Diapositiva 1 - ANTE Associazione Tecnici Emodialisi

S.C.D.O. di Nefrologia e Dialisi
A.O.U. Maggiore - Novara
DIALISI: PASSATO, PRESENTE ,FUTURO
9 febbraio 2012
Dr.ssa Doriana Chiarinotti
Da dove veniamo? Chi siamo ? Dove andiamo?
1897 di Paul Gauguin ad olio su tela
I Pionieri – la vividiffusione
John Abel
Johns Hopkins Medical School
Nel 1913 a Baltimora
nasce il concetto
di “rene artificiale”
I Pionieri
Willem J. Kolff
Rene artificiale a tamburo rotante
1946
La prima Esperienza
Belding Scribner
Rene a piastra di Kiil
1960
La Prima Esperienza
Clyde Shields
1921-1971
Belding Scribner
1921-2003
La Prima Esperienza
Prima dialisi per cronici
Seattle 1960
Shunt di Quinton-Scribner
• la tecnica prevedeva l’incannulazione di un’arteria,
alto rischio clinico, ma risultati
clamorosi:
sopravvivenza a sei mesi > 90% vs 10%
La dialisi si affermò rapidamente :
• nel 1966 nasce il Registro Europeo di dialisi: 54 centri
iscritti, 350 pazienti, sopravvivenza a 5 anni del 15%.
• 40 anni dopo, nel 2006 raccoglie i dati di 120.000 pz
con sopravvivenza a 5 anni > 50%.
Shunt Artero-Venoso esterno
1966: LA SVOLTA
• N Engl J Med.1966 Nov 17; 275(20): 1089-92
Chronic hemodialysis using venipuncture and a surgically created
arteriovenous fistula.
Brescia MJ, Cimino JE, Appel K, Hurwich BJ
”se questa nuova tecnica di shunt interno sia, o meno, adatta
per l’uso a domicilio è ancora da appurarare, mentre la sua
applicazione sembra provocare formidabili problemi”…
la fistola di Brescia-Cimino divenne sempre più popolare
soppiantando le altre tecniche di accesso vascolare per la
dialisi cronica.
Fistola Artero-Venosa
Fistola Artero-Venosa
Nel 1977 un gruppo di Chicago - Gracz pubblicò un articolo su Kidney
International 1977 11:71-4 dal titolo “Proximal forearm fistula for
manteinance hemodialysis” (art.radiale e vena perforante).
Nello stesso anno viene pubblicato su Arch Surg 1977 Toledo-Pereyra
“Proximal radial artery-cephalic vein fistula hemodialysis
Gracz
Kidney Int 1977 11:71-4
Toledo-Pereyra
Arch.Surg Vol 112 Feb 1977
Fistola Artero-Venosa
Bonforte
Ann Vasc Surg 2004; 18: 448-452
ANNI 70 - USO DEI VASI PROTESICI
• ( safena autologa-carotide bovina-PTFE)
-complicanze infettive e trombotiche
-minor sopravvivenza rispetto alla FAV
• 30 anni dopo l’introduzione dell’uso di PTFE nei graft, nessun
materiale alternativo migliore è stato trovato
ANNI 90 - CVC PERMANENTI TUNNELLIZZATI
Vantaggi:
 -immediato utilizzo dopo l’impianto
 -semplice rimozione e ripiazzamento delle linee
 -aghi non necessari
Svantaggi:
 -non ideale come accesso permanente
 alto rischio di coagulazione
 alto rischio di trombosi
 alta incidenza di infezione
OGGI…
Ampia varietà di trattamenti :
•membrana artificiale(HD) o biologica(DP)
•trattamenti intermittenti o continui
•metodiche diffusive, convettive o miste.
In una ricerca del 2005 il numero stimato di pazienti in trattamento depurativo
nel mondo era di :
1,3 milioni , 89% in emodialisi, 11% in dialisi peritoneale.
(Fresenius medical care network)
In emodialisi, come?
•
•
•
•
•
•
IHD - emodialisi intermittente (HBD,HDF,HFR,AFB)
NHD - nocturnal hemodialysis
SDHD - short daily hemodialysis
SLED - sustained low-efficiency dialysis
EDD – extended daily dialysis
CRRT (tipicamente nelle ICU per l’IRA) : SCUF / CVVH
/ CVVHD / CVVHDF
• CPFA – sepsi
APPARECCHIATURE E FLUIDI
I miglioramenti più significativi:
•apparecchiature con maggiore sicurezza, interfaccia
friendly
•membrane: dalla cellulosa naturale degli esordi alle
m.sintetiche con grande varietà di caratteristiche. Oggi le
più usate sono poliacrilonitrile e polisulfone poi poliamide,
polimetilmetacrilato, policarbonato…
•fluidi per CRRT a diverso contenuto di Ca, K, bicarbonati
•produzione on-line dialisato per IHD e SLED: possibilità di
individualizzare Na, glucosio
•purezza dell’acqua per il dialisato:
un paziente adulto in IHD è
esposto a 24.000 lt di acqua all’anno perciò l’effetto della minima impurità risulta
enormemente amplificato; l’esposizione cronica a batteri o endotossine
determina uno stato di microinfiammazione e stress ossidativo cronico, danno
endoteliale e aterosclerosi con peggior outcome.
standards per il dialisato in Europa, più restrittivi rispetto
agli USA : < 0.1 CFU/ml(colony forming units)
< 0.03 EU/ml(endotoxin units)
• anticoagulazione :
– eparinizzazione sistemica resta lo standard: eparina
non frazionata o a basso peso molecolare
– RRT senza antiemostatici: nel paziente ad alto rischio
emorragico, mediante: pre-diluizione, flussi ematici
più elevati, lavaggi del circuito con sol.fisiologica, filtri
na differenti geometrie ecc
– anticoagulazione loco-regionale del circuito
extracorporeo con citrato
– Inibitori diretti della trombina: irudina, bivalirudina,
dermatansolfato(Mistral) - Nella HIT (Ac antieparina)
– Prostaglandine: azione antiaggregante piastrinica:
prostaglandina E(PGE2), Prostaciclina (PGI2).
INDICAZIONI
•IRA: classificazione RIFLE, basata su variazioni del GFR o della
diuresi oraria più che sulla Creatinina (ritardo 24-48h)
•ESRD: GFR < 10 ml/min/1.73m2 sec. la definizione delle Linee
Guida K/DOQI
•alterazioni elettrolitiche (iperK, iperCa) o dell’equilibrio acido-base
•intossicazioni-avvelenamenti
•Sepsi: rimozione di citochine prodotte nella SIRS (sistemic
infiammatory response syndrome)
•ultrafiltrazione in scompenso cardiaco - ascite refrattari con
sovraccarico di volumi >10%
IRA
la comparsa di IRA modifica ancora in modo pesantemente negativo la prognosi
del paziente, la mortalità del 50%
pazienti con IRA con età sempre più avanzata,elevato numero di comorbilità acute
e croniche, procedure invasive e interventi chirurgici estremamente complessi
elevata incidenza di sepsi, shock settico ed instabilità emodinamica
modalità di trattamento: intermittente o continuo?
Dialisi intermittente o continua?
PRO
• maggiore stabilità
emodinamica per i
CRRT (flussi bassi,
ridotta rimozione oraria
di fluidi)
• maggiori volumi rimossi
in CVVH vs IHD
CONTRO
• maggiori costi per CVVH
(fluidi di reinfusione)
• necessità di
anticoagulazione
continua in CRRT: >
rischio emorragico (31%
vs 17% di IHD)
frequente resta l’uso di più metodiche nello stesso paziente nel decorso della malattia
IRA in area critica
non ci sono risultati definitivi sulla superiorità di un
metodo sull’altro in termini di mortalità o recupero
della funzione renale (trials 2006 Lancet e 2008
NEJM)
(cross over tra trattamenti nello stesso paziente, il problema
del down time: tempi di interruzione di CRRT, epoca dello
studio).
Tecniche ‘ibride’: SLED
• nelle ICU la terapia è però spesso interrotta (esami o
procedure,malfunzionamento cvc, coagulazione del circuito). La dose
dialitica si può così ridurre fino a 7-8 ore rispetto al
programma prescritto
• Da qui l’affermarsi delle tecniche ibride che
combinano le clearance istantanee più alte del
trattamento intermittente con la lunga durata e i
bassi flussi di sangue e dialisato delle CRRT
SLED (sustained low efficiency dialysis)
• All’inizio metodiche basate prevalentemente sulla
diffusione, flussi di sangue di 200 ml/min e del
liquido di dialisi di 100-300 ml/min, durata 6-12 ore
per 5-6 v/settimana
• Poi SLED condotta in HDF, filtri ad alto flusso,1.6 m2
in polisulfone, liquido di dialisi a 200 ml/min,
reinfusione in pre-diluizione a 100ml/min, flusso
sangue 250-350 ml/min, durata 8 ore
SLED: vantaggi
• buona stabilità emodinamica, equivalente alla CVVH, a parità
di volumi rimossi (C.a 3lt/die)
• fabbisogno ridotto di antiemostatici con < rischio emorragico
rispetto a CRRT, tra 0-6%
• maggiore clearance settimanale di piccoli soluti
• minore interferenza su procedure ed esami
• maggiore aderenza ai tempi di trattamento prescritti
• costi inferiori a CRRT (<50%)
• nessun dato certo sugli outcomes maggiori
SEPSI
• E’ una delle più frequenti cause di mortalità e morbilità
nel mondo.
• Sepsi S.severa(MOD)shock settico(MOF)
• La prevalenza di IRA è tra 9-40% ; incidenza 19% nella
sepsi, 23% nella s.severa, 51% nello shock s.
• La presenza di IRA peggiora la prognosi:
sepsi +IRA mortalità media 70%
SEPSI
• Pazienti critici, ad elevata instabilità emodinamica,
necessità di elevati volumi di agenti terapeutici e
nutritivi.
• Scopo del trattamento extracorporeo: rimozione
volumi, rimozione di tossine, citochine e mediatori
infiammatori
SEPSI
• L’emofiltrazione è tanto più efficace quanto più
precoce è l’inizio, quanto più elevato il volume di
scambio e quanto più frequente è il cambio del filtro
(meccanismo adsorbitivo della membrana)
• Emofiltrazione ad alti volumi:
– HVHF continua (80-100 l/die)
– pulse therapy (6-8 h di HVHF alternati a 16-18 h a
35 ml/Kg/h)
– short term high volume hemofiltration(STHVHF)
(HF isovolemica di 4 h con scambio di 35 l, cioè
125ml/Kg/h, seguita da CVVH di 24h)
Coupled Plasma Filtratrion Adsorption : CPFA
•
•
•
•
Severe sepsis
Septic shock
Acute liver failure
ABO incompatible renal transplant
.
È una tecnica a 3 steps: accoppia in serie una plasmaperfusione con
una emofiltrazione, CVVH; il plasma filtrato attraversa una cartuccia di
sorbente che trattiene specifiche sostanze come citokine o bilirubina,
prima di passare nell’emofiltro
Coupled Plasma Filtratrion Adsorption : CPFA
• 10 h c.a di trattamento, per 5-7 giorni
• anticoagulazione con eparina (1000UI/h), oppure
anticoagulazione regionale con citrato
miglioramento della pressione arteriosa media,
ridotta richiesta di inotropi
Obiettivo per la ricerca futura:
• ottimizzazione di biosensori per lattato e glucosio
alle linee ematiche per analisi on-line
• cartucce a profilo di adsorbimento selettivo, grazie
alla proteomica
• strumenti standard di misurazione dello stato di
gravità della sepsi e di dose dialitica
Tipi di sorbenti nella pratica clinica
Sorbenti
Trattamento
Non Selettivi
•Charcoal coated / uncoated.
•Uncharged resins (Amberlite XAD-7)
•Hemoperfusion
•Hemodiafiltration
•Hydrophobic resins
•Coupled plasma filtration adsorption (CPFA)
•Powdered sorbent
•Hemodiadsorption
Selettivi
•Microphere-based detoxification system
•Engineered matrices: Polymyxin-B
•Regenerative push-pull pheresis
•Polystyrene-derivative fibers
•Macroporous cellulosic beads
•Engineered matrices: Polyethyleneimine
•Macroporous cellulosic beads
DIALISI: IL FUTURO…
La funzione di filtrazione e clearance sono oggi adeguatamente
supportate dalla RRT,
non quella metabolica (riassorbimento e modifica dell’ultrafiltrato
come avviene naturalmente nel tubulo renale)
ed endocrina (produzione glutatione antiossidante, vitamina 1-25D,
eritropoietina ecc) dei reni nativi.
Il rene bioartificiale: Renal Assist Device
• linee cellulari tubulari animali e
umane, coltivate su membrane
capillari a fibre cave
• il RAD utilizza un biofilm di cellule
tubulari prossimali umane in
monostrato lungo la superficie
interna di una membrana in
polisulfone. Modifica la
composizione dell’ultrafiltrato
mediante processi di secrezione ed
assorbimento e ha attività ormonale
• E’ stato utilizzato con successo per
CVVH in un piccolo gruppo di
pazienti con IRA e sepsi in ICU.
Rene artificiale indossabile (WAK)
• “cintura dializzante”, del
peso di circa 5 Kg, un
prototipo, in fase
sperimentale
• utilizzato da 6 pazienti
nel centro dialisi di
Vicenza e da 8 pazienti
a Londra per un ciclo di
dialisi di 8 ore
Rene artificiale indossabile (WAK)
• una pompa biventricolare fa
scorrere il sangue all'interno del
filtro. L’ultrafiltrato viene in parte
rigenerato da un sistema di cartucce
assorbenti
ed in parte viene
scartato mantenendo il paziente in
equilibrio idrico
• eparina non frazionata in infusione,
trattamenti quotidiani, a bassi flussi
ematici (60ml/min) e di uf con
migliore tolleranza
• Componenti realizzate in buona
parte artigianalmente. Ad oggi non
possiamo prevedere quando potrà
essere realizzato industrialmente
Il 5 dicembre 2010, The Times of India di New Dehli: Shuvo Roy,
un ricercatore indiano che lavora negli US, ha creato un
rene artificiale impiantabile
RENE ARTIFICIALE IMPIANTABILE – UCSF Unveils Model
Il sistema ha 2 stadi: un emofiltro fatto di migiaia di microfiltri per depurare il sangue dalle
tossine, segue un passaggio nel bioreattore dove le cellule tubulari renali provvedono alle
funzioni di riassorbimento-secrezione. Tutto questo grazie alle tecniche di bioingegneria e
alle nanotecnologie. Il sistema lavora con la pressione arteriosa del paziente, senza pompe
o generatori elettrici. E’ stato messo a punto un modello impiantabile nell’animale, la
previsione è di essere pronti per l’uso in trials clinici in 5-7 anni.
The Lancet, Vol.375, Pages 1310 - 1317, 10 April 2010
PROGETTO RESET Kidney regeneration
• Istituto Mario Negri di Bergamo, team guidato dal professor Giuseppe
Remuzzi.
• L’idea è quella di generare un nuovo rene partendo dal rene
malato: su questo si eliminano le cellule malfunzionanti ma si
preserva la sua struttura tridimensionale. Il rene
“decellularizzato”, viene ricostruito utilizzando le “staminali
riprogrammate”, cellule adulte riportate allo stato
pluripotenziale attraverso la manipolazione del loro Dna, che
crescendo sul rene vecchio ne rigenerano uno funzionante.
• Il progetto è ancora in fase di sviluppo e la sua durata è
preventivata in cinque anni
PROGETTO RESET Kidney regeneration
• nel rene adulto umano 'nicchie' che custodiscono cellule con
potenziale rigenerativo. Testate con successo su topolini
dimostrando di poter indurre miglioramenti dei danni renali
• 'cellule staminali adulte del midollo osseo’
Svariati studi dimostrano che dopo un danno renale acuto le
staminali del midollo migrano nel rene e partecipano al naturale
ricambio dell'epitelio tubulare e alla riparazione
Il problema è di spingere la rigenerazione quando il danno è
cronico e progressivo
Xenotrapianto
• Con il termine xenotrapianto (dal greco xeno, che significa estraneo) si
intende il trapianto di organi, tessuti o cellule tra organismi di due specie
diverse.
• Il 17.5.2011 il Consiglio Superiore di Sanità ha approvato l’allevamento di
suini transgenici, ai fini di trapianto di organi sull’uomo.
Nascerà a Cremona uno dei primi allevamenti italiani a fini di ricerca e per
la produzione di organi OGM(Organismo Geneticamente Modificato)
I maialini, più piccoli dei maiali normali (90 kg di peso contro i 2-3 quintali)
sono privi dell'antigene alfa-Gal, principale fattore causa di rigetto
iperacuto
•
per ora trapiantati sperimentalmente sui primati, potrebbero in futuro arrivare ad
essere trapiantati sull’uomo.
•
Ad oggi si è lavorato sul trapianto delle isole pancreatiche per la produzione di
insulina, sul trapianto di neuroni da suini OGM a primati per lo studio del
Parkinson e sul trapianto del rene (sempre su primati)
Rene da cellule staminali
realtà o fantascienza?
• Un team di ricercatori scozzesi ha annunciato ad aprile 2011
all'Edinburgh International Science Festival di aver creato in
vitro il primo rene da cellule staminali.
• Partendo da un mix di cellule staminali prelevate da liquido
amniotico e di staminali fetali di origine animale, i ricercatori
sono riusciti a creare in laboratorio un organo della grandezza
di mezzo centimetro che una volta impiantato dovrebbe
crescere e garantire la normale funzionalità di un rene
• azzeramento del rischio di rigetto le staminali utilizzate
potrebbero essere del pz stesso, da campioni di sangue
cordonale crioconservati alla nascita.
nei prossimi anni è atteso un incremento esponenziale
della CKD perché aumentano i suoi fattori di rischio:
 invecchiamento della popolazione (proiezioni x anziani
triplicati da 2010 a 2050). Negli USA la prevalenza di CKD
è 6.7% tra 40-59 anni contro il 46.8% nei >70 anni
 ipertensione (33% degli adulti di età media)
 diabete (11% degli adulti di età media)
 obesità ( > 30% negli adulti di età media e anziani)
La CKD si associa a incremento vertiginoso dei costi sul SSN
23 SETTEMBRE 2011: ALLARME DELLA SOCIETA' ITALIANA
NEFROLOGIA, A CONGRESSO A GENOVA
•
in base dei dati aggiornati a tutto il 2009, in Italia le persone in dialisi
sono 45mila;
• si sopravvive meno che al tumore: il tasso di sopravvivenza dei dializzati
italiani è, infatti, del 55%, contro l'84% del cancro alla mammella, il 70% di
quello al colon, il 63% di quello al rene.
• quando i reni funzionano solo al 50%, la probabilità di malattie
cardiovascolari o di andare incontro a un infarto aumenta di dieci volte
• tra i 5 e i 6 milioni gli italiani che soffrono di un danno renale
1 FEBBRAIO 2012 - CENTRO NAZIONALE TRAPIANTI
PRESENTATI I DATI DEL 2011
• L’Italia con 21.7 donatori per milione è terza tra i grandi paesi europei
dopo la Spagna (29.2) e la Francia (22.8)
• La media europea è 16.9 donatori per milione
• Il numero complessivo dei donatori nel 2011 è 1309 contro i 1301
dell’anno precedente, con una crescita totale del 0.6%
• La regione con il più alto tasso di donazione in Italia è la Toscana.
Diminuito il tasso di donazione in Emilia (-5.4 pmp) e in Piemonte (-3.2
pmp)
• I pazienti trapiantati in numero assoluto sono stati 2940, 64 in più rispetto
al 2010. E’ aumentato il numero dei trapianti di rene (1539 vs 1512).
Anche il numero dei trapianti di rene da vivente è aumentato del 13%
• 6594 sono in attesa di un trapianto di rene con un tempo medio di attesa
in lista pari a 3.04 anni
Conclusioni
• Il futuro …. sale dialisi più popolate, specie da
individui anziani fragili, senza possibilità di accesso a
trapianto.
• L’industria concentra i suoi sforzi sul miglioramento
delle tecniche, consentendo trattamenti quasi
individualizzati
ma il sistema più economico, equo ed efficace a
lungo termine sarà investire nella prevenzione.
Un invito …