituximab (365-mg/m2) e che hanno
eseguito analisi genetiche. Lungo un follow-up mediano di 30.84 mesi (range: 6.00-145.36 mesi) 84 di 132
pazienti trattati con rituximab riuscivano a raggiungere una remissione completa o parziale (endpoint
primario) e 25 avevano avuto un relapse dopo la remissione. Nel 2014 sono state eseguite le analisi
statistiche del presente studio.
Sperimentazione clinica controllata, randomizzata, multicentrica, open-label,
blinded-endpoint, sulla prevenzione dell’insufficienza renale terminale in pazienti
con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica conclamata (VALID study): report
per l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
VALID è uno studio clinico randomizzato in aperto, con analisi dei risultati in cieco (PROBE) per valutare
se, a livelli equivalenti di pressione arteriosa, la terapia combinata con l’ACE inibitore benazepril e
l’antagonista del recettore dell’angiotensina II valsartan riduce più efficacemente la progressione verso
l’insufficienza renale terminale rispetto alla terapia con solo benazepril o solo valsartan in pazienti affetti da
diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata. Nel 2014 è stata eseguita la prima analisi ad interim.
blinded-endpoint, per confrontare l'effetto del micofenolato mofetile (MMF) e
azatioprina (AZA) nella prevenzione del rigetto renale cronico in pazienti con
trapianto di rene (ATHENA). Prima analisi ad interim
Obiettivo primario dello studio ATHENA è quello di confrontare l'incidenza di nefropatia cronica (CAN) a
tre anni dal trapianto di rene in due bracci di pazienti che, previa induzione con basiliximab a basse dosi
RATG, sono riusciti a sospendere steroide e CsA rimanendo in monoterapia con MMF o AZA.
Secondariamente lo studio compara i rigetti acuti dopo la sospensione di CsA, la sopravvivenza renale e del
paziente, la funzionalità renale, così come la percentuale e la severità dei rigetti cronici alla fine dello studio.
Complessivamente sono stati randomizzati 224 pazienti che avevano avuto un trapianto renale da cadavere.
Durante il 2014 è stata eseguita la prima analisi ad interim.
blinded-endpoint, per valutare se, a livelli comparabili di pressione arteriosa, la
terapia con Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)inibitori riduce più efficacemente
la morbidità e mortalità cardiovascolare rispetto ad una terapia senza ACE inibitori
in pazienti in dialisi cronica con ipertrofia ventricolare sinistra e/o ipertensione
arteriosa (ARCADIA). Report per l' Agenzia Italiana del Farmaco
Gli ACE inibitori hanno uno specifico effetto cardioprotettivo e, rispetto ad un trattamento che non
interferisce direttamente con il sistema renina-angiontensina (RAS), riducono significativamente la mortalità
e morbidità cardiovascolare (CV) in soggetti con funzione renale normale. Pazienti con end stage renal
disease (ESRD) hanno un rischio cardiovascolare da 10 a 20 volte più elevato rispetto a soggetti con
funzione renale normale ed il rischio è ancora più elevato in pazienti con LVH. Nonostante gli eventi CV
siano la causa principale di mortalità per questo tipo di pazienti non è stata eseguita nessuna sperimentazione
clinica con una dimensione campionaria adeguata per valutare gli effetti cardioprotettivi degli ACE inibitori
in questa popolazione di pazienti. La sperimentazione clinica controllata, randomizzata, multicentrica, openlabel, blinded-endpoint ARCADIA mira a valutare se una terapia con ACE inibitori, rispetto ad una senza
questa classe di farmaci, riduce significativamente l'incidenza dell'endpoint composito mortalità
cardiovascolare (inclusa la morte improvvisa), infarto del miocardio non fatale o stroke in 624 pazienti con
ipertensione arteriosa (pre-dialisi sistolica/diastolica BP >140/90 mmHg o post-dialisi sistolica/diastolica BP
>130/80 mmHg o terapia antipertensiva) e/o prova ecocardiografica di LVH (cardiac mass index >130 g/m2
per gli uomini e 100 g/m2 per le donne) che erano in terapia dialitica da almeo sei mesi. Secondariamente lo
studio è volto a confrontare l'incidenza delle singole componenti dell'outcome primario, così come
l'incidenza di nuovi casi di fibrillazione atriale persistente, trombosi della fistola arterio-venosa, progressione
e regressione di LVH, modifiche nelle componenti della sindrome metabolica, oltre al profilo di sicurezza e
di csot-effectiveness dei due regimi terapeutici in studio. Durante il 2014 è stato completato il report dello
studio ARCADIA per l' ‘Agenzia Italiana del Farmaco’ (AIFA).
Terapia con Rituximab rispetto a Cyclophosphamide nella nefropatia membranosa
idiopatica: un confronto guidato dal propensity score
La nefropatia membranosa idiopatica (iMN) è la causa più comune di sindrome nefrosica nell'adulto. La
terapia iniziale dei pazienti con iMN consiste in faramci antipertensivi ed anti-proteinurici come ACE
inibitori o sartani. Inoltre in pazienti ad alto rischio di progressione della malattia renale le linee guida
KDIGO raccomandano un trattamnto con ciclofosfamide, che riduce il rischio di ESRD in pazienti con iMN.
Tuttavia l'uso della ciclofosfamide è associato a gravi effetti collaterali. IL Rituximab è un anticorpo
monoclonale contro i CD20 che può essere trovato nei linfociti B. Si è recentemente riportata l'efficacia del
Rituximab in una coorte di 100 pazienti con iMN. Dati preliminari suggeriscono che il Rituximab è efficace
come la ciclofosfamide, ma con un più favorevole profilo di sicurezza. Tuttavia nessun confronto testa-atesta tra Rituximab e ciclofosfamide è stato riportato ad oggi. Sperimentazioni cliniche sono difficili da
eseguire nella iMN a causa della relativa rarità della patologia e del follow up particolarmente lungo,
necessario per osservare gli endpoint clinici d'interesse, come la dialisi o la mortalità. Come conseguenza
sperimentazioni cliniche sono molto rare nella iMN. Pertanto molte linee guida per orientare il trattamento si
basano su dati osservazionali. Purtroppo gli usuali modelli statistici di regressione sono poco adatti al tipo di
dati a disposizione, spesso scarsi e sparsi e come conseguenza si possono verificare problemi di over-fitting o
di confounding residuo. Metodi basati sul propensity score, che utilizzano un approccio a due stadi possono
raggiungere un bilanciamento nei fattori di confondimento nei pazienti trattati e non trattati. TAli metodi
sono concettualmente vicini alla randomzzazione e possono offrire la soluzione più vicina ad una
sperimentazione clinica nel confrontare i trattamenti. Nel presente studio si sono uniti dati di pazienti con
iMN provenienti da due centri diversi, che hanno utilizzato Rituximab o ciclofosfamide. E' stato utilizzato il
metodo del propensity score per pseudo-randomizzare i pazienti e confrontare direttamente il profilo di
sicurezza dei due trattamenti della iMN. Nel 2014 sono state eseguite le analisi statistiche del presente
studio.
La variante del gene Glu936Asp CFH ed gli eventi renali e cardiovascolari in pazienti
con diabete di tipo 2. BENEDICT Study Group
Nonostante un controllo pressorio e metabolico ottimale ed un trattamento precoce con ACE inibitori, circa
un terzo dei pazienti con diabete di tipo 2 sviluppa microalbuminuria (i.e., urinary albumin excretion [UAE]
rate pari a 20-200 µg/min). Tali pazienti possono progredire verso la macroalbuminuria, considerata come
marker precoce della nefropatia diabetica, subendo un progressivo deterioramento della funzione renale e un
rischio in eccesso di eventi cardiovascolari. Infarti dal 40 al 50% dei pazienti con diabete di tipo 2 con
microalbuminuria possono morire per cause cardiovascolari, triplicando il rischio di morte per motivi
cardiologici rispetto a pazienti che non hanno nessun segno di malattia renale. D'altro canto gli ACE inibitori
possono indurre una regressione alla normoalbuminuria nel 50% dei pazienti con diabete di tipo 2 e
microalbuminurici e tale regressione si può associare ad un dimezzamento del rischio cardiovascolare. Vi è
prova che un'infiammazione mediata dal complemento è implicata nella patogenesi e nella progressione di
complicanze renali ed extra-renali del diabete di tipo 2. In un'ampia coorte omogenea di pazienti con diabete
di tipo 2, normoalbuminurici, seguiti prospetticamente nell'ambito di una sperimentazione clinica
randomizzata si è valutata l'associazione tra portatori del genotipo Asp/Asp del polimorfismo Glu936Asp FH
ed il rischio di progressione verso la microalbuminuria rispetto ai portatori di uno o due alleli Glu wid-type.
Nel 2014 sono state eseguite le analisi statistiche del presente studio.
Laboratorio per il Coordinamento e la Conduzione di Studi Clinici
Controllati
Il laboratorio si pone l’obiettivo di implementare e coordinare tutte le attività finalizzate alla realizzazione
degli studi clinici pianificati nell'ambito del Dipartimento di Medicina Renale conformemente al protocollo
di ricerca e nel rispetto della Good Clinical Practice. A tal fine i ricercatori del Laboratorio collaborano con
tutti i Laboratori/Unità dell’Istituto Mario Negri coinvolti negli studi clinici coordinati dal Dipartimento di
Medicina Renale.
Inoltre, il Laboratorio collabora con i Centri partecipanti a studi clinici di fase I nell’attivazione e
aggiornamento delle informazioni nella Banca Dati per il monitoraggio dei pazienti trattati in Italia con
prodotti per terapia genica (PTG) e cellulare somatica (PTC) presso l’Istituto Superiore di Sanità.
In relazione all’accreditamento della struttura sanitaria del Centro Daccò e in collaborazione con tutti i
Laboratori del Dipartimento di Medicina Renale e con il Laboratorio Documentazione e Ricerca sulle
Malattie Rare, il Laboratorio segue tutti gli aspetti relativi al mantenimento dei requisiti sanitari strutturali,
informativi e formativi.
Laboratorio di Farmacocinetica e Chimica Clinica
Effetti sulla funzione renale residua di L-cisteina rispetto a placebo in pazienti in
dialisi peritoneale
La dialisi peritoneale negli ultimi decenni si è diffusa in tutto il mondo fino a diventare una delle modalità
più comuni di trattamento sostitutivo della funzionalità renale, soprattutto nei paesi in via di sviluppo e di
recente industrializzazione. I pazienti in dialisi peritoneale beneficiano inizialmente di un vantaggio in
termini di sopravvivenza, rispetto a quelli trattati con l’emodialisi. Tuttavia questo beneficio diviene meno
evidente con il passare del tempo, verosimilmente per la perdita graduale della funzione renale residua e per
lo sviluppo di alterazioni patologiche del peritoneo. Recentemente è stato mostrato che una terapia con un Nacetilcisteina, un antiossidante, poteva migliorare la funzione renale residua in pazienti in dialisi peritoneale.
Questa osservazione ha generato l’ipotesi che tale tipo di trattamento potrebbe preservare la funzione renale
residua ed, in ultima analisi, aumentare la sopravvivenza dei pazienti. Per verificare tale ipostesi, abbiamo
disegnato uno studio randomizzato in doppio cieco con disegno in crossover con l’obbiettivo di valutare
l’effetto del trattamento (un L-enantiometro della cisteina) alla dose media di 1000 mg/die, paragonato al
placebo, sulla funzione renale residua, espressa come diuresi residua e velocità di filtrazione glomerulare
(GFR), in 10 pazienti in dialisi peritoneale con diuresi residua ≥ 100 mL.
Al fine di valutare nel modo più accurato possibile la funzione renale, abbiamo scelto di usare come marker
di velocità di filtrazione glomerulare lo ioexolo.
Il modello che abbiamo ottimizzato prevedeva la somministrazione per via endovenosa 20 ml della soluzione
di ioexolo e l’esecuzione di 12 prelievi ematici tra 15 e 480 minuti per determinare la clearance plasmatica
mediante l’interpolazione delle concentrazioni plasmatiche con un modello farmacocinetico a due
compartimenti, l’effettuazione contemporanea di una raccolta urinaria al fine di determinare la clearance
renale del marker. La clearance dialitica dello ioexolo comportava determinazione della concentrazione di
ioexolo nel dialisato raccolto dal paziente durante la sessione di dialisi effettuata durante la notte nella
propria abitazione.
In aggiunta, per avere un quadro più completo del possibile effetto della somministrazione di N-acetilcisteina
abbiamo raccolto campioni ematici e di liquido dialitico fine di valutare diversi makers di infiammazione e
stress ossidativo, ed abbiamo effettuato il test di equilibrazione peritoneale (PET).
Lo studio è ancora in corso e finora sono stati arruolati 6 pazienti, 4 dei quali hanno terminato le 4 visite
previste.
Valutazione della risposta sistemica e renale all’angiotensina II umana di suini
ingegnerizzati GAL -/Il trapianto è la terapia d’elezione disponibile come trattamento per molte malattie quali l’insufficienza
renale, il diabete e le malattie cardiovascolari. La scarsità dei donatori e degli organi da trapiantare limita
sensibilmente il numero di pazienti che possono accedere al trapianto. L’utilizzo di animali potrebbe
rappresentare una fonte di organi disponibili per lo xenotrapianto.
Nonostante gli aspetti immunologici del trapianto tra diverse specie siano stati estensivamente studiati negli
ultimi anni, è stata data meno enfasi allo studio della fisiologia di organi di maiali ingengerizzati.
Nella prospettiva di una possibile applicazione clinica di xenotrapianto renale, sono stati generati dei suini
knock-out (KO) per α1,3-galactosyl transferasi (GAL) e transgenici per l’espressione di CD55 e CD59
umani..
Abbiamo quindi pianificato di studiare la risposta di reni di questi maiali transgenici alla somministrazione di
ormoni vasoattivi che possono regolare la funzionalità renale.
Per questo scopo abbiamo ottimizzato un modello sperimentale per la determinazione in vivo della velocità
di filtrazione glomerulare (GFR) in maiali ingegnerizzati in condizioni basali e dopo la somministrazione di
dosi crescenti di angiotensina II umana (hAng II). Abbiamo determinato il GFR in tre maiali Gal-/- (con peso
tra 60 e 165 kg) in condizioni di leggera anestesia mediante l’utilizzo dello ioexolo come marker di
funzionalità renale. Lo ioexolo è stato somministrato in una vena periferica come bolo endovenoso in dose
fissa di 1294 mg a cui è immediatamente seguita un’infusione continua mantenuta da una pompa volumetrica
alla velocità di 9.61 mg/min. Dopo un periodo di 2 ore di stabilizzazione, abbiamo eseguito dei prelievi
ematici e raccolto le urine ogni 20 minuti al fine di determinare le concentrazioni plasmatiche e urinarie di
ioexolo, mediante metodica in cromatografia liquida ad alte prestazioni sviluppata nel nostro laboratorio.
Sugli stessi campioni sono state inoltre determinate le concentrazioni di creatinina, sodio, potassio, cloruri,
calcio, fosforo, magnesio. In aggiunta nelle urine è stato determinato il rapporto proteine/creatinina (P/C).
Il valore basale medio di GFR, determinato su tre periodi di 20 minuti ciascuno, è risultato essere pari a
151±19 mL/min/100 kg. Dopo la somministrazione come bolo endovenoso della prima dose di 5 g/kg hAng
II il GFR è sensibilmente diminuito fino a 79 ± 19 ml/min/100 kg. In seguito Ang II è stata somministrata ad
intervalli di 40 minuti alla dose di 10 g/kg e di 35 g/kg con conseguente diminuzione di GFR a 78 ± 21 e
69 ± 27 ml/min/100 kg. In tutti i casi la caduta del valore di GFR dovuta, come atteso, a vasocostrizione
intrarenale, è risultata essere statisticamente significativa (p<0.05 rispetto al basale).
L’analisi delle concentrazioni di elettroliti nel plasma e nelle urine ha messo in evidenza un’importante
diminuzione (p<0.05 rispetto al basale) dell’escrezione urinaria di sodio dal valore basale di 1.2 ± 0.6
mEq/min a 0.9 ± 0.6, 0.9 ± 0.5 e 0.9 ± 0.5 mEq/min dopo le tre dosi crescenti di hAng II. Il nostro modello
sperimentale ci ha permesso inoltre di documentare anche in questi maiali ingegnerizzati l’effetto conosciuto
di Ang II sulla permselettività glomerulare alle macromolecole. Infatti il rapporto P/C è significativamente
aumentato fino a: 742 ± 245, 948 ± 307 e 969 ± 109 mg/g (P/C al basale: 456 ± 49 mg/g, p<0.05).
Questi risultati ci hanno portato a concludere che l’Ang II somministrata per via endovenosa a maiali
transgenici Gal-/- provoca una risposta funzionale dei reni acuta e transitoria come dimostrato sia dalla
riduzione di escrezione di sodio che dall’aumento del rapporto P/C. I nostri dati suggeriscono inoltre che
esiste un’accettabile compatibilità tra l’ormone di origine umana Ang II e i reni di questi maiali
ingegnerizzati.
Iperfiltrazione glomerulare e progressione della malattia renale in pazienti con
diabete di tipo 2
L’iperfiltrazione glomerulare (velocità di filtrazione glomerulare, GFR, ≥ 120 mL/min/1.73m2) è un
determinante di danno renale nel diabete sperimentale. Tuttavia il suo ruolo nell’uomo non era stato definito
con chiarezza in quanto i risultati di studi precedentemente pubblicati nella letteratura scientifica erano
inconclusivi e contraddittori per il numero troppo piccolo di pazienti studiati e l’impiego di metodiche non
ottimali, incluso l’uso di formule per la stima indiretta del filtrato glomerulare.
Per questo scopo abbiamo studiato longitudinalmente 600 pazienti ipertesi con diabete di tipo 2 e
albuminuria <200µg/min arruolati in due trials clinici randomizzati (lo studio BENEDICT e lo studio
DEMAND) volti a valutare l’effetto renale della somministrazione di trandolapril e delapril. L’obiettivo del
nostro studio è stato descrivere la prevalenza e i fattori determinanti dell’iperfiltrazione, il declino del GFR, e
l’inizio o la progressione della nefropatia nei pazienti con diabete di tipo 2 con normo o microalbuminuria.
Nel corso dello studio sono state effettuate, centralizzandole nel nostro laboratorio, 4593 misurazioni di GFR
mediante un metodo gold-standard (la clearance plasmatica dello ioexolo) in un periodo mediano di tempo
(follow-up) di 4 anni (range: 1.75 – 8.11 anni). La perdita di funzione renale è stata globalmente pari a 3.37
mL/min/1.73m2/anno, ovvero da 3 a 5 volte più rapida che nella popolazione generale.
Il cambiamento del GFR nel tempo era bimodale: una maggiore riduzione a sei mesi era significativamente
predittiva di un più lento declino successivo (coefficiente: -0.0054, ES: 0.0009), in modo particolare nei
pazienti iperfiltranti. I nostri dati hanno mostrato che il 90 (15%) dei 600 pazienti erano iperfiltranti e di
questi, 47 continuavano ad esserlo nonostante il controllo ottimale di glicemia e pressione. Nei pazienti
persistentemente iperfiltranti la perdita di filtrato a lungo termine era due volte più rapida ed il rischio di
evoluzione verso micro- e macro albuminuria (presi come marker di insorgenza e progressione della
nefropatia diabetica) era più che raddoppiato rispetto ai normofiltranti (23.4% rispetto a 10.6% con un hazard
ratio 2.16, intervallo di confidenza da 1.13 a 4.14). Il miglioramento dell’iperfiltrazione è stato dimostrato
essere indipendente dalle caratteristiche del paziente al basale o dalla terapia farmacologica con ACE
inibitori ma si è riscontrata un’associazione significativa con il miglioramento della pressione sanguigna e
del controllo metabolico, della velocità di utilizzazione del glucosio e alla diminuzione del declino del GFR a
lungo termine durante il follow up.
Questi risultati ci hanno portato a concludere che nonostante un trattamento farmacologico intensificato, i
pazienti con diabete di tipo 2 hanno una sostanziale caduta della funzione renale ancor prima della comparsa
di proteinuria e che l’iperfiltrazione glomerulare gioca un ruolo fondamentale nell’insorgenza e nella
progressione della nefropatia. Ciò implica che trattamento dei pazienti diabetici deve essere ottimizzato il più
precocemente possibile.
Inoltre il nostro studio conferma che il filtrato glomerulare dovrebbe essere misurato con metodiche adeguate
almeno per identificare precocemente i pazienti a rischio aumentato di progressione per la presenza di
iperfiltrazione glomerulare evitando stime approssimative ottenute con equazioni di predizione di GFR.
Il lavoro scientifico è stato pubblicato su Diabetes Care.
Attendibilità di equazioni di stima di GFR in pazienti con malattia policistica renale
autosomica dominante (Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, ADPKD)
La valutazione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) è cruciale nei pazienti con ADPKD, in quanto
a tale patologia è ascrivibile a circa l’8-10% dei casi di insufficienza renale cronica terminale che si
osservano nei Paesi Occidentali. Inoltre i pazienti con ADPKD vanno incontro ad un rapido declino della
funzione renale in quanto la progressione del danno è dovuta principalmente alla presenza di cisti che si
ingrandiscono distruggendo il tessuto normale. Nella pratica clinica per stimare la funzione renale vengono
spesso utilizzate equazioni sviluppate utilizzando semplici parametri biochimici, dati demografici e
antropometrici dei pazienti. L’utilizzo di queste formule viene spesso criticato in quanto ci sono diverse
evidenze nella letteratura scientifica che indicano che possono dare stime inattendibili in soggetti con
funzione renale normale o leggermente diminuita.
Di conseguenza la determinazione accurata della velocità di GFR richiede l’utilizzo tecniche definite “gold
standard” che comportano la somministrazione di sostanze esogene specifiche quali inulina, 51Cr-EDTA,
99m
Tc-DTPA o mezzi di contrasto non radioattivi come lo ioexolo.
Per valutare quale fosse l’attendibilità della stima di GFR mediante l’uso di equazioni in pazienti con
ADPKD abbiamo confrontato i valori di GFR determinati mediante la clearance plasmatica di ioexolo con i
valori determinati con due equazioni, la CKD-Epi (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) e
la aMDRD (abbreviated Modification of Diet in Renal Disease). Abbiamo studiato un gruppo di 111 pazienti
seguiti prospetticamente in studi clinici italiani controllati e coordinati dall’Istituto di Ricerche
Farmacologiche Mario Negri. Abbiamo valutato la corrispondenza dei valori di GFR misurati e stimati al
basale e ad un anno dell’inizio degli studi clinici. Il GFR misurato medio al basale era di 78.6±26.7
mL/min/1.73m2. La CKD-Epi sovrastimava significativamente il valore di funzione renale (81.4±29.4
mL/min/1.73m2, p<0.05) mentre utilizzando la aMDRD i valori erano sottostimati (73.0±28.0
mL/min/1.73m2, p<0.05). Tutte e due le equazioni mostravano una scarsa accuratezza: meno del 50% dei
valori di funzione renale erano stimati con un errore entro ±10% il valore misurato (limite entro il quale le
stime di GFR sono da considerarsi virtualmente identiche ai valori misurati).
L’analisi dei dati mediante l’approccio di Bland e Altman ha mostrato che con entrambe le equazioni c’era
una tendenza ad avere errori maggiori all’aumentare della funzione renale dei pazienti.
La valutazione delle variazioni di GFR nel tempo, ovvero il confronto tra i valori basali e quelli ad un anno,
è stata possibile su 71 dei 111 pazienti considerati. Anche in questo sottogruppo la stima di GFR al basale ha
prodotto dati consistenti con l’intera popolazione di 111 soggetti: la CKD-Epi sovrastimava e la aMDRD
sottostimava significativamente il valore di funzione renale. Nei 71 pazienti, la caduta di GFR ad un anno
rispetto al valore basale è stata di 8.43 mL/min/1.73m2 mentre sia la CKD-Epi (4.99 mL/min/1.73m2) che la
aMDRD (4.53 mL/min/1.73m2) sottostimavano di oltre il 50% la perdita di funzione renale. Gli altri
parametri di performance determinati, ovvero bias, errore percentuale medio ed errore percentuale medio
espresso in valore assoluto erano paragonabili per le due equazioni. L’accuratezza nello stimare la caduta di
funzione renale era molto scarsa con entrambe le equazioni: solo l’8.57% e il 5.71%, rispettivamente con la
CKD-Epi e la aMDRD, era stimata in modo adeguato (errore inferiore a ±10% rispetto al valore di caduta di
GFR misurato).
Questi risultati ci hanno portato a concludere che anche nei pazienti con ADPKD le formule di stima di GFR
avevano una scarsa attendibilità, ed in particolare non erano in grado di cogliere in maniera adeguata la
perdita di funzione renale ad un anno dall’inizio dello studio clinico. Pertanto i nostri risultati rafforzano il
concetto che la determinazione della funzione renale deve essere effettuata con tecniche “gold standard”
(come ad esempio la clearance plasmatica dello ioexolo) sia in ambito clinico che di ricerca, al fine di
valutare in modo appropriato gli effetti del trattamento farmacologico sui pazienti. Il lavoro scientifico è
stato pubblicato su PloS One.
Laboratorio di Fasi Avanzate dello Sviluppo dei Farmaci nell'Uomo
Effetto del trattamento con un analogo ad azione prolungata della somatostatina
(octreotide LAR) sulla progressione della malattia policistica renale autosomica
dominante in pazienti con insufficienza renale severa (studio ALADIN II)
Sono necessari interventi di renoprotezione in pazienti con malattia policistica renale autosomica dominante
(ADPKD) ed insufficienza renale severa, per i quali finora sono stati disegnati pochi studi clinici. Uno studio
pilota cross-over di fattibilità condotto dal nostro Istituto ha dimostrato che in un limitato numero di pazienti
con ADPKD e disfunzione renale severa il trattamento con octreotide-LAR, un analogo sintetico della
somatostatina, ritardava il progressivo aumento di volume totale del rene rispetto al gruppo placebo. Inoltre,
lo studio ALADIN ha recentemente dimostrato che il trattamento con octreotide-LAR per 3 anni rallenta il
progressivo aumento di volume del rene in pazienti con ADPKD e funzione renale relativamente preservata
(The Lancet 2013; 382: 1485-1495). L’effetto è dovuto in larga parte all’impatto di octreotide-LAR sulla
crescita delle cisti a cui si aggiunge un effetto sull’iperfiltrazione glomerulare. Complessivamente, questi dati
hanno fornito il razionale per estendere lo studio a pazienti con ADPKD ed insufficienza renale moderata o
severa. In particolare, lo studio – ALADIN II – mira a valutare l’efficacia di octreotide-LAR nel rallentare il
progressivo aumento del volume dei reni (e del fegato) e la perdita della funzione renale in pazienti con
ADPKD e velocità di filtrazione glomerulare di 15-40 mL/min/1.73m2. Questo studio è attualmente in corso
di svolgimento.
In pazienti con malattia policistica renale autosomica dominante ed insufficienza
renale il trattamento con sirolimus non rallenta la progressione della malattia e non
è sicuro (studio SIRENA II)
Nei pazienti con malattia policistica renale autosomica dominante (ADPKD) e funzione renale normale o
lieve insufficienza renale è stato suggerito che sirolimus, un inibitore dell’enzima mammalian target of
rapamycin (mTOR), possa rappresentare un’opzione terapeutica adeguata per rallentare la progressiva
crescita delle cisti renali. Per verificare gli effetti a lungo termine del trattamento con sirolimus sulla
progressione della malattia renale, è stato disegnato uno studio clinico accademico, prospettico e
randomizzato in 41 pazienti con ADPKD e insufficienza renale severa, randomizzati a sirolimus in aggiunta
alla terapia convenzionale (n=21) o alla sola terapia convenzionale (n=20). L’outcome primario era il
cambiamento rispetto al basale della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) misurata mediante la
clearance plasmatica dello ioexolo al primo e al terzo anno di follow-up. Un’analisi ad interim pianificata al
termine del primo anno ha mostrato che il trattamento con sirolimus, in confronto alla terapia convenzionale,
non migliorava il declino progressivo del GFR ed era associato ad un aumento dell’escrezione urinaria
dell’albumina e delle proteine totali. L’aumento medio del volume totale del rene è risultato comparabile nei
due gruppi di studio. Queste osservazioni, unitamente all’evidenza di un rischio eccessivo di effetti
collaterali riconducibili al trattamento con sirolimus, che includevano edema periferico, afte, infezioni del
tratto respiratorio superiore, e acne hanno indotto il Data and Safety Monitoring Board a raccomandare la
fine anticipata dello studio clinico. Questi risultati indicano la mancanza di efficacia di sirolimus nel
rallentare il deterioramento della funzione renale nei pazienti con ADPKD ed insufficienza renale severa, e
sono indicativi di un rapporto rischio/beneficio sfavorevole per sirolimus.
Infusione sistemica di cellule mesenchimali staminali per riparare il rene e
migliorare la funzione renale in pazienti con tumori solidi a rischio di sviluppare
insufficienza renale acuta dopo trattamento con cisplatino
L’introduzione del cisplatino nella pratica clinica ha contribuito ad aumentare la sopravvivenza dei pazienti
in numerosi tipi di tumori. Sfortunatamente, questo composto causa nefrotossicità, un effetto tossico dosedipendente e cumulativo che in alcuni casi richiede la riduzione della posologia o l’interruzione del
trattamento. Le strategie finora proposte per il trattamento dell’insufficienza renale acuta indotta da
cisplatino in modelli sperimentali si sono focalizzate sull’inibizione dei meccanismi che contribuiscono al
danno renale, ma nessuna ha portato a risultati significativi nella pratica clinica. Un’altra possibilità consiste
nell’adottare strategie volte a favorire la rigenerazione del tessuto renale danneggiato. I tentativi finora si
sono concentrati sull’impiego di fattori di crescita. Nonostante risultati promettenti in modelli sperimentali,
non sono stati riportati benefici nella pratica clinica. L’abilità delle cellule extrarenali di partecipare al
processo rigenerativo nell’insufficienza renale acuta secondaria a ischemia/riperfusione potrebbe essere
sfruttata anche nel danno renale acuto causato da cisplatino. Il razionale di questo approccio si basa sui
risultati di recenti studi in modelli animali in cui le cellule staminali midollari hanno consentito la
proliferazione di cellule muscolari nel tessuto cardiaco danneggiato in seguito a infarto del miocardio. Anche
gli studi condotti nell’uomo hanno documentato in modo consistente i benefici della terapia con cellule
midollari in pazienti con ischemia cardiaca. Queste osservazioni suggeriscono che la somministrazione di
cellule staminali adulte di derivazione midollare può favorire il riparo del rene danneggiato. Lo scopo dello
studio attualmente in corso è di valutare se l’infusione di cellule mesenchimali staminali del donatore
espanse ex-vivo accelera la rigenerazione delle cellule tubulari renali, e quindi favorisce il recupero della
funzione renale, in pazienti con insufficienza renale acuta indotta da cisplatino. La diagnosi di insufficienza
renale acuta verrà stabilita sulla base delle concentrazioni urinarie e sieriche di neutrophil gelatinaseassociated lipocalin (NGAL) una delle proteine maggiormente sovraespresse dal rene in seguito a danno
acuto.
Paracalcitolo per il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario nel trapianto di
rene (studio APPLE)
L’iperparatiroidismo secondario contribuisce alle alterazioni del metabolismo minerale e osseo secondarie
alla malattia renale cronica post-trapianto. Il paracalcitolo, un attivatore selettivo del recettore della vitamina
D, è in grado di ridurre i livelli sierici di ormone paratiroideo e l’escrezione urinaria di proteine nei pazienti
non trapiantati con iperparatiroidismo secondario. In questo studio monocentrico, prospettico, randomizzato,
crossover e in aperto sono stati confrontati gli effetti di 6 mesi di trattamento con paracalcitolo (1 µg/giorno
per 3 mesi e successivamente 2 µg/giorno se il farmaco era tollerato) o con terapia convenzionale sui livelli
sierici di ormone paratiroideo (outcome primario), sul metabolismo minerale e sulla proteinuria in 43
pazienti con trapianto di rene ed iperparatiroidismo secondario. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 in base
ad una sequenza generata da un computer. Rispetto al basale, i livelli mediani (range interquartile) di ormone
paratiroideo sono diminuiti significativamente durante il trattamento con paracalcitolo passando da 115.6
(94.8-152.0) pg/mL a 63.3 (52.0-79.7) pg/mL (P<0.001) ma non sono cambiati con la sola terapia
convenzionale. Al sesto mese, i livelli sierici di ormone paratiroideo erano significativamente diversi tra i
due gruppi di trattamento (P<0.001 in base ai risultati dell’analisi della covarianza). I livelli sierici di
fosfatasi alcalina di derivazione ossea e di osteocalcina sono diminuiti significativamente solo in seguito a
terapia con paracalcitolo e al sesto mese i valori erano significativamente diversi tra i due gruppi (P<0.001
per tutti i confronti). Al sesto mese, il rapporto escrezione urinaria deossipiridinolina/creatinina e la
proteinuria delle 24 ore sono diminuite solo con paracalcitolo (P<0.05). La densità minerale ossea delle
vertebre L3 e L4, misurata mediante dual-energy x-ray absorption, è migliorata significativamente al sesto
mese di trattamento con paracalcitolo (P<0.05 per entrambi i parametri). Il paracalcitolo è stato ben tollerato
durante tutto il periodo di trattamento. Complessivamente, l’assunzione di paracalcitolo per 6 mesi ha ridotto
significativamente i livelli sierici di ormone paratiroideo e la proteinuria, ha attenuato il rimodellamento e la
perdita della matrice ossea in pazienti con trapianto di rene e iperparatiroidismo secondario. Sono necessari
ora studi a lungo termine per monitorare gli effetti di paracalcitolo sulla funzione renale, assicurare che i
benefici sul rimodellamento e sulla matrice ossea siano sostenuti, e verificare se la riduzione della
proteinuria si traduce in un miglioramento degli outcome renali e cardiovascolari. I risultati di questo studio
sono stati pubblicati su J Am Soc Nephrol. 2014 Sep 5. pii: ASN.2013111185.
Caratterizzazione funzionale e biochimica dei linfociti B e degli anticorpi diretti
contro gli antigeni di istocompatibilità (HLA) nel trapianto renale
La scoperta che la risposta alloimmune mediata dagli anticorpi diretti contro gli antigeni di istocompatibilità
del donatore (DSA) svolge un ruolo chiave nel fallimento del trapianto renale ha contribuito notevolmente al
progresso della medicina del trapianto. Nonostante i DSA siano considerati dannosi, esiste un ampio spettro
di lesioni renali che correla con lo sviluppo di questi anticorpi, che va dall’assenza di un danno riconoscibile
al rigetto severo. Osservazioni preliminari in una coorte di 60 pazienti sottoposti a trapianto di rene presso il
nostro Istituto hanno mostrato che il 30% sviluppava DSA dopo il primo anno dal trapianto; tuttavia la
funzione renale si deteriorava progressivamente solo nel 60% dei pazienti durante un follow-up di 5 anni.
Una tale variabilità di effetti sottolinea la necessità di definire outcome renali distinti in funzione della
presenza e delle caratteristiche dei DSA che si sviluppano dopo il trapianto. Da un punto di vista
prognostico, i fattori predittivi potrebbero essere: i) il peculiare fenotipo dei linfociti B che emergono nel
sangue periferico dopo il trapianto e che possono generare risposte umorali aberranti; ii) l’alterazione del
profilo di glicosilazione dei DSA, poichè piccole variazioni nella componente zuccherina possono convertire
l’attività antinfiammatoria di un anticorpo IgG a pro-infiammatoria; iii) la capacità di attivare la cascata
terminale del complemento che potrebbe determinare la potenziale citotossicità dei DSA. Utilizzando
campioni bioptici, sierici e di cellule mononucleate del sangue periferico già raccolti sequenzialmente a
diversi tempi dal trapianto presso il nostro Istituto, verrà valutato il ruolo relativo del fenotipo delle cellule B,
dello stato di glicosilazione degli anticorpi e/o della loro capacità di legare e attivare la cascata del
complemento nell’identificare i pazienti a rischio di deterioramento progressivo della funzione renale nel
lungo periodo dal trapianto. E’ ipotizzabile che sottogruppi di cellule B circolanti nel breve periodo dopo il
trapianto possano predire lo sviluppo di DSA dannosi per l’organo trapiantato nel lungo periodo a causa del
loro peculiare profilo di glicosilazione e/o della loro capacità di attivare il complemento. Si prevede che
l’identificazione di sottotipi di cellule B effettrici o regolatorie e di DSA con glicosilazione anomala e/o con
la capacità di legare il complemento possano migliorare la stratificazione del rischio di insufficienza renale
nel lungo periodo dal trapianto di rene.
Infusione di cellule mesenchimali stromali autologhe nel trapianto di rene per
indurre tolleranza
Le cellule mesenchimali stromali (MSC) inibiscono la risposta alloimmune in vitro ed esercitano importanti
funzioni immunomodulatorie in vivo in modelli sperimentali. L’applicazione clinica di questi concetti al
trapianto d’organo nell’uomo richiede tuttavia una valutazione critica. A tale scopo abbiamo condotto uno
studio pilota che ha previsto l’infusione di MSC autologhe di origine midollare (ClinicalTrials.gov,
NCT00752479) in due pazienti sottoposti a trapianto di rene da donatore vivente per valutare la tollerabilità e
la fattibilità clinica della terapia cellulare. Entrambi i pazienti hanno ricevuto terapia di induzione con
Basiliximab e basse dosi di timoglobuline (RATG) e terapia di mantenimento con basse dosi di ciclosporina
e micofenolato mofetil. Le MSC sono state somministrate per via endovenosa al settimo giorno dal trapianto.
I pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio clinico e immunologico nel corso del primo anno dal trapianto.
E’ stato osservato un progressivo aumento della percentuale di linfociti T regolatori
CD4+CD25+FoxP3+CD127- ed una marcata inibizione dell’espansione di linfociti T memoria CD45RO+RACD8+ nel corso del primo anno dal trapianto. E’ stata anche riscontrata una profonda riduzione dell’attività
citotossica dei linfociti T CD8+. Nel primo paziente la biopsia renale prevista dal protocollo clinico ad un
anno dal trapianto non ha evidenziato segni particolari di danno. Tuttavia in entrambi i pazienti è stato
documentato un aumento dei livelli sierici di creatinina da 7 a 14 giorni dopo il trattamento con MSC. In uno
dei pazienti la biopsia renale ha escluso lo sviluppo di rigetto acuto ma ha evidenziato un infiltrato
infiammatorio caratterizzato prevalentemente da granulociti. Abbiamo ipotizzato che l’ambiente
infiammatorio subclinico che si instaura nel rene nei primi giorni dopo il trapianto possa aver favorito il
reclutamento e l’attivazione delle MSC infuse, con conseguente amplificazione del processo infiammatorio e
deterioramento acuto della funzione renale. Questa ipotesi è stata recentemente confermata in un modello
murino di trapianto di rene (Casiraghi et al, American Journal of Transplantation 2012; 18:51-58). In questo
modello si è poi dimostrato che è possibile prevenire la comparsa di insufficienza renale acuta quando le
MSC vengono infuse nel ricevente il giorno prima del trapianto. In base a questi dati abbiamo modificato il
protocollo clinico per verificare se l’infusione di MSC autologhe il giorno prima del trapianto di rene da
donatore vivente in due pazienti potesse prevenire il deterioramento acuto della funzione renale osservato nei
pazienti che avevano ricevuto MSC al settimo giorno dal trapianto. Inoltre, in questi pazienti è stato rimosso
Basiliximab dalla terapia di induzione nel tentativo di ottenere un’espansione dei linfociti T regolatori
maggiore rispetto a quella precedentemente riportata nei pazienti a cui era stato somministrato l’anticorpo.
Abbiamo osservato che il protocollo di infusione di MSC pre-trapianto, rispetto a quello post-trapianto,
forniva vantaggi in termini di sicurezza in quanto i pazienti non hanno sviluppato insufficienza renale acuta
mantenendo al contempo le proprietà immunomodulatorie delle MSC. La rimozione di Basiliximab dalla
terapia di induzione non ha determinato un’ulteriore espansione dei linfociti T regolatori rispetto a quella
riportata nei pazienti che avevano ricevuto terapia di induzione con questo anticorpo. Inoltre la rimozione di
Basiliximab dalla terapia immunosoppressiva espone i pazienti ad un maggiore rischio di rigetto acuto nel
breve periodo post-trapianto. I risultati di questo studio sono stati pubblicati sulla rivista Transplant
International 2013; 26:867-879. Sulla base di questi risultati abbiamo modificato il protocollo clinico e nei
prossimi pazienti le MSC autologhe di origine midollare verranno infuse il giorno prima del trapianto di rene
e la terapia di induzione consisterà nella combinazione di Basiliximab-basse dosi di RATG.
Infusione di cellule mesenchimali stromali allogeniche nel trapianto di fegato da
donatore cadavere per indurre tolleranza
Per ragioni tecniche la terapia cellulare con cellule mesenchimali stromali (MSC) autologhe può essere
impiegata come strategia per indurre immunomodulazione solo nell’ambito del trapianto d’organo da
donatore vivente. Infatti, nei programmi di trapianto d’organo da donatore cadavere la preparazione di MSC
autologhe non può essere programmata e, teoricamente, tutti i pazienti in lista d’attesa dovrebbero sottoporsi
ad un prelievo di midollo osseo per isolare, espandere e conservare le MSC da utilizzare successivamente
quando si rende disponibile un donatore cadavere. Pertanto, la preparazione di MSC autologhe su misura per
ciascun paziente sarebbe eccessivamente onerosa in termini di tempo e costi. Sulla base di queste evidenze è
stato avviato uno studio clinico di fase I con lo scopo di testare l’infusione di MSC allogeniche midollari
come strategia per indurre tolleranza immunologica nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato da donatore
cadavere. Dieci pazienti verranno randomizzati a ricevere una singola infusione di MSC allogeniche (1-2 x
106/Kg di peso corporeo) poche ore prima del trapianto di fegato mentre 10 pazienti saranno randomizzati a
non ricevere l’infusione cellulare (gruppo di controllo). Tutti i pazienti riceveranno terapia di induzione con
basse dosi di Timoglobuline e terapia immunosoppressiva di mantenimento con tacrolimus e micofenolato
mofetil. Le MSC saranno ottenute a partire da residui di midollo derivanti dalla donazione convenzionale di
midollo osseo. Per verificare se il trattamento MSC ha un effetto tollerogenico verranno effettuati studi
biologici/meccanicistici. In particolare, verranno valutati la percentuale ed il numero delle cellule del sangue
periferico (linfociti T CD4+, linfociti T CD8+, linfociti T naive e memoria, linfociti B e NK) pre-trapianto, 7
e 14 giorni, 1, 6 e 12 mesi dopo l’intervento chirurgico. Inoltre sarà valutata la presenza di cellule T con
fenotipo immunoregolatorio (CD4+CD25+FoxP3+CD127-) prima del trapianto, 1, 6 e 12 mesi dopo il
trapianto. Studi funzionali di citotossicità dei linfociti T verranno eseguiti prima del trapianto, 6 e 12 mesi
dopo il trapianto. Infine verrà quatificata l’espressione dell’RNA messaggero dei geni Transferrin receptor
CD71 (TFRC) e Hepcidin antimicrobial peptide (HAMP) in piccoli campioni di tessuto epatico ottenuti
mediante biopsie effettuate a 12 mesi dal trapianto, poiché è stato riportato che l’espressione di questi geni
aumenta selettivamente nei pazienti con tolleranza operazionale dopo il trapianto di fegato. Le stesse
valutazioni saranno ripetute in caso di rigetto acuto. Questo studio è attualmente in corso di svolgimento.
Il progetto superpig
Superpig è un programma di Ricerca & Sviluppo co-finanziato dal Fondo per la Promozione di Accordi
Istituzionali di Regione Lombardia, Struttura Università e Ricerca, a cui partecipa anche il Dipartimento di
Medicina Renale dell’Istituto Mario Negri. Il progetto ha lo scopo di realizzare una piattaforma tecnologica
per l’utilizzo del suino in campo biomedico (per trapianto d’organo e tessuti) e biotecnologico (modello
animale). Il progetto ha una durata di due anni e comprende diversi sottoprogetti, tra cui “Fisiologia
comparativa e immunologia”. A riguardo, la generazione di suini knock-out (KO) per α-1,3-galactosyl
transferasi (GAL) e transgenici per l’espressione di CD55 e CD39 umani rappresenta un notevole passo
avanti nello xenotrapianto. L’eliminazione della catena di carboidrati che rappresenta il maggiore
xenoantigene e l’espressione transgenica della proteina di regolazione del complemento CD55 e
dell’antiaggregante piastrinico CD39 hanno permesso di superare le barriere del rigetto umorale iperacuto e
dello xenotrapianto in primati non umani. La risposta cellulare allo xenotrapianto resta ancora da definire.
Abbiamo voluto caratterizzare la risposta dei linfociti T umani in presenza di xenoantigeni di maiali in
reazioni linfocitarie miste (MLR). I linfociti T umani hanno una risposta proliferativa inferiore (sia in termini
di uptake di timidina triziata che di carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester dilution assay) verso gli
xenoantigeni (cellule mononucleate del sangue periferico isolate da suini wild-type) rispetto alla risposta
proliferativa che subiscono in seguito all’attivazione con alloantigeni (cellule mononucleate del sangue
periferico isolate da soggetti sani). Parallelamente, i linfociti T CD8+ hanno una ridotta attivazione, valutata
in ELISPOT per granzima B, verso gli xenoantigeni rispetto agli alloantigeni. Sia la risposta proliferativa sia
il numero di linfociti T CD8+ che producono granzima B si riducono ulteriormente in risposta a cellule
isolate da animali GAL-KO. Sono stati condotti anche esperimenti ex-vivo. Campioni di sangue prelevati da
soggetti sani sono stati perfusi per un periodo di circa 30 minuti in reni isolati da suini wild-type (n=3) e da
suini GAL-KO (n=3). Al termine della perfusione sono state isolate le cellule mononucleate dal sangue
refluo e ne è stata valutata la risposta a xeno- ed allo-antigeni in MLR. La perfusione di sangue umano in
reni da suini wild-type si associa ad un aumento della risposta proliferativa e della attivazione delle cellule T
CD8+ in termini di spots per granzima B. Questa attivazione è molto ridotta in seguito alla perfusione di
sangue umano in reni da suini GAL-KO. Questi risultati suggeriscono che la risposta cellulare agli
xenoantigeni è ridotta rispetto alla risposta agli alloantigeni sia nel contesto di suini wild-type che GAL-KO.
L’assenza dell’espressione di galattosio-α(1-3)-galattosio sulla superficie cellulare si traduce in una risposta
cellulare ulteriormente ridotta. La risposta cellulare potrebbe quindi non rappresentare una maggiore barriera
allo xenotrapianto. Questo studio è attualmente in corso di svolgimento.
Gestione della malattia renale cronica e dei suoi fattori di rischio nella regione
orientale del Nepal
Le malattie non trasmissibili rappresentano la principale causa di morbidità e morte prematura in tutto il
mondo. Tra queste, le malattie renali croniche occupano la diciottesima posizione nella classifica delle cause
di mortalità globale. Le malattie renali croniche possono progredire verso l’insufficienza renale cronica
terminale (ESRD), che richiede il ricorso a terapie renali sostitutive costose come la dialisi o il trapianto. Nei
Paesi a basso reddito queste terapie salvavita sono inaccessibili per la maggior parte dei pazienti con ESRD e
determinano severe difficoltà economiche per coloro che possono accedervi. I costi elevati associati al
trattamento dell’insufficienza renale avanzata hanno motivato l’attenzione verso forme più precoci e lievi di
danno renale e i relativi fattori di rischio per prevenire la progressione della malattia, specialmente nei paesi
in via di sviluppo. Negli ultimi due decenni sono aumentati progressivamente i programmi di screening nelle
aree urbane e rurali delle nazioni a basso o medio reddito nel tentativo di identificare gli individui che
possono beneficiare maggiormente delle misure preventive. Tuttavia, raramente i soggetti screenati
partecipano attivamente a programmi di follow-up anche quando vengono identificati fattori di rischio per le
malattie renali croniche o altre malattie non trasmissibili. Questa tendenza si osserva principalmente per i
pazienti che vivono in aree rurali. La principale barriera nella gestione dei pazienti e del loro follow-up è
rappresentata dalla generale mancanza di consapevolezza e, ancora più importante, dalla mancanza di
adeguate infrastrutture per i trasporti e dalle precarie condizioni economiche familiari che precludono ai
giovani adulti la possibilità di allontanarsi periodicamente dal luogo di lavoro per uno o due giorni per
raggiungere gli ospedali nelle città dove operano i pochi nefrologi o medici specializzati. In Nepal, uno dei
paesi più poveri del mondo, le opzioni di trattamento per le malattie renali croniche sono molto limitate. Il
costo mensile richiesto per mantenere un paziente in dialisi fa della terapia renale sostitutiva una scelta rara
per la maggior parte dei pazienti con ESRD. Nel 2003 l’Istituto B.P. Koirala, il secondo ospedale
universitario del paese, localizzato nella città di Dharan, nella regione orientale del Nepal, ha attivato un
programma per la diagnosi precoce delle malattie renali e dei loro fattori di rischio. Nonostante il programma
di screening abbia avuto successo, i partecipanti identificati come pazienti a cui era stato chiesto di recarsi
periodicamente presso l’ospedale o la clinica ambulatoriale, venivano progressivamente persi durante il
follow-up. Per ovviare a questo limite, il Dipartimento di Medicina dell’Istituto B.P. Koirala, in
collaborazione con la Società Internazionale di Nefrologia e con il Centro di Ricerche Cliniche per le
Malattie Rare dell’Istituto Mario Negri di Bergamo, ha strategicamente deciso di spostarsi nelle comunità
locali del Nepal orientale. E’ stato quindi istituito un programma con coordinamento centralizzato a Dharan
che ha coinvolto volontari delle comunità e leaders locali per garantire la sostenibilità ed il follow-up dei
pazienti screenati in queste aree rurali nel lungo periodo. Tra i 20811 individui precedentemente screenati
nelle comunità, 477 partecipanti con elevata pressione arteriosa e/o glicemia a digiuno, proteinuria o
alterazione della funzione renale sono stati seguiti per 3 anni. Lo scopo era di verificare l’impatto della
gestione locale di questi pazienti all’interno delle comunità sul controllo di pressione arteriosa, glicemia,
proteinuria, e progressione della disfunzione renale. Tra i 3419 partecipanti monitorati attivamente per tre
anni (73%), la pressione sistolica, diastolica, o la glicemia si sono normalizzate rispettivamente nel 53%,
63%, e 55% degli individui con valori elevati al basale. I partecipanti con proteinuria dipstick ≥ 1 al basale
sono diminuiti progressivamente e nel 63% dei casi i valori si sono normalizzati al terzo anno di follow-up.
Durante lo stesso periodo la funzione renale è migliorata nel 45-48% dei partecipanti con velocità di
filtrazione glomerulare stimata < 60 mL/min/1.73m2 al basale. Nessuno dei partecipanti è progredito verso
l’ESRD e di conseguenza non è stato necessario il ricorso alla terapia renale sostitutiva. La prevalenza di
partecipanti con un rischio superiore al 10% di sviluppare eventi cardiovascolari nei successivi 10 anni era
del 27.3% al basale ed è diminuita a 16.9% dopo tre anni di follow-up. Un’organizzazione locale offre
sostanziali vantaggi all’intera popolazione nella gestione della malattia renale cronica e dei suoi fattori di
rischio nel contesto di scarse risorse nella regione orientale del Nepal. Nel lungo periodo questo programma
potrebbe ridurre la necessità di ricorso alla terapia renale sostitutiva e la mortalità per malattie
cardiovascolari. I risultati di questo studio sono stati pubblicati in Lancet Global Health. 2014; 2:e506-7.
Mortalità globale, regionale e nazionale specifica per età e sesso per qualsiasi
causa e per cause specifiche per 240 cause di morte, 1990-2013: un’analisi
sistematica del Global Burden of Disease Study 2013
Evidenze aggiornate riguardanti l’andamento della mortalità specifica per età e sesso per qualsiasi causa e
per cause specifiche sono essenziali nella formazione di politiche di salute pubblica globali, regionali e
nazionali. Nello studio Global Burden of Disease 2013 (GBD 2013) è stata stimata la mortalità annuale per
188 paesi tra il 1990 ed il 2013. I risultati sono stati utilizzati per verificare l’esistenza di una convergenza
epidemiologica tra i diversi paesi. Per tutte le quantità riportare è stato computato l’intervallo di confidenza
al 95%. L’aspettativa di vita globale per maschi e femmine è aumentata da 65.3 anni (65.0-65.6) nel 1990 a
71.5 anni (71.0-71.9) nel 2013, mentre il numero di decessi è aumentato da 47.5 milioni (46.8-48.2) a 54.9
milioni (53.6-56.3) durante lo stesso intervallo di tempo. Il progresso globale ha mascherato la variazione per
età e genere: nei bambini sono diminuite le differenze medie assolute tra i paesi ma sono aumentate le
differenze relative. Per le donne di età compresa tra 25 e 39 anni e superiore a 75 anni e per gli uomini di età
compresa tra 20 e 49 anni e superiore a 65 anni, sono aumentate sia le differenze assolute sia quelle relative.
La scomposizione dell’aspettativa di vita globale e regionale ha mostrato un ruolo importante della riduzione
dei tassi di mortalità standardizzati per età per malattie cardiovascolari e neoplasie nelle regioni ad alto
reddito, e della riduzione della mortalità infantile per diarrea, infezioni del tratto respiratorio inferiore, e
cause neonatali nelle regioni a basso reddito. HIV/AIDS hanno ridotto l’aspettativa di vita nel sud
dell’Africa sub-Sahariana. Per la maggior parte delle cause di morte trasmissibili sono diminuiti sia il
numero di decessi sia i tassi di mortalità standardizzati per età, mentre per la maggior parte delle cause di
morte non trasmissibili i cambiamenti demografici hanno comportato l’aumento del numero di decessi ma la
diminuzione dei tassi di mortalità standardizzati per età. La mortalità globale per infortuni è aumentata del
10.7%, da 4.3 milioni di morti nel 1990 a 4.8 milioni nel 2013; tuttavia i tassi standardizzati per età sono
diminuiti del 21% durante lo stesso periodo. Per alcune cause dei più di 100000 decessi riportati nel 2013, i
tassi di mortalità standardizzati per età sono aumentati tra il 1990 e il 2013, tra cui HIV/AIDS, cancro al
pancreas, fibrillazione atriale e flutter, disordini dovuti all’uso di medicinali, diabete, malattia renale cronica
e anemia falciforme. Le malattie diarroiche, infezioni del tratto respiratorio inferiore, cause neonatali e
malaria rimangono tra le prime cinque cause di mortalità nei i bambini di età inferiore a 5 anni. Gli agenti
patogeni più coinvolti erano il rotavirus per la diarrea e lo pneumococco per le infezioni del tratto
respiratorio inferiore. Le probabilità di morte specifiche per paese nell’arco di tre fasi della vita variavano
sostanzialmente tra e all’interno delle regioni.
Per la maggior parte dei paesi, l’andamento generale di riduzione della mortalità specifica per età e sesso si
associava ad un progressivo spostamento verso una quota maggiore dei restanti decessi dovuti a malattie non
trasmissibili ed infortuni. L’esistenza di una convergenza epidemiologica tra i paesi dipende dall’uso di
misure di disuguaglianza assolute o relative. Tuttavia, i tassi di mortalità standardizzati per età per le sette
cause principali sono aumentati. Esistono tuttavia lacune importanti nei dati empirici delle cause di mortalità
stimate per alcuni paesi. Il Dipartimento di Medicina Renale dell’Istituto Mario Negri, per conto della
Società Internazionale di Nefrologia, ha contribuito alla raccolta dei dati relativi alle malattie renali in questo
studio GBD 2013. I risultati di questo studio sono stati pubblicati in Lancet. 2014 Dec 17. pii: S01406736(14)61682-2.
Laboratorio di Fisiopatologia Clinica delle Malattie Renali e del Trapianto
Il Laboratorio di Fisiopatologia Clinica delle Malattie Renali e del Trapianto ha come obiettivo principale lo
studio dei meccanismi fisiopatologici alla base della progressione delle nefropatie croniche e l'identificazione
di nuove strategie terapeutiche per le malattie renali proteinuriche diabetiche e non diabetiche e per la
nefropatia cronica del trapianto. La natura multidisciplinare di queste linee di ricerca richiede
necessariamente una stretta integrazione tra competenze diverse nell'ambito della clinica, della fisiologia e
farmacologia clinica, dell'immunopatologia, e della biologia molecolare. Per questo motivo il Laboratorio
include non solo ricercatori del Dipartimento di Medicina Renale, cui il Laboratorio afferisce, ma anche del
Dipartimento Pubblico-Privato di Medicina Specialistica e dei Trapianti. Dal punto di vista operativo, il
Laboratorio interagisce strettamente con il Laboratorio per il Coordinamento e Conduzione di Studi Clinici
Controllati con il quale finalizza i protocolli di ricerca clinica disegnati nell'ambito del Dipartimento di
Medicina Renale.
Studio prospettico e sequenziale per stabilire l’efficacia della terapia con Rituximab
nel mantenere la remissione nella sindrome nefrosica dopo l’interruzione della
terapia con steroidi e immunosoppressori in pazienti con nefropatia a lesioni
minime o glomerulosclerosi focale e segmentarla steroido-dipendenti o a frequenti
recidive (studio NEMO)
La sindrome nefrosica steroido-dipendente o con frequenti recidive associate a nefropatia a lesioni minime,
(MCD), anche con proliferazione mesangiale diffusa (MesGN), e alla glomerulosclerosi focale e segmentaria
(FSGS), richiede una terapia immunosoppressiva prolungata per ridurre o prevenire le recidive, mettendo
paziente a grave rischio di effetti collaterali dei farmaci. Piccoli studi non controllati hanno suggerito l’uso
del Rituximab, anticorpo monoclonale diretto contro i linfociti B, come valida opzione terapeutica per
mantenere la remissione e limitare l’immunosoppressione in questi pazienti.
Questo studio prospettico, multicentrico, in cui ogni paziente è il controllo di se stesso, è stato finanziato dal
Ministero della Salute ed aveva lo scopo principale di valutare se il Rituximab permetteva di mantenere la
remissione della sindrome nefrosica dopo la sospensione degli steroide e degli altri immunosoppressori in
pazienti con MCD, MesGN o FSGS steroido-dipendenti o a frequenti recidive. Inoltre, abbiamo voluto
valutare se e in che misura il Rituximab potesse ridurre l’immunosoppressione cumulativa ed i relativi effetti
collaterali dei farmaci.
Sono stati inclusi 30 pazienti (10 erano bambini) affetti da MCD/MesGN o FSGS che erano in remissione
indotta dallo steroide. A un anno dalla somministrazione del Rituximab, tutti i pazienti erano in remissione:
la metà non aveva mai presentato alcuna recidiva di malattia. Rispetto all’anno precedente, il numero totale
di recidive del gruppo e il tasso annuale di recidive per paziente si erano significativamente ridotti dopo
terapia con Rituximab. Lo stesso risultato era evidente anche confrontando il tasso di recidive osservate due
anni prima del Rituximab rispetto a quello delle recidive avvenute ben due anni dopo il trattamento. Questo
prolungamento del follow-up ci ha consentito di evidenziare come l’effetto protettivo del Rituximab nei
confronti della recidiva di sindrome nefrosica, sia duraturo nel tempo.
Inoltre, le dosi di steroide usato sia come mantenimento sia come induzione per trattare le recidive di
sindrome nefrosica dopo il Rituximab si erano anche notevolmente ridotte.
Sia crescita che pressione arteriosa e indice di massa corporea sono significativamente migliorati nei
bambini, come espressione delle regressione degli effetti collaterali dell’uso cronico di steroidi. La funzione
renale è migliorata in tutti, specialmente nei bambini e nei pazienti con FSGS. Il ritardo di crescita osservato
nei bambini nei tre anni precedenti il trattamento si è arrestato dal momento del Rituximab fino
all’osservazione nei tre anni successivi. Il trattamento è stato ben tollerato. Questi risultati, che la prestigiosa
rivista americana JASN ha recentemente pubblicato, suggeriscono che il Rituximab potrebbe aiutare a
limitare le complicanze a lungo termine della sindrome nefrosica e dei relativi trattamenti
immunosoppressivi, complicanze che spesso sono devastanti specie nei bambini.
Efficacia e sicurezza della terapia con rituximab in 100 pazienti consecutivi con
nefropatia membranosa e sindrome nefrosica persistente
La nefropatia membranosa è una rara malattia renale che colpisce prevalentemente gli adulti e che nel 20%
dei casi evolve verso la remissione spontanea completa. Nei restanti casi, tuttavia, questa malattia si associa
ad una perdita di elevate quantità di proteine nelle urine e conseguente sindrome nefrosica, con una funzione
renale stabile o tendente al progressivo peggioramento che può portare alla necessità di sostituire la funzione
renale con la dialisi o il trapianto nell’arco di pochi anni. Inoltre, una parte di essi muore per eventi
cardiovascolari prima di raggiungere la dialisi. I farmaci immunosoppressori con meccanismo d’azione a
vasto spettro, come steroidi, agenti alchilanti e inibitori delle calcineurine, hanno ridotto l’incidenza della
dialisi nei pazienti con nefropatia membranosa. Tuttavia il carico di effetti collaterali è ben documentato e
costituisce un rilevante problema clinico soprattutto nei pazienti che evolvono verso la malattia renale
terminale e quindi ricevono un trapianto di rene, poiché essi sono esposti a ulteriore carico di
immunosoppressione per prevenire il rigetto dell’organo trapiantato.
La deplezione selettiva dei linfociti B col Rituximab, può inibire la produzione degli anticorpi eventualmente
coinvolti nel processo patogenetico della malattia, tuttavia senza la tossicità di una immunosoppressione
aspecifica.
Pertanto abbiamo deciso di offrire questa terapia a tutti i pazienti afferenti alla nostra unità di nefrologia,
pazienti che sono ad alto rischio di progressione verso la dialisi, o comunque hanno un rischio aumentato di
morte prematura cardiovascolare a causa della sindrome nefrosica. Su 100 pazienti trattati con Rituximab e
seguiti mediamente per 29 mesi, 65 hanno ottenuto una remissione completa o parziale in circa 7 mesi. Il
tasso di remissioni era simile tra quelli che avevano o non avevano ricevuto altri immunosoppressori in
passato. Quattro pazienti erano morti, e 4 erano andati in dialisi. La funzione renale in chi aveva ottenuto la
remissione completa era migliorata. L’albumina sierica aumentava, la proteinuria s riduceva
significativamente in chi aveva risposto al trattamento. I fattori che correlavano maggiormente con la
riduzione della proteinuria durante l’osservazione erano I livelli di proteinuria al basale e la durata
delll’osservazione. Nessun effetto collaterale serio si è verificato. In sintesi, il Rituximab ha ottenuto la
remissione della malattia e la stabilizzazione o il miglioramento della funzione renale in una grande casistica
di pazienti con nefropatia membranosa idiomatica.
I risultati di questo studio sono stati pubblicati sulla rivista scientifica americana JASN.
Studio dei geni, degli anticorpi anti-PLA2R e dell’espressione di PLA2R in biopsie
renali di pazienti con nefropatia membranosa trattati con Rituximab
In collaborazione con il Dipartimento di Medicina Molecolare
La patogenesi della nefropatia membranosa idiopatica (IMN) è ad oggi scarsamente conosciuta. Alcuni
recenti studi, tuttavia, suggeriscono che alterazioni a carico dei linfociti B possano avere un ruolo nello
sviluppo della malattia attraverso la produzione di anticorpi capaci di accumularsi a livello renale,
causandone il danno. Tra queste molecole, un ruolo di maggior rilievo sembra essere ricoperto da anticorpi
diretti verso un antigene presente sulle cellule renali: il recettore della fosfolipasi A2 (PLA2R).
Partendo da questo razionale, 10 anni fa abbiamo iniziato a trattare pazienti affetti da IMN con Rituximab,
un anticorpo monoclonale in grado di eliminare selettivamente i linfociti B. I risultati finora accumulati sono
molto incoraggianti in termini sia di remissione clinica sia di sicurezza.
Dall’osservazione di più di 100 casi di IMN sottoposti a terapia con Rituximab presso il nostro Centro negli
ultimi 10 anni, abbiamo trovato che circa l’80% di essi ottiene una risposta parziale o completa sulla
proteinuria, mentre altri non rispondono o rispondono in modo limitato al trattamento. Inoltre, alcuni di essi
manifesta, a distanza variabile dalla remissione, una recidiva della malattia. Ad oggi non ci sono dati che
dimostrino inequivocabilmente il ruolo patogenetico degli anticorpi anti-PLA2R, dato che alcune forme di
membranosa possono manifestarsi in assenza di anticorpi anti-PLA2R. Inoltre, recenti studi sui polimorfismi
dei geni HLADQA1 e PLA2R1 suggeriscono un ruolo di alterazioni genetiche nello sviluppo della
nefropatia, verosimilmente in rapporto alla produzione di questi anticorpi.
Pertanto, per verificare la relazione tra i livelli di anticorpi anti-PLA2R, i polimorfismi genetici e l’effetto
della terapia con Rituximab, in collaborazione con i ricercatori del Centro di Ricerche del Tenon Hôpital di
Parigi, abbiamo studiato 132 pazienti con nefropatia membranosa primitiva trattati con Rituximab e seguiti
per un tempo variabile da un minimo di 6 mesi a un massimo di 12 anni. I risultati di questo studio hanno
mostrato che la presenza degli anticorpi anti-PLA2R in fase di malattia attiva non influenza la prognosi
rispetto alla condizione di assenza di tali anticorpi. Tuttavia, tra i soggetti con anticorpi, il loro livello era
significativamente e indipendentemente correlato ad una peggiore risposta al Rituximab. Al contrario, i
soggetti che avevano bassi livelli anticorpali al basale e che durante l’osservazione ottenevano la deplezione
completa degli anticorpi dal circolo, avevano un’elevata probabilità di raggiungere la remissione completa
della nefropatia, e la deplezione anticorpale precedeva la risoluzione della proteinuria di circa 10 mesi.
Inoltre, studiare nel tempo gli anticorpi anti-PLA2R si è rivelato utile anche per determinare la successiva
evoluzione della nefropatia, anche dopo la remissione: infatti la ricomparsa degli anticorpi nel siero dopo una
precedente remissione si è rivelata predittiva nei confronti della recidiva di sindrome nefrosica. Questi
risultati clinici erano peraltro indipendenti dall’assetto genetico, pertanto lo studio dei polimorfismi dei geni
HLADQA1 e PLA2R1 non ha aggiunto informazioni utili per predire la prognosi dopo la terapia con
Rituximab.
I risultati di questo studio sono stati sottomessi e recentemente accettati per la pubblicazione sulla rivista
scientifica americana JASN.
Studio prospettico, randomizzato, in aperto, con endpoint valutati in cieco (disegno
PROBE), per valutare gli effetti renali ed umorali del Sevelamer carbonato, associato
alla terapia con Ramipril ed Irbesartan, in pazienti con nefropatia cronica e
proteinuria residua (STUDIO ANSWER)
L’analisi dei dati di 331 pazienti con nefropatia cronica proteinurica arruolati nello studio REIN, ha mostrato
un'associazione tra i livelli di fosforo sierico e un aumentato rischio di progressione verso l’insufficienza
renale terminale (ESRD) nei pazienti che al momento dell’inclusione nello studio avevano valori di fosforo
più alti seppure all’interno dei limiti di riferimento.
Inoltre in questo studio, livelli di fosforo alti si associavano ad una diminuzione dell’effetto renoprotettivo
dell'ACE-inibitore Ramipril sulla progressione verso l'ESRD, effetto che veniva completamente annullato
per livelli di fosforo >4.5 mg/dl, anche quando i dati venivano corretti per gli altri fattori di rischio di ESRD,
come la proteinuria e la VFG.
Queste osservazioni suggeriscono che il fosforo possa avere un ruolo diretto nella patogenesi dell’ESRD in
pazienti con nefropatie croniche. Inoltre, l'annullamento dell'effetto renoprotettivo degli ACE-inibitori in
questi pazienti può avere delle importanti implicazioni cliniche poichè questi farmaci costituiscono la terapia
standard per i pazienti con nefropatie proteinuriche ad alto rischio di progressione.
Il Sevelamer carbonato, un farmaco che lega il fosfato il cui uso è stato recentemente approvato
per pazienti con malattia renale cronica (CKD), è in grado di correggere l’iperfosfatemia e le anomalie del
metabolismo minerale che si associano ad una rapida progressione del danno renale e all’aumentato rischio
cardiovascolare. Inoltre, in un modello sperimentale di uremia, il Sevelamer riduce la proteinuria, un effetto
che a lungo termine potrebbe tradursi in una significativa renoprotezione. Questi risultati suggeriscono che il
fosforo sierico potrebbe essere un target specifico per la terapia renoprotettiva nei pazienti con CKD e che,
attraverso una riduzione del'esposizione al fosforo, si possa ottimizzare l’effetto renoprotettivo dei farmaci
inibitori del sistema renina angiotensina (RAS).
Lo studio ANSWER è stato disegnato allo scopo di valutare se la riduzione del fosforo ottenuta con
l’impiego di Sevelamer carbonato possa avere un effetto antiproteinurico specifico in soggetti con nefropatie
croniche e proteinuria residua nonostante terapia ottimale con gli inibitori del RAS Ramipril e Irbesartan.
E’ prevista l’inclusione di 50 soggetti adulti con CKD e proteinuria >0.5 g/24h nonostante terapia alle dosi
massime tollerate degli inibitori del RAS, GFR stimato con MDRD >15 mL/min/1.73m2, e senza terapia in
corso con chelanti del fosforo.
L'obiettivo primario è determinare l’effetto di un trattamento di 3 mesi con Sevelamer carbonato
sull’escrezione urinaria di proteine; obiettivi secondari sono volti a valutare l'effetto del trattamento su:
pressione arteriosa, GFR misurato con la tecnica dello ioexolo; escrezione urinaria di fosfato, calcio,
magnesio, urea, sodio e albumina nelle 24 ore; livelli sierici dei biomarcatori del metabolismo minerale
(vitamina D, PTH, FGF-23), marcatori di infiammazione (PCR, IL-6); parametri di rigidità vascolare
misurati con la tecnica della tonometria non invasiva.
I pazienti eleggibili hanno effettuato un periodo di run-in di due mesi durante i quali Ramipril e Irbesartan
sono stati introdotti, eventualmente in sostituzione di altri ACE-inibitori e sartani che i pazienti assumevano,
fino a raggiungere la dose massima tollerata avere allo scopo di ottenere la massima riduzione della
proteinuria e della pressione arteriosa. Il 17 Dicembre 2014 è terminato l’arruolamento dello studio: 53
pazienti (40 del Centro di Bergamo e 13 del Centro di Reggio Calabria), dopo essere stati stratificati in due
sottogruppi a seconda dei valori basali di fosfato sierico (≤ o > 4mg/dl), sono stati randomizzati a ricevere 3
mesi di trattamento con Sevelamer carbonato seguiti da quattro mesi senza Sevelamer, oppure quattro mesi
senza Sevelamer seguiti da tre mesi di trattamento con Sevelamer carbonato, e contemporaneamente sono
stati istruiti da un nutrizionista a seguire una dieta controllata per le quantità di sodio e proteine introdotte. Al
momento attuale 10 pazienti hanno già concluso lo studio e gli altri 43 sono in attivo follow-up. Ad oggi, il
Sevelamer si è rivelato sicuro nella maggior parte dei pazienti trattati.
Attualmente
Proposta di studio clinico volto a confrontare gli effetti metabolici di telmisartan
rispetto a losartan in pazienti con trapianto renale.
Nei pazienti con trapianto renale, la terapia antirigetto più efficace si basa nell’utilizzo di steroidi e/o inibitori
della calcineurina (ciclosporina e tacrolimus) Questi farmaci, possono indurre una serie di effetti collaterali
come l’ipertensione arteriosa, l’iperlipidemia e una ridotta tolleranza glucidica. L’insieme di questi effetti
indesiderati costituisce la cosiddetta sindrome metabolica. Il punto chiave di questa sindrome è rappresentato
da una riduzione della sensibilità dell’organismo all’insulina, in larga parte dovuta proprio ai farmaci
immunosoppressori. Il miglioramento della sensibilità insulinica potrebbe quindi rappresentare il trattamento
ideale per migliorare il profilo metabolico, ridurre il rischio cardiovascolare e quindi prolungare la
sopravvivenza del paziente e dell’organo nei soggetti con trapianto renale. Recentemente si sono resi
disponibili nuovi farmaci utilizzati nel trattamento del diabete come i Tiazolidinedioni che agiscono
legandosi al ricettore del PPARγ, che a sua volta lega il DNA e attiva la trascrizione di un gruppo specifico
di geni che, in aggiunta ad altri effetti positivi sul profilo metabolico, sono in grado di migliorare proprio la
sensibilità all’insulina e modificare la differenziazione degli adipociti. L’effetto collaterale più frequente dei
farmaci che agiscono sul recettore PPARγ è la ritenzione idrica con edema che si osserva in una percentuale
minore al 5% dei pazienti trattati e in alcuni casi, scompenso cardiaco. L’effetto collaterale più severo e
l’epatotossicità.
Un nuovo farmaco, utilizzato dal 2004 per controllare la pressione arteriosa, il Telmisartan, esercita la stessa
attività positiva sulla sensibilità insulinica attraverso l’attivazione dei recettori PPARγ e provato in grandi
studi clinici multicentrici, non ha avuto significativi effetti collaterali riguardo alla ritenzione idrica o altri
effetti collaterali. Questa molecola, che appartiene alla classe degli inibitori del recettore dell’angiotensina II,
oltre ad avere il citato effetto positivo sul profilo metabolico e antagonizzando gli effetti nefrotossici della
ciclosporina è particolarmente in grado di proteggere la funzionalità renale, già che riduce la perdita di
proteine nelle urine. Questi effetti metabolici e renali del Telmisartan sono già stati descritti in pazienti
diabetici e nefropatici. L’obiettivo di questo studio è di verificare se il Telmisartan possiede la stessa
efficacia sul miglioramento della sensibilità insulinica anche nei pazienti con trapianto renale,
confrontandolo con un altro inibitore del recettore dell’angiotensina II, il Losartan, privo di effetti sul
recettore PPARγ.
Pertanto, i risultati di questo studio potrebbero fornirci informazione precisa sulla presenza non solo della
presenza del diabete vincolato al trapianto, ma soprattutto delle alterazioni del metabolismo glucidico legate
alla terapia antirigetto come una alterata glicemia a digiuno (IFG) o l’intolleranza al glucosio (IGT) dopo 2
ore dal carico orale. Questi dati potrebbero provvedere una più ampia comprensione dei meccanismi alla
base dello sviluppo del diabete e la sindrome metabolica nel trapianto.
Al Dicembre 2012 sono stati arruolati 26 pazienti concludendo la fase di arruolamento dei soggetti. Si
prevede completare tutte le visite dei 20 pazienti già randomizzati e previsti dal progetto a Marzo 2013. Nel
Gennaio 2014 e’ stato redatto un report e i risultati di questo studio verranno sottomessi per la pubblicazione
su una rivista internazionale.
Screening per la diagnosi precoce di malattie renali e cardiovascolari in soggetti ad
alto rischio nella popolazione dell’Area Urbana di Bergamo
L’insufficienza renale cronica (IRC) è un grave problema per la salute pubblica, in larga parte ancora
sottostimato. Complessivamente le malattie del rene e delle vie urinarie sono causa di circa 830.000 morti
ogni anno. Nel prossimo decennio il costo complessivo della terapia sostitutiva renale, che consiste
principalmente nel trapianto di rene, emodialisi e dialisi peritoneale, sarà superiore al trilione di dollari. Un
sondaggio dell’Azienda Sanitara Locale (ASL) della provincia di Bergamo ha evidenziato che nel 2008 i
costi diretti per l’emodialisi cronica si approssimavano ai 25mila euro per un paziente di età media tra i 50 e i
69 anni, e che i costi annuali di trattamento per 366 soggetti sottoposti a dialisi nella stessa fascia di età
superava i 9 milioni di euro. Tale onere economico è ancora più grande se si considerano i costi indiretti. È
per questo che programmi di intervento precoce, mirati a prevenire o a limitare l'insorgenza e la progressione
delle malattie renali croniche e la necessità di terapia sostitutiva, avrebbero implicazioni importantissime per
il sistema sanitario nazionale.
Tra i segni precoci di malattia renale cronica ci sono anomalie urinarie quali micro o macroalbuminuria, o
ematuria, con o senza riduzione del filtrato glomerulare e/o anomalie strutturali riscontrabili
ecograficamente. La microalbuminuria [escrezione urinaria di albumina di 30-300 mg/24 h (oppure di 20200 g/min o di 20-200 mg/mL) o di albumina/creatinina di 30-300 mg/g] nel campione urina spot del
mattino, non è solo un biomarcatore di danno renale, ma anche un importante predittore sia di insufficienza
renale che di danno cardiovascolare.
Esistono solo pochi studi in Europa di screening di anomalie renali nella popolazione generale. Lo studio
PREVEND (Prevention of End Stage Renal and Vascular End-points) condotto a Groningen in Olanda ha
riscontrato che il 7.2% dei quasi 40.000 soggetti screenati era microalbuminurico. In questi soggetti è stato
trovato che l’aumento della concentrazione urinaria di albumina era direttamente proporzionale alla
mortalità. Durante i 9 anni di follow-up, più di metà dei soggetti che in origine presentavano un aumentato
livello di albumina nelle urine hanno dovuto iniziare la dialisi o hanno avuto un trapianto di rene. La
percentuale di soggetti a rischio di terapia sostitutiva aumenta ancora di più se lo screening si focalizza sui
soggetti ipertesi, diabetici, con precedenti eventi cardiovascolari, con un aumentato livello di proteine
urinarie, o di età >55 anni.
Si stima che in Italia, i pazienti con insufficienza renale più o meno severa (stadi 3, 4 e 5) sono circa 4
milioni, e meno del 30% di questi è seguito in un centro nefrologico. Per ogni paziente dializzato ce ne sono
circa 85 con vari livelli di disfunzione renale, ma di questi solo cinque (in genere con malattia in fase preterminale) sono seguiti da un nefrologo. Pertanto è importantissimo che si implementino nuovi interventi
diagnostici e strategie terapeutiche volte a cogliere precocemente e correggere i fattori di rischio per lo
sviluppo di malattie renali croniche e le relate complicanze cardiovascolari. Trattamenti che riducono
l’albuminuria possono prevenire la progressione del danno renale e cardiovascolare. Studi su modelli animali
e nell'uomo dimostrano che gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e gli antagonisti
dei recettori dell'angiotensina (sartani) riducono l’albuminuria e rallentano la perdita progressiva della
funzione renale. Lo studio BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial), un trial
randomizzato, multicentrico, in doppio cieco condotto dall’Istituto Mario Negri in collaborazione con le
Unità di Diabetologia della Provincia di Bergamo ha dimostrato che la terapia con l’ACE inibitore
trandolapril riduceva l’incidenza di microalbuminuria del 50% in pazienti con diabete di tipo 2, ipertesi e
senza evidenza di danno renale. Sulla base di queste osservazioni cliniche e sperimentali, nel 2008 l’Azienda
Sanitaria Locale ha avviato un programma di screening per la microalbuminuria nella Provincia di Bergamo.
Per aumentare l’efficienza del progetto, lo screening è stato focalizzato su soggetti di età tra i 50 e i 69 anni,
cioè su quei soggetti che potrebbero avere la più alta incidenza di microalbuminuria, ed al tempo stesso, il
maggior beneficio dellè intervento reno- e cardio-protettivo.
Oltre alla microalbuminuria, anche il riscontro di altre anomalie urinarie quali glicosuria ed ematuria, o di
anomalie urologiche, litiasi, o infezioni del tratto urinario può contribuire ad identificare i soggetti a
maggiore rischio renale e cardiovascolare. Anche un’aumentata escrezione di sodio può identificare soggetti
a rischio aumentato a causa di un’eccessiva assunzione di sale. Infatti, l'eccessivo consumo di sodio è
associato ad ipertensione, iperfiltrazione glomerulare e attivazione dell’ACE tissutale, e potrebbe contribuire
al danno renale cronico non solo aumentando la pressione sanguigna sistemica e la pressione glomerulare,
ma anche per un effetto diretto di accelerazione dei processi di fibrosi tissutale.
Pertanto, il programma di screening proposto mira all’individuazione precoce di soggetti ad alto rischio di
malattie renali e cardiovascolari nell’area urbana di Bergamo, con l'obiettivo finale di prevenire o limitare
l’incidenza di eventi renali e cardiovascolari in questa popolazione e ridurre quindi i costi diretti ed indiretti
di queste complicanze.
Nel Gennaio 2012 l’Azienda Sanitaria Locale della Provincia di Bergamo, in collaborazione con l’IRCCS
Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Bergamo, i Medici di Assistenza Primaria e l’Azienda
Ospedaliera Papa Giovanni XXIII (prima Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo) ha avviato
formalmente il progetto di screening. La Fase 1 del progetto che prevedeva l’avvio della fase operativa è
stata completata a Giugno 2012. Dal Settembre 2012 è stato avviato formalmente il programma di screening.
Dall'apertura dello studio alla fine del 2014 sono stati inclusi 2.210 pazienti di cui circa 1.800 hanno
completato il progetto. Il completamento dell’analisi urinarie è stato raggiunto a luglio 2014. Circa un 11,5%
dei pazienti screenati hanno presentato anomalie urinarie e a 79 di loro è stata fornita l’indicazione per un
approfondimento nefrologico presso l’USC Nefrologia e Dialisi dell’Azienda Ospedaliera Papa Giovanni
XXIII.
I risultati preliminari di questo studio mostrano, come in altri studi epidemiologici, una chiara associazione
fra l’aumento della concentrazione di albuminuria e ipertensione arteriosa nella popolazione generale.
Studio prospettico, randomizzato, in cross-over e in doppio volto a valutare se
l’efficacia del Paracalcitolo nel ridurre la proteinuria in pazienti con nefropatia
diabetica e in terapia stabile con un antagonista del recettore dell’angiotensina
(ARB) è modificata dal contenuto di sodio della dieta
La proteinuria è un fattore indipendente di rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare e di progressione
verso l’insufficienza renale. Livelli più alti di proteinuria predicono un rischio maggiore di sviluppare
insufficienza renale terminale (ESRD). Inoltre, nei pazienti con malattie renali croniche, diabetici e non, gli
interventi che riducono l’escrezione urinaria di proteine rallentano la progressione del danno renale. Di
conseguenza, l’obiettivo principale delle terapie “nefro-protetive” è di ridurre il più possibile la proteinuria. I
farmaci che bloccano il sistema renina angiotensina (RAS) hanno un effetto specifico nefroprotettivo in gran
parte spiegato dal loro effetto antiproteinurico e sono tra i vari antipertensivi quelli che più efficacemente
possono prevenire o rallentare il declino della funzione renale. Questo effetto però varia da paziente a
paziente e può essere inibito nei pazienti con un’elevata assunzione di sodio con la dieta. Oltre agli inibitori
del RAS, altri farmaci come i Vitamin-D Receptor Activators (VDRA) risultano efficaci nel ridurre la
proteinuria pazienti diabetici e non diabetici. Tra questi, un analogo della vitamina D, il Paracalcitolo,
ampiamente utilizzato dal 1998 in pazienti in dialisi e con insufficienza renale avanzata come trattamento per
l’iperparatiroidismo secondario, ha un buon profilo di sicurezza e tollerabilità. Lo studio VITAL (Selective
vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuria in patients with type 2 diabetes)
pubblicato su Lancet, ha dimostrato che questo effetto è clinicamente rilevante nei pazienti che assumono
elevate quantità di sodio (più di 200 mEq, equivalenti a più di 12 grammi di sale al giorno), mentre è molto
modesto in coloro che assumono poco sodio con la dieta. Questa azione sembra quindi speculare a quella
degli inibitori del RAS e suggerisce che il Paracalcitolo potrebbe essere particolarmente efficace proprio in
quei pazienti che rispondono poco a questi farmaci proprio perché assumono troppo sale con la dieta.
Lo studio PROCEED è stato disegnato allo scopo di valutare se l’effetto antiproteinurico del Paracalcitolo in
pazienti con nefropatia diabetica e già in terapia stabile con un altro farmaco antiproteinurico specifico di
blocco RAS (LOSARTAN) è modificato da una dieta con basso o alto contenuto di sodio. Durante lo studio
ci saranno due periodi di trattamento: uno con placebo e un altro con Paracalcitolo alla dose di 2
microgrammi al giorno che si succederanno in sequenza casuale in ciascun paziente, senza che né il paziente
né il medico che lo segue conosca la sequenza dei due trattamenti (studio in cross-over e doppio cieco). E’
prevista l’inclusione di 112 soggetti adulti con nefropatia diabetica (albuminuria > 200 µg/min) ante terapia
con Losartan alle dose di 100 mg/die da al meno un mese, Creatinina < 2 mg/dl, PTH ≥ 20 pg/ml, Calcio <
9.5 mg/dl, Fosforo < 5 mg/dl, pressione arteriosa controllata (sistolica/diastolica < 140-90 mmHg) e senza in
assenza di terapia in corso con Vitamina D o derivati. L'obiettivo primario è di confrontare le variazioni
dell’albuminuria dopo l’effetto di un mese di trattamento con 2 ug/die di Paracalcitolo in condizioni di dieta
ad alto verso dieta a basso contenuto di sodio. Gli obiettivi secondari sono volti a valutare l'effetto del
trattamento su: pressione arteriosa, pressione pulsatoria, profilo pressione ambulatoria, pulse wave velocity
(PWV) e altri marcatori di rigidità vascolare. Glomerular filtration rate (GFR) misurato con la tecnica dello
ioexolo, clearance frazionate di albumina IgG e indice A/C, attività renina plasmatica, livelli plasmatici di
renina, pro-renina, angiotensina II, aldosterone e CNP. Escrezione di aldosterone, fosfato, calcio, magnesio,
urea, sodio, e 25 OH Vit D, MCP-1, TGF Beta, RANTES e albumina nelle urine di 24 ore; livelli sierici dei
biomarcatori del metabolismo minerale (vitamina D, PTH), livelli plasmatici di Ca, P, PTH, FA ossea,
colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi, apolipoproteina A e B, proteina C reattiva.6). Inoltre, i parametri
di rigidità vascolare verranno misurati con la tecnica della tonometria non invasiva. I pazienti potenzialmente
eleggibili entreranno in un periodo di run-in di un mese durante i quali saranno trattati con Losartan a dosi
stabili fino a raggiungere 100 mg al dì e placebo. Successivamente verranno randomizzati ad una sequenza
Placebo - Paracalcitolo o Paracalcitolo - Placebo e a dieta con alto o basso contenuto di sodio. Ogni paziente
randomizzato farà un cross-over a metà studio per invertire la sequenza Placebo - Paracalcitolo o
Paracalcitolo - Placebo; tuttavia, la dieta sarà la stessa a qui è stato randomizzato. Durante tutto lo studio i
pazienti saranno inoltre seguiti da un nutrizionista che verificherà l'aderenza ad una dieta controllata per le
quantità di sodio (alto o basso).
Dall'apertura dello studio a Novembre 2011 alla fine dell'anno 2014 sono stati arruolati 193 pazienti e
randomizzati tutti i pazienti previsti nel calcolo del campione iniziale (112). Al momento attuale di più di
100 pazienti hanno già concluso lo studio e gli altri 12 sono in attivo follow-up. Ad oggi, il Paricalcitol è
stato ben tollerato e si è dimostrato sicuro nella maggior parte dei pazienti trattati. Si prevede concludere con
tutte le visite nei prossimi mesi.
Laboratorio per il Monitoraggio e la Farmacovigilanza delle
Sperimentazioni Cliniche
Obiettivo principale del Laboratorio per il Monitoraggio e la Farmacovigilanza delle Sperimentazioni
Cliniche è di garantire che le sperimentazioni cliniche siano condotte secondo quanto stabilito dal protocollo
sperimentale, dalle Norme di Buona Pratica Clinica (GCP) ed dalle disposizioni normative applicabili.
I ricercatori del Laboratorio si occupano di organizzare e pianificare gli studi clinici in maniera
metodologicamente corretta al fine di ottenere studi di elevata qualità scientifica, garantita attraverso il
controllo di tutte le fasi di attività di ricerca.
Durante la fase di progettazione di uno studio viene svolta attività di documentazione, informazione e
supporto ai ricercatori per la partecipazione a progetti, programmi e opportunità di finanziamento per la
ricerca promossi dalle varie autorità regionali, nazionali ed internazionali. I ricercatori vengono informati in
merito a bandi di loro interesse e supportati durante la preparazione e la sottomissione delle application e
nella gestione dei rapporti con gli enti erogatori.
Il Laboratorio collabora con il promotore della sperimentazione nell’individuazione dei Centri candidati alla
partecipazione ai progetti e si occupa di creare gruppi di lavoro (network) nazionali ed internazionali nelle
diverse aree di ricerca, organizzando momenti di incontro per lo scambio e la divulgazione delle
informazioni a carattere scientifico. Molto importante è l’impegno intrapreso per la realizzazione di incontri
individuali e seminari indirizzati ai soggetti che partecipano ai progetti di ricerca, grazie ai quali vengono
informati rispetto ai risultati degli studi cui hanno partecipato e alle nuove prospettive terapeutiche relative al
loro stato di salute.
I ricercatori identificati con la qualifica di monitor di ricerca si occupano della formazione e
dell’aggiornamento continuo degli sperimentatori coinvolti negli studi clinici fornendo loro i principi basilari
della metodologia della ricerca clinica, con particolare rilievo ai fondamenti scientifici che la regolano, e le
informazioni necessarie allo svolgimento del progetto in cui sono coinvolti. Seguono inoltre la fase di
avanzamento dello studio, discutendo le eventuali problematiche di arruolamento con il promotore e con lo
sperimentatore e concordando le possibili azioni correttive con l’obiettivo di completare lo studio nelle
modalità e nei tempi inizialmente previsti.
Relativamente alla fase di data management, il Laboratorio, in collaborazione con l’Unità di Informatica per
la Ricerca Clinica, ha sviluppato uno specifico interesse nell’implementazione di strumenti telematici per la
gestione e la raccolta dati da remoto nell’ambito di studi clinici collaborativi. Il sistema di raccolta dati da
remoto rappresenta uno strumento importante ed innovativo per il miglioramento della realizzazione della
ricerca clinica, che può facilitare la partecipazione ai progetti di più gruppi di lavoro nazionali ed
internazionali. Grazie all’utilizzo di database elettronici web based, l’attività di monitoraggio dei dati viene
eseguita in gran parte in modo centralizzato riducendo l’attività sui Centri alla verifica dei documenti
originali, alla contabilità del farmaco e al controllo dell’Investigator’s File.
Compito fondamentale del Laboratorio è la gestione della Farmacovigilanza degli studi clinici che consiste
in una serie di attività intraprese allo scopo di garantire un utilizzo sicuro ed appropriato dei prodotti in
sperimentazione, quali:
- revisione dei protocolli per le parte di valutazione della sicurezza del prodotto in sperimentazione
- revisione e processazione degli Eventi Avversi Seri (SAEs) e loro follow up
- trasmissione delle sospette reazioni avverse serie inattese (SUSARs) all’EMA, alle Autorità Competenti e
ai Comitati Etici
- rapporti periodici sulla sicurezza
- riconciliazione fra il database clinico e il database di farmacovigilanza.
Il personale senior del Laboratorio si occupa inoltre, dell’attività di formazione e aggiornamento continuo di
nuovi monitor di ricerca. A tal fine, dal 2014 è stato istituito un corso per Clinical Monitor della durata di 18
mesi, che prevede la partecipazione degli allievi a lezioni teoriche individuali e di gruppo e alle attività di
monitoraggio in affiancamento a monitor esperti. La costante collaborazione con le diverse figure coinvolte
in un progetto di ricerca (medici, infermieri, biologi, statistici, ingegneri, etc) consente all’aspirante monitor
di avere una visione globale delle varie fasi della ricerca nelle quali interviene garantendo una corretta
gestione delle risorse e standard di etica e qualità scientifica rispondenti a quanto previsto dalla normativa
vigente.
Nel 2014 sono stati coordinati e monitorati i seguenti studi clinici:
Studio ALADIN 2 - A prospective, randomized, double-blind, placebo controlled clinical trial to assess the
effects of long-acting somatostatin (octreotide Lar) therapy on disease progression in patients with autosomal
dominant polycystic kidney disease and moderate to severe renal insufficiency.
Studio ANSWER – A prospective, randomized, open, blinded endpoint (PROBE), clinical trial to assess the
renal and humoral effects of sevelamer carbonate in patients with chronic kidney disease and residual
proteinuria despite best available treatment.
Studio ARCADIA - A prospective, randomized, open label, blinded end-point (PROBE) trial to evaluate
whether, at comparable blood pressure control, ACE inhibitor therapy more effectively than non RAS
inhibitor therapy reduces cardiovascular morbidity and mortality in chronic dialysis patients with left
ventricular hypertrophy.
Studio ATHENA - A randomized, prospective, multicenter trial to compare the effect on chronic allograft
nephropathy prevention of mycophenolate Mofetil versus Azathioprine as the sole immunosuppressive
therapy for kidney transplant recipients.
Studio CE-US – A pilot, explorative study to identify contrast-enhanced ultrasound (CE-US) patterns that
characterize acute allograft rejection and other causes of acute allograft dysfunction in renal transplant
recipients.
Studio CINDY – A prospective, randomized, double-blind, cross-over study to evaluate the renal and
biohumoral effects of L-cystatine compared to placebo in stable peritoneal dialisys patients with residual
dieresis.
Studio CRESO2 – Long-term effects of caloric restriction on metabolic, renal and retinal healthin subject
effected by obesity and type 2 diabetes.
Studio EAGLE – Evaluating the morphofunctional effects of Eculizumab therapy in primary
membranoproliferative glomerulonephritis: a pilot, single arm study in ten patients with persistent heavy
proteinuria.
Studio LIMONE - A prospective, randomized, open blind endpoint (PROBE) trial to assess the possibility to
prevent stone recurrence by lemon juice supplementation in patients with recurrent calcium oxalate
nephrolithiasis.
Studio MSC-CIS - Ex-Vivo Expanded Mesenchymal Stem Cells To Repair The Kidney And Improve
Function In Cisplatin-Induced Acute Renal Failure In Patients With Solid Organ Cancers.
Studio MSC-KTX - Mesenchymal stem cells under basiliximab/low dose RATG to induce renal transplant
tolerance.
Studio MSC Liver – Third-party bone marrow-derived mesenchymal stromal cells to induce tolerance in
liver transplant recipients.
Studio PREDICTION – A prospective study to campare early graft function or recipients of single or dual
kidney organs stored in ice cold solution or pulsed perfusion.
PRIORITY - Proteomic prediction and renin angiotensin aldosterone system Inhibition prevention of early
diabetic nephropathy In type 2 diabetic patients with normoalbuminuria
Studio PROCEED - A prospective, randomized, cross-over, double-blind, placebo controlled study to assess
the antiproteinuric effect of selective vitamin D recptor activation by Paricalcitol in type 2 diabetes
hypertensive patients on low or high sodium diet and stable RAS inhibitor therapy.
Studio REMISSION CLINIC: Proposta di un registro multicentrico, prospettico, informatizzato “on-line” per
il monitoraggio di pazienti con nefropatie croniche progressive afferenti a diversi ambulatori di nefrologia
trattati sulla base di un protocollo di intervento multimodale standardizzato finalizzato alla normalizzazione
della proteinuria ed alla stabilizzazione della funzione renale.
Studio VALID – A prospective, randomized, open label blinded end point (PROBE) trial to evaluate
whether, at comparable blood pressure control, combined therapy with the ACE inhibitor Benazepril and the
angiotensin II receptor blocker (ARB) Valsartan reduces progression to ESRD more effectively than
Benazepril or Valsartan alone in high risk patients with type 2 diabetes and overt nephropathy.
Studio VARIETY – A prospective, randomized, open label blinded end point (probe) trial to evaluate
whether, at comparable blood pressure control, combined therapy with the ACE inhibitor Benazepril and the
angiotensin II receptor blocker (ARB) Valsartan reduces the incidence of microalbuminuria more effectively
than Benazepril or Valsartan alone in hypertensive patients with type 2 diabetes and high-normal
albuminuria.
Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici
Dal 1999 il Dipartimento di Medicina Renale in collaborazione con altri Dipartimenti dell’Istituto e con
l’Azienda Ospedaliera Papa Giovanni XXIII di Bergamo, disegna, promuove e coordina progetti di ricerca
clinica. Si tratta prevalentemente di progetti di ricerca indipendente; alcuni vengono realizzati
esclusivamente presso il Centro Daccò, ma la maggior parte sono dei veri e propri trials multicentrici,
realizzati con la collaborazione di Ospedali, Centri di ricerca e Università, sia italiani che stranieri.
Il Laboratorio per le Attività Regolatorie relative agli Studi Clinici opera affinché gli studi vengano eseguiti
nel rispetto della sicurezza e dei diritti dei pazienti e della normativa vigente.
Nello svolgimento della propria attività il Laboratorio si rapporta a numerosi interlocutori, quali il Ministero
della Salute, l’Agenzia Italiana del Farmaco, i Comitati etici locali, le ASL e le aziende farmaceutiche.
Il Laboratorio, supportato da una segreteria, svolge un ruolo in tutte le fasi di pianificazione, organizzazione,
conduzione e gestione degli studi clinici.
Durante la fase preparatoria, che precede l’inizio di una sperimentazione, collabora con i ricercatori alla
stesura, in accordo con le Good Clinical Practice, del protocollo e degli altri documenti dello studio e si
occupa della verifica dell’aderenza di tali documenti agli aspetti regolatori ed etici. Particolare attenzione
viene posta nella redazione del modulo di informazione del paziente e di acquisizione del consenso
informato, soprattutto in riferimento ai protocolli che prevedono analisi genetiche e coinvolgono minori
(bambini e adolescenti). Una volta che il protocollo di studio è stato definito, procede all’inserimento delle
sperimentazioni nell’Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali (OsSC),
all’allestimento delle pratiche per la sottomissione alle autorità competenti per ottenere le autorizzazioni,
necessarie per l’avvio della sperimentazione stessa, e ne segue l’iter burocratico.
Durante lo svolgimento dello studio adempie agli obblighi di legge mantenendo costantemente aggiornati
AIFA e i Comitati etici sull’andamento della sperimentazione. Vengono inviate le comunicazioni relative
all’avvio e alla conclusione delle sperimentazioni, e report periodici (generalmente annuali) sullo stato di
avanzamento degli studi e sugli eventi avversi che si sono verificati. Si occupa inoltre della raccolta e del
mantenimento di tutti i documenti essenziali per la conduzione degli studi clinici (allestimento e
aggiornamento del Trial Master File per ciascun studio e di un archivio elettronico dei protocolli, accessibile
a tutti gli utenti del Centro Daccò).
In accordo con quanto stabilito dall’International Committee of Medical Journal Editors, dal 2005 il
Laboratorio si occupa di registrare tutti gli studi clinici promossi dal Centro Daccò sul registro delle
sperimentazioni “clinicaltrials.gov” organizzato dall’NIH. Nello stesso tempo viene aggiornato il Registro
degli Studi Clinici presente sul sito dell’Istituto.
In accordo con il Decreto Ministeriale del 17 dicembre 2004, al personale medico e sanitario che partecipa
alle sperimentazioni no profit vengono attribuiti i crediti formativi di Educazione Continua in Medicina
(ECM) stabiliti dalla Commissione nazionale per la formazione continua. A questo proposito, poichè
l’Istituto è stato accreditato come Provider ECM regionale, il personale del Laboratorio si occupa di tutte le
attività inerenti l’attribuzione degli ECM al personale medico, infermieristico e tecnico che, presso il Centro
Daccò o nei centri satellite, prende parte alle sperimentazioni no profit coordinate dalla sede di Ranica.
In relazione al recente accreditamento sanitario del Centro Daccò, il Laboratorio ha mantenuto i rapporti con
la ASL e con le altre autorità competenti in materia, per tutto quanto concerne il mantenimento dei requisiti e
gli altri adempimenti di legge.
Nel corso del 2014 il Laboratorio ha svolto le attività sopra descritte per tutti gli studi in corso presso i
Dipartimenti delle sedi di Ranica e Bergamo e in collaborazione con l’Azienda Ospedaliera Papa Giovanni
XXIII di Bergamo e gli altri centri italiani e stranieri che partecipano ai nostri progetti di ricerca.
Gli studi seguiti nel 2014 sono circa 30 e coinvolgono più di 80 centri. Nell’anno 2014 sono state completate
numerose nuove pratiche autorizzative e sono state avviate le procedure di chiusura di alcuni studi.
In particolare, nel corso del 2014 è stato redatto il report finale dello studio:
 A prospective, randomized, open label blinded end point (PROBE), crossover study to compare the
effects of Telmisartan and Losartan on metabolic profile of renal transplant patients (COSTANT study).
A partire da febbraio 2014 il personale del Laboratorio ha svolto, relativamente agli ambiti di competenza,
attività di formazione per gli studenti del Corso per Monitor di Ricerca Clinica della sede di Ranica.

dipartimento di medicina renale

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