20 mg Riassunto delle caratteristiche del prodotto - MD

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20 mg
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Pantorc 20 mg compresse gastroresistenti.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa gastroresistente contiene 20 mg di pantoprazolo (come sodio sesquidrato). Eccipienti con effetti noti: per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa gastroresistente (compressa). Compressa gialla, ovale biconvessa rivestita
con film marcata “P20” in inchiostro marrone su un lato.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche. Pantorc è indicato negli adulti e adolescenti di 12
anni ed oltre per: • Malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. • Trattamento a
lungo termine e prevenzione delle recidive delle esofagiti da reflusso. Pantorc è indicato negli adulti per: • Prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte da farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi in pazienti a rischio che necessitano di un
trattamento continuativo con FANS (vedere paragrafo 4.4). 4.2 Posologia e modo di
somministrazione. Posologia. Adulti e adolescenti di 12 anni ed oltre. Sintomi da
reflusso gastroesofageo. La dose raccomandata per somministrazione orale è di una
compressa di Pantorc 20 mg al giorno. Il sollievo dei sintomi si ottiene generalmente entro
2-4 settimane. Se tale periodo non è sufficiente, il sollievo dei sintomi si otterrà, normalmente, entro ulteriori 4 settimane. Una volta ottenuto il sollievo dei sintomi, si può
controllare il ripresentarsi dei sintomi utilizzando un trattamento al bisogno con 20 mg
una volta al giorno, assumendo una compressa quando necessario. Nei casi in cui con
la somministrazione al bisogno non può essere mantenuto un soddisfacente controllo
dei sintomi può essere considerato il passaggio ad una terapia continuativa. Trattamento a lungo termine e prevenzione delle recidive delle esofagiti da reflusso. Per
il trattamento a lungo termine, si raccomanda una dose di mantenimento con una
compressa di Pantorc 20 mg al giorno, aumentando a 40 mg di pantoprazolo al giorno
in caso di recidiva. Per questi casi è disponibile la compressa di Pantorc da 40 mg.
Dopo guarigione della recidiva la dose può essere ridotta nuovamente ad una compressa da 20 mg di Pantorc. Adulti. Prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte da
farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi in pazienti a rischio che
necessitano di un trattamento continuativo con FANS. La dose raccomandata per
somministrazione orale è di una compressa di Pantorc 20 mg al giorno. Pazienti con
compromissione epatica. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si
deve superare una dose giornaliera di 20 mg di pantoprazolo (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con danno renale. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Anziani. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Popolazione pediatrica. L’uso di Pantorc non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 12 anni di età a causa dei dati limitati sulla
sicurezza e l’efficacia in questa fascia di età (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione. Le compresse non devono essere masticate o frantumate e devono essere deglutite intere con un po’ d’acqua 1 ora prima dei pasti. 4.3 Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo, ai benzimidazoli sostituiti o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego.
Compromissione epatica. Nei pazienti con grave compromissione epatica, gli enzimi
epatici devono essere controllati regolarmente durante la terapia con pantoprazolo, specialmente nell’uso a lungo termine. In caso di aumento degli enzimi epatici si deve sospendere il trattamento (vedere paragrafo 4.2). Co-somministrazione con FANS. L’impiego di Pantorc 20 mg nella prevenzione delle ulcere gastroduodenali indotte da
farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non selettivi deve essere limitato ai pazienti che richiedano un trattamento continuativo con FANS e che presentino un aumentato
rischio di complicanze gastrointestinali. La valutazione dell’accresciuto rischio deve essere effettuata in base alla presenza di fattori di rischio individuali, es. l’età elevata (>65
anni), l’anamnesi positiva per ulcera gastrica o duodenale o per il sanguinamento del
tratto gastrointestinale superiore. In presenza di sintomi allarmanti. In presenza di
qualsiasi sintomo allarmante (es. significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi, anemia o melena) e quando si sospetta o è confermata la
presenza di ulcera gastrica, la natura maligna deve essere esclusa, in quanto il trattamento con pantoprazolo può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi. Se i sintomi persistono
nonostante un trattamento adeguato deve essere considerata un’ulteriore indagine.
Co-somministrazione con atazanavir. Non è raccomandata la co-somministrazione di
atazanavir con gli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5). Se la combinazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico (es. carica virale) in combinazione con un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir. Non si deve superare
Riassunto delle caratteristiche
del prodotto
una dose di pantoprazolo di 20 mg al giorno. Influenza sull’assorbimento della vitamina B12. Pantoprazolo, come tutti i medicinali che inibiscono la secrezione acida, può
ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) come conseguenza di ipo- o
acloridria. Questa eventualità deve essere considerata in pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12 nella terapia a
lungo termine o nel caso si osservino i relativi sintomi clinici. Trattamento a lungo
termine. Nel trattamento a lungo termine, specialmente quando si supera un periodo
di trattamento di 1 anno, i pazienti devono essere tenuti sotto regolare sorveglianza.
Infezioni gastrointestinali causate da batteri. Ci si potrebbe attendere che pantoprazolo, come tutti gli inibitori della pompa protonica (PPI), aumenti la conta dei batteri
normalmente presenti nel tratto gastrointestinale superiore. Il trattamento con Pantorc
può portare ad un leggero incremento del rischio di infezioni gastrointestinali causate da
batteri quali Salmonella e Campylobacter o C. difficile. Ipomagnesiemia. È stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come pantoprazolo, in pazienti trattati per
almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia.
Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso
ed essere trascurati. L’ipomagnesiemia, nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo
l’assunzione di magnesio e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di
iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono
causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici). Fratture ossee. Gli inibitori di pompa
protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (>1 anno),
potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell’anca, del polso e della
colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio
conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere
un’adeguata quantità di vitamina D e calcio.4.5 Interazioni con altri medicinali ed
altre forme di interazione. Effetto di pantoprazolo sull’assorbimento di altri
medicinali. A causa della inibizione marcata e di lunga durata della secrezione acida
gastrica, pantoprazolo può ridurre l’assorbimento di farmaci la cui biodisponibilità è
dipendente dal pH gastrico, es. alcuni antifungini azolici come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e altri medicinali come erlotinib. Medicinali anti-HIV (atazanavir). La co-somministrazione di atazanavir e di altri farmaci anti-HIV il cui assorbimento è pH-dipendente con inibitori della pompa protonica, può portare ad una riduzione
sostanziale della biodisponibilità di questi medicinali anti-HIV e può modificare l’efficacia di questi medicinali. Pertanto, la co-somministrazione degli inibitori della pompa
protonica con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti cumarinici (fenprocumone o warfarin). Sebbene negli studi clinici di farmacocinetica non siano state osservate interazioni durante il trattamento concomitante con
fenprocumone o warfarin, alcuni casi isolati di variazione dell’International Normalized
Ratio (INR) durante il trattamento concomitante sono stati rilevati nel periodo post-marketing. Quindi, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici (es. fenprocumone o
warfarin), si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina/INR quando si inizia il
trattamento con pantoprazolo, quando si interrompe o quando viene somministrato in
maniera discontinua. Metotressato. È stato riportato che l’uso concomitante di alte
dosi di metotressato (ad es. 300 mg) ed inibitori di pompa protonica aumenti i livelli di
metotressato in alcuni pazienti. Pertanto laddove vengano somministrate alte dosi di
metotressato, ad es. per il cancro e la psoriasi, va considerata una sospensione temporanea di pantoprazolo. Altri studi di interazioni. Pantoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema enzimatico del citocromo P450. La principale via di
metabolizzazione è la demetilazione da parte del CYP2C19 e altre vie metaboliche
includono l’ossidazione mediante il CYP3A4. Studi di interazione con farmaci anch’essi metabolizzati attraverso questi sistemi enzimatici, come carbamazepina, diazepam,
glibenclamide, nifedipina, e un contraccettivo orale contenente levonorgestrel ed etinilestradiolo, non hanno rivelato interazioni clinicamente significative. I risultati di una
serie di studi di interazione dimostrano che pantoprazolo non influenza il metabolismo
di sostanze attive metabolizzate dal CYP1A2 (come caffeina, teofillina), CYP2C9
(come piroxicam, diclofenac, naprossene), CYP2D6 (come metoprololo), CYP2E1
(come etanolo), o non interferisce con l’assorbimento della digossina mediato dalla
p-glicoproteina. Non si sono evidenziate interazioni con antiacidi somministrati
contemporaneamente. Sono stati anche condotti studi di interazione somministrando
contemporaneamente pantoprazolo con i relativi antibiotici (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento. Gravidanza. Non vi sono dati adeguati
pantorc 20 mg
riguardanti l’uso del pantoprazolo in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pantorc non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento. Studi sugli animali hanno
dimostrato l’escrezione di pantoprazolo nel latte materno. È stata riportata escrezione
nel latte materno umano. Pertanto, si deve decidere se interrompere l’allattamento o
interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Pantorc tenendo in considerazione
il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con Pantorc per
la donna. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Possono manifestarsi reazioni avverse al farmaco, quali capogiro e disturbi visivi
(vedere paragrafo 4.8). In tali casi, i pazienti non devono guidare veicoli o usare
macchinari. 4.8 Effetti indesiderati. Ci si può aspettare che circa il 5% dei pazienti manifesti reazioni avverse al farmaco (ADRs). Le ADRs più comunemente riportate
sono diarrea e mal di testa, entrambe riscontrabili in circa l’1% dei pazienti. La tabella seguente elenca le reazioni avverse riportate con pantoprazolo, disposte secondo
la seguente classificazione di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,
<1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro
(<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per tutte le reazioni avverse rilevate nell’esperienza post-marketing, non è
possibile stabilire alcuna frequenza di Reazione Avversa e quindi esse sono indicate
con frequenza “non nota”. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni
avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1. Reazioni avverse con pantoprazolo negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing
Frequenza
Raro
Molto raro
Patologie del sistema emolinfopoietico
Agranulocitosi
Trombocitopenia;
Leucopenia; Pancitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità (incluse reazioni
anafilattiche e shock anafilattico)
Disturbi del metabolismo
e della nutrizione
Iperlipidemie e aumento dei lipidi
(trigliceridi, colesterolo); Variazioni
di peso
Classificazione
per sistemi e organi
Non comune
Disturbi psichiatrici
Disturbi del sonno
Depressione (e tutte le forme
aggravate)
Patologie del sistema nervoso
Mal di testa; Capogiro
Disturbi del gusto
Patologie dell’occhio
Non nota
Iponatriemia; Ipomagnesiemia
(vedere paragrafo 4.4);
Ipocalcemia (1); Ipokaliemia
Disorientamento
(e tutte le forme aggravate)
Allucinazioni; Confusione
(specialmente in pazienti
predisposti, così come
l’aggravamento di questi sintomi
in caso di preesistenza)
Parestesia
Disturbi nella visione/visione
offuscata
Patologie gastrointestinali
Diarrea; Nausea/vomito;
Distensione addominale e
gonfiore; Stipsi; Bocca secca;
Dolore e disturbi addominali
Patologie epatobiliari
Aumento dei livelli degli enzimi
epatici (transaminasi, γ GT)
Aumento della bilirubina
Lesione epatocellulare; Ittero;
Insufficienza epatocellulare
Patologie della cute
e del tessuto sottocutaneo
Rash/esantema/eruzione; Prurito
Orticaria; Angioedema
Sindrome di Stevens-Johnson;
Sindrome di Lyell; Eritema
multiforme; Fotosensibilità
Patologie del sistema
muscoloscheletrico
e del tessuto connettivo
Frattura dell’anca,
del polso e della colonna
vertebrale (vedere paragrafo 4.4)
Artralgia; Mialgia
Spasmo muscolare (2)
Patologie renali e urinarie
Nefrite interstiziale (con possibile
progressione a insufficienza
renale)
Patologie dell’apparato riproduttivo
e della mammella
Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni
Astenia, affaticamento
relative alla sede di somministrazione e malessere
Aumento della temperatura
corporea; Edema periferico
1. Ipocalcemia
2. Spasmo
in associazione con ipomagnesiemia
muscolare come conseguenza di uno squilibrio elettrolitico
Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in
quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta
tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/
responsabili. 4.9 Sovradosaggio. Non sono noti sintomi da sovradosaggio nell’uomo.
L’esposizione sistemica fino a 240 mg somministrati per via endovenosa in 2 minuti
è stata ben tollerata. Poiché pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine, non è
prontamente dializzabile. In caso di un sovradosaggio con segni clinici di intossicazione,
Riassunto delle caratteristiche del prodotto
non possono essere fatte specifiche raccomandazioni terapeutiche, ad esclusione di un
trattamento sintomatico e di supporto.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: inibitori della
pompa protonica, codice ATC: A02BC02. Meccanismo d’azione. Pantoprazolo è un
benzimidazolo sostituito che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco
tramite un blocco specifico delle pompe protoniche delle cellule parietali. Pantoprazolo
viene convertito nella sua forma attiva nell’ambiente acido delle cellule parietali ove
inibisce l’enzima H+, K+-ATPasi, cioè lo stadio finale della produzione di acido cloridrico
nello stomaco. Tale inibizione è dose-dipendente ed interessa la secrezione acida sia
basale sia stimolata. Nella maggior parte dei pazienti, la sintomatologia si risolve entro
2 settimane. Analogamente ad altri inibitori della pompa protonica e ad inibitori del recettore H2, il trattamento con pantoprazolo riduce l’acidità nello stomaco e conseguentemente aumenta la gastrina in modo proporzionale alla riduzione dell’acidità. L’incremento di gastrina è reversibile. Poiché pantoprazolo si lega all’enzima in posizione distale
rispetto al recettore cellulare, esso può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione da parte di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L’effetto è lo stesso dopo somministrazione del prodotto per via orale o endovenosa.
Effetti farmacodinamici. I valori di gastrina a digiuno aumentano durante il trattamento
con pantoprazolo. Nell’uso a breve termine, nella maggioranza dei casi essi non oltrepassano il limite superiore alla norma. Durante il trattamento a lungo termine, nella maggioranza dei casi i livelli di gastrina raddoppiano. Un eccessivo aumento, tuttavia, si verifica
solo in casi isolati. Di conseguenza, durante il trattamento a lungo termine in una minoranza di casi si osserva nello stomaco un aumento da lieve a moderato del numero di
cellule endocrine specifiche (ECL) (iperplasia da semplice ad adenomatoide). Tuttavia, in
base agli studi finora eseguiti, non è stata osservata nell’uomo la formazione di precursori carcinoidi (iperplasia atipica) o di carcinoidi gastrici così come trovati negli esperimenti
sull’animale (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi nell’animale non
si può escludere completamente un’influenza sui parametri endocrini della tiroide di un
trattamento con pantoprazolo a lungo termine superiore ad un anno. 5.2 Proprietà
farmacocinetiche. Assorbimento. Pantoprazolo viene assorbito rapidamente e le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono già dopo una singola dose orale di 20 mg.
Le massime concentrazioni sieriche intorno a 1-1,5 µg/ml vengono raggiunte in media
circa 2,0-2,5 ore dopo la somministrazione, e tali valori rimangono costanti dopo somministrazioni ripetute. Le caratteristiche farmacocinetiche non si modificano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell’intervallo di dosi tra 10 e 80 mg, la cinetica plasmatica
di pantoprazolo è lineare dopo somministrazione sia orale sia endovenosa. La biodisponibilità assoluta della compressa è circa il 77%. L’assunzione concomitante di cibo non ha
influenzato l’AUC, la massima concentrazione sierica e quindi la biodisponibilità. Solo la
variabilità del lag-time sarà aumentata dalla contemporanea assunzione di cibo. Distribuzione. Il legame di pantoprazolo alle proteine sieriche è di circa il 98%. Il volume di
distribuzione è di circa 0,15 l/kg. Biotrasformazione. La sostanza viene metabolizzata
quasi esclusivamente a livello epatico. La principale via metabolica è la demetilazione da
parte del CYP2C19 con successiva coniugazione con solfato, l’altra via metabolica include l’ossidazione mediante il CYP3A4. Eliminazione. L’emivita della fase terminale è di
circa 1 ora e la clearance è intorno a 0,1 l/h/kg. Ci sono stati alcuni casi di soggetti con
rallentata eliminazione del farmaco. A causa dello specifico legame del pantoprazolo alle
pompe protoniche delle cellule parietali l’emivita di eliminazione non si correla con la più
prolungata durata d’azione (inibizione della secrezione acida). L’eliminazione renale rappresenta la principale via di escrezione (circa 80%) per i metaboliti di pantoprazolo, il rimanente viene escreto con le feci. Il principale metabolita sia nel siero sia nelle urine è il
desmetilpantoprazolo che è coniugato con solfato. L’emivita del metabolita principale
(circa 1,5 ore) non è molto più prolungata di quella di pantoprazolo. Popolazioni speciali.
Metabolizzatori lenti. Circa il 3% della popolazione europea presenta una mancanza di
funzionalità dell’enzima CYP2C19 e sono chiamati lenti metabolizzatori. In questi individui
è probabile che il metabolismo del pantoprazolo sia catalizzato principalmente dal
CYP3A4. Dopo una singola somministrazione di pantoprazolo 40 mg, l’area media sotto
la curva concentrazione plasmatica-tempo è stata di circa 6 volte più elevata nei lenti
metabolizzatori che nei soggetti che hanno un enzima CYP2C19 funzionante (rapidi metabolizzatori). Il picco medio delle concentrazioni plasmatiche era aumentato di circa il
60%. Queste evidenze non hanno implicazioni sulla posologia di pantoprazolo. Danno
renale. Non è raccomandata una riduzione della dose nei casi in cui il pantoprazolo
venga somministrato in pazienti con funzionalità renale ridotta (compresi pazienti in dialisi). L’emivita di pantoprazolo è breve, come osservato nei soggetti sani. Solo quantità
molto piccole di pantoprazolo sono dializzate. Sebbene l’emivita del principale metabolita
sia moderatamente prolungata (2-3 h), l’escrezione è nondimeno rapida e dunque non si
verifica accumulo. Compromissione epatica. Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica
(classe A e B secondo Child) i valori dell’emivita aumentino fino a 3-6 ore ed i valori di AUC
aumentino di un fattore pari a 3-5, la massima concentrazione sierica è solo modestamente aumentata di un fattore di 1,3 rispetto a quella dei soggetti sani. Anziani. Un
leggero aumento dei valori di AUC e Cmax che si osserva nei volontari anziani rispetto al
gruppo dei più giovani è anch’esso clinicamente non rilevante. Popolazione pediatrica.
Dopo la somministrazione di singole dosi orali di 20 o 40 mg di pantoprazolo a bambini
di 5-16 anni d’età AUC e Cmax erano nel range dei corrispondenti valori negli adulti. Dopo
somministrazione di singole dosi e.v. di 0,8 o 1,6 mg/kg di pantoprazolo a bambini di
2-16 anni non si è rilevata alcuna associazione significativa tra la clearance di pantoprazolo e l’età o il peso. AUC e volume di distribuzione erano in accordo con i dati rilevati per
gli adulti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi
ripetute e genotossicità. Negli studi di carcinogenesi a due anni nei ratti sono stati
evidenziati tumori neuroendocrini. Inoltre, nella parte anteriore dello stomaco dei ratti si
sono trovati papillomi a cellule squamose. Il meccanismo con cui i derivati benzimidazolici inducono la formazione di carcinoidi gastrici è stato accuratamente studiato e permette di concludere che si tratti di una reazione secondaria allo spiccato aumento della gastrinemia che si verifica nel ratto nel corso del trattamento cronico con dosi elevate. Negli
studi a due anni nei roditori si è osservato un aumento del numero di tumori epatici nei
ratti e nel topo femmina ed è stato attribuito alla elevata metabolizzazione di pantoprazolo nel fegato. Un leggero aumento di alterazioni neoplastiche della tiroide è stato osservato nel gruppo di ratti trattati con la dose più alta (200 mg/kg). L’insorgenza di tali neoplasie è associata alle modificazioni pantoprazolo-indotte nel catabolismo della tiroxina nel
fegato del ratto. Poiché la dose terapeutica nell’uomo è bassa, non sono da attendersi
effetti dannosi a carico delle ghiandole tiroidee. In studi di riproduzione nell’animale, sono
stati osservati segni di lieve fetotossicità a dosi superiori a 5 mg/kg. Gli studi effettuati non
hanno dimostrato alcuna compromissione della fertilità né effetti teratogeni. Il passaggio
transplacentare è stato studiato nel ratto ed è stato trovato che aumenta con il progredire
della gestazione. Di conseguenza, la concentrazione di pantoprazolo nel feto aumenta
subito prima della nascita.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti. Nucleo: sodio carbonato, anidro, mannitolo (E421), crospovidone, povidone K90, calcio stearato. Rivestimento: ipromellosa, povidone K25,
titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), glicole propilenico, acido metacrilico-etilacrilato copolimero (1:1), polisorbato 80, sodio laurilsolfato, trietilcitrato. Inchiostro
di stampa: gommalacca, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172), ossido
di ferro giallo (E172), ammoniaca soluzione concentrata. 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità. Confezioni in blister. 3 anni. Flaconi: Non aperti:
3 anni. Dopo prima apertura: 120 giorni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Flaconi in HDPE con tappo a vite
in LDPE. 7 compresse gastroresistenti. 10 compresse gastroresistenti. 14 compresse
gastroresistenti. 15 compresse gastroresistenti. 24 compresse gastroresistenti. 28
compresse gastroresistenti. 30 compresse gastroresistenti. 48 compresse gastroresistenti. 49 compresse gastroresistenti. 56 compresse gastroresistenti. 60 compresse
compresse gastroresistenti. 98 (2x49) compresse gastroresistenti. 100 compresse gastroresistenti. 112 compresse gastroresistenti. 168 compresse gastroresistenti. Confezione ospedaliera da: 50 compresse gastroresistenti. 56 compresse gastroresistenti.
84 compresse gastroresistenti. 90 compresse gastroresistenti. 112 compresse gastroresistenti. 140 compresse gastroresistenti. 140 (10x14) (5x28) compresse gastroresistenti. 150 (10x15) compresse gastroresistenti. 280 (20x14), (10x28) compresse
gastroresistenti. 500 compresse gastroresistenti. 700 (5x140) compresse gastroresistenti. Blister (blister ALU/ALU) senza rinforzo in cartone. Blister (blister ALU/
ALU) con rinforzo in cartone (blister portafoglio). 7 compresse gastroresistenti. 10
compresse gastroresistenti. 14 compresse gastroresistenti. 15 compresse gastroresistenti. 28 compresse gastroresistenti. 30 compresse gastroresistenti. 49 compresse
compresse gastroresistenti. 90 compresse gastroresistenti. 98 compresse gastroresistenti. 98 (2x49) compresse gastroresistenti. 100 compresse gastroresistenti. 112
compresse gastroresistenti. 168 compresse gastroresistenti. Confezione ospedaliera da: 50 compresse gastroresistenti. 56 compresse gastroresistenti. 84 compresse gastroresistenti. 90 compresse gastroresistenti. 112 compresse gastroresistenti.
140 compresse gastroresistenti. 140 (10x14) (5x28) compresse gastroresistenti. 150
(10x15) compresse gastroresistenti. 280 (20x14), (10x28) compresse gastroresistenti.
500 compresse gastroresistenti. 700 (5x140) compresse gastroresistenti. È possibile
che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per
lo smaltimento. Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti
derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale
vigente.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Takeda Italia SpA
via Elio Vittorini 129 – 00144 Roma
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Pantorc 20 mg compresse gastroresistenti
14 compresse in flacone
AIC n. 031981 119*
14 compresse in blister
AIC n. 031981 044
AIC n. 031981 057*
AIC n. 031981 069
pantorc 20 mg
140 compresse in 10 blister
AIC n. 031981 071*
AIC n. 031981 083*
AIC n. 031981 095*
AIC n. 031981 107*
AIC n. 031981 121*
AIC n. 031981 133*
AIC n. 031981 145*
AIC n. 031981 158*
140 compresse in 10 flaconi
(*) confezioni non commercializzate
AIC n. 031981 222*
AIC n. 031981 234*
AIC n. 031981 246*
AIC n. 031981 259*
AIC n. 031981 261*
AIC n. 031981 273*
AIC n. 031981 285*
AIC n. 031981 297*
AIC n. 031981 160*
AIC n. 031981 172*
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 3 luglio 2000
Data del rinnovo più recente: 22 febbraio 2013
AIC n. 031981 184*
AIC n. 031981 196*
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Novembre 2014
AIC n. 031981 208*
AIC n. 031981 210*
Pantorc 20 mg cpr € 5,74
Classe A/RR – Note AIFA 1 e 48
®
40 mg
Pantorc 40 mg compresse gastroresistenti.
Ogni compressa gastroresistente contiene 40 mg di pantoprazolo (come sodio sesquidrato).
Eccipienti con effetti noti: per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa gastroresistente (compressa). Compressa gialla, ovale, biconvessa rivestita con
film marcata “P40” in inchiostro marrone su un lato.
4.1 Indicazioni terapeutiche. Pantorc è indicato negli adulti e adolescenti di 12 anni
ed oltre per: • Esofagite da reflusso. Pantorc è indicato negli adulti per: • Eradicazione
di Helicobacter pylori (H. pylori) in combinazione con un’appropriata terapia antibiotica in
pazienti con ulcere associate a H. pylori. • Ulcera gastrica e duodenale. • Sindrome di Zollinger-Ellison ed altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida. 4.2 Posologia e
modo di somministrazione. Posologia. Adulti e adolescenti di 12 anni ed oltre.
Esofagite da reflusso. Una compressa di Pantorc al giorno. In casi particolari la dose può
essere raddoppiata (aumento a 2 compresse di Pantorc al giorno) specialmente quando non
si è ottenuta risposta ad altro trattamento. Per il trattamento dell’esofagite da reflusso è
normalmente richiesto un periodo di 4 settimane. Se questo non è sufficiente, la guarigione
si ottiene solitamente entro ulteriori 4 settimane. Adulti. Eradicazione di H. pylori in combinazione con due antibiotici appropriati. Nei pazienti positivi per H. pylori affetti da ulcera
gastrica e duodenale, l’eradicazione del batterio deve essere effettuata con una terapia
combinata. Relativamente alla resistenza batterica ed all’uso appropriato ed alla prescrizione
di agenti antibatterici bisogna tenere in considerazione le linee guida locali ufficiali (es. raccomandazioni nazionali). In funzione del tipo di resistenza, si raccomanda l’adozione dei seguenti schemi di terapia per l’eradicazione di H. pylori: a) Pantorc una compressa due
volte al dì + amoxicillina 1000 mg due volte al dì + claritromicina 500 mg due volte al dì;
b) Pantorc una compressa due volte al dì + metronidazolo 400-500 mg (o tinidazolo 500
mg) due volte al dì + claritromicina 250-500 mg due volte al dì; c) Pantorc una compressa
due volte al dì + amoxicillina 1000 mg due volte al dì + metronidazolo 400-500 mg (o tinidazolo 500 mg) due volte al dì. Durante la terapia combinata per l’eradicazione dell’infezione
da H. pylori, la seconda compressa di Pantorc deve essere assunta 1 ora prima del pasto
serale. La terapia combinata va generalmente effettuata per 7 giorni e può essere prolungata per ulteriori 7 giorni fino ad una durata totale di due settimane. Se, per assicurare la cicatrizzazione dell’ulcera, è indicato un ulteriore trattamento con pantoprazolo, si deve adottare
la dose raccomandata per il trattamento dell’ulcera gastrica e duodenale. Se non è proponibile la terapia combinata, ad es. se il paziente è negativo per H. pylori, si applichino le seguenti linee guida per la monoterapia con Pantorc: Trattamento di ulcera gastrica. Una
compressa di Pantorc al giorno. In casi particolari la dose potrà essere raddoppiata (aumentata a 2 compresse di Pantorc al giorno) in special modo quando non si sia ottenuta risposta
ad altro trattamento. Per il trattamento dell’ulcera gastrica è normalmente richiesto un periodo di 4 settimane. Se questo non è sufficiente, la cicatrizzazione si ottiene solitamente entro
ulteriori 4 settimane. Trattamento di ulcera duodenale. Una compressa di Pantorc al giorno.
In casi particolari la dose potrà essere raddoppiata (aumentata a 2 compresse di Pantorc al
giorno) in special modo quando non si sia ottenuta risposta ad altro trattamento. La cicatrizzazione dell’ulcera duodenale si ottiene generalmente entro 2 settimane. Se un periodo di 2
settimane non è sufficiente, la cicatrizzazione si ottiene nella quasi totalità dei casi entro ulteriori 2 settimane di terapia. Sindrome di Zollinger-Ellison ed altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida. Per il trattamento a lungo termine della sindrome di Zollinger-Ellison e degli altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida i pazienti devono
iniziare il trattamento con una dose giornaliera di 80 mg (2 compresse di Pantorc 40 mg). In
seguito, il dosaggio può essere aumentato o ridotto secondo necessità sulla base di valutazioni strumentali della secrezione acida individuale. Con dosaggi superiori a 80 mg al giorno,
la dose deve essere suddivisa in due somministrazioni giornaliere. È possibile incrementare
temporaneamente la dose giornaliera al di sopra di 160 mg di pantoprazolo ma per periodi
non superiori a quanto necessario per ottenere un controllo adeguato della secrezione acida.
La durata della terapia nella sindrome di Zollinger-Ellison e degli altri stati patologici caratterizzati da ipersecrezione acida non ha restrizioni e deve essere adattata secondo le necessità cliniche. Pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con grave compromissione
epatica non si deve superare una dose giornaliera di 20 mg di pantoprazolo (1 compressa da
20 mg di pantoprazolo). Pantorc non deve essere impiegato nel trattamento combinato per
l’eradicazione di H. pylori nei pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave poiché
attualmente non sono disponibili dati sull’efficacia e la sicurezza di Pantorc nel trattamento
Riassunto delle caratteristiche
del prodotto
combinato di questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con danno renale. Non è
necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Pantorc
non deve essere impiegato nel trattamento combinato per l’eradicazione di H. pylori nei pazienti con funzionalità renale ridotta poiché attualmente non sono disponibili dati sull’efficacia
e la sicurezza di Pantorc nel trattamento combinato di questi pazienti. Anziani. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Popolazioni pediatrica. L’uso di
Pantorc non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 12 anni di età a causa dei dati limitati sulla sicurezza e l’efficacia in questa fascia di età (vedere paragrafo 5.2). Modo di
somministrazione. Le compresse non devono essere masticate o frantumate e devono
essere deglutite intere con un po’ d’acqua 1 ora prima dei pasti. 4.3 Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo, ai benzimidazoli sostituiti, ad uno qualsiasi degli eccipienti
elencati al paragrafo 6.1 o ad uno qualsiasi dei farmaci assunti con la terapia combinata.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Compromissione epatica. Nei pazienti con grave compromissione epatica, gli enzimi epatici devono essere controllati regolarmente durante la terapia con pantoprazolo, specialmente nell’uso a lungo termine. In caso
di aumento degli enzimi epatici, si deve sospendere il trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Terapia combinata. In caso di terapia combinata, deve essere osservato quanto riportato
nel riassunto delle caratteristiche del prodotto dei rispettivi medicinali. In presenza di sintomi allarmanti. In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (es. significativa perdita di peso
non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi, anemia o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di ulcera gastrica, la natura maligna deve essere esclusa,
in quanto il trattamento con pantoprazolo può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi. Se i
sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato deve essere considerata un’ulteriore indagine. Co-somministrazione con atazanavir. Non è raccomandata la co-somministrazione di atazanavir con gli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5). Se la
combinazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si
raccomanda uno stretto monitoraggio clinico (es. carica virale) in combinazione con un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir. Non si deve superare una
dose di pantoprazolo di 20 mg al giorno. Influenza sull’assorbimento della vitamina B12.
Nei pazienti con la sindrome di Zollinger-Ellison ed altre condizioni patologiche caratterizzate
da ipersecrezione acida che richiedono un trattamento a lungo termine, pantoprazolo, come
tutti i medicinali che inibiscono la secrezione acida, può ridurre l’assorbimento della vitamina
B12 (cianocobalamina) come conseguenza di ipo- o acloridria. Questa eventualità deve essere considerata in pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12 nella terapia a lungo termine o nel caso si osservino i relativi
sintomi clinici. Trattamento a lungo termine. Nel trattamento a lungo termine, specialmente quando si supera un periodo di trattamento di 1 anno, i pazienti devono essere tenuti
sotto regolare sorveglianza. Infezioni gastrointestinali causate da batteri. Ci si potrebbe
attendere che pantoprazolo, come tutti gli inibitori della pompa protonica (PPI), aumenti la
conta dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale superiore. Il trattamento con
Pantorc può portare ad un leggero incremento del rischio di infezioni gastrointestinali causate
da batteri quali Salmonella e Campylobacter o C. difficile. Ipomagnesiemia. È stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come pantoprazolo, in pazienti trattati per almeno
tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi
di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati.
L’ipomagnesiemia, nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l’assunzione di magnesio
e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare
l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia
con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici).
Fratture ossee. Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati
e per periodi prolungati (>1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture
dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di
altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa
protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio. 4.5 Interazioni con altri
medicinali ed altre forme di interazione. Effetto di pantoprazolo sull’assorbimento
di altri medicinali. A causa dell’inibizione marcata e di lunga durata della secrezione acida
gastrica, pantoprazolo può ridurre l’assorbimento di farmaci la cui biodisponibilità è dipendente dal pH gastrico, es. alcuni antifungini azolici come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e altri medicinali come erlotinib. Medicinali anti-HIV (atazanavir). La co-somministrazione di atazanavir e di altri farmaci anti-HIV il cui assorbimento è pH-dipendente con
inibitori della pompa protonica, può portare ad una riduzione sostanziale della biodisponibilità
pantorc 40 mg
di questi medicinali anti-HIV e può modificare l’efficacia di questi medicinali. Pertanto, la
cosomministrazione degli inibitori della pompa protonica con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti cumarinici (fenprocumone o warfarin). Sebbene negli studi clinici di farmacocinetica non siano state osservate interazioni durante il trattamento concomitante con fenprocumone o warfarin, alcuni casi isolati di variazione
dell’International Normalized Ratio (INR) durante il trattamento concomitante sono stati rilevati nel periodo post-marketing. Quindi, nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici (es.
fenprocumone o warfarin), si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina/INR quando
si inizia il trattamento con pantoprazolo, quando si interrompe o quando viene somministrato in maniera discontinua. Metotressato. È stato riportato che l’uso concomitante di alte
dosi di metotressato (ad es. 300 mg) ed inibitori di pompa protonica aumenti i livelli di metotressato in alcuni pazienti. Pertanto laddove vengano somministrate alte dosi di metotressato, ad es. per il cancro e la psoriasi, va considerata una sospensione temporanea di pantoprazolo. Altri studi di interazioni. Pantoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato dal
sistema enzimatico del citocromo P450. La principale via di metabolizzazione è la demetilazione da parte del CYP2C19 e altre vie metaboliche includono l’ossidazione mediante il
CYP3A4. Studi di interazione con farmaci anch’essi metabolizzati attraverso questi sistemi
enzimatici, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina, e un contraccettivo
orale contenente levonorgestrel ed etinilestradiolo, non hanno rivelato interazioni clinicamente significative. I risultati di una serie di studi di interazione dimostrano che pantoprazolo non
influenza il metabolismo di sostanze attive metabolizzate dal CYP1A2 (come caffeina, teofillina), CYP2C9 (come piroxicam, diclofenac, naprossene), CYP2D6 (come metoprololo),
CYP2E1 (come etanolo), o non interferisce con l’assorbimento della digossina mediato dalla
p-glicoproteina. Non si sono evidenziate interazioni con antiacidi somministrati contempora-
neamente. Sono stati anche condotti studi di interazione somministrando contemporaneamente pantoprazolo con i relativi antibiotici (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non
sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento. Gravidanza. Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del pantoprazolo in donne
in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Pantorc non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento. Studi
sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di pantoprazolo nel latte materno. È stata riportata escrezione nel latte materno umano. Pertanto, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Pantorc tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con Pantorc per
la donna. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Possono manifestarsi reazioni avverse al farmaco, quali capogiro e disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8). In tali casi, i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari. 4.8 Effetti
indesiderati. Ci si può aspettare che circa il 5% dei pazienti manifesti reazioni avverse al
farmaco (ADRs). Le ADRs più comunemente riportate sono diarrea e mal di testa, entrambe
riscontrabili in circa l’1% dei pazienti. La tabella seguente elenca le reazioni avverse riportate con pantoprazolo, disposte secondo la seguente classificazione di frequenza: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000,
<1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla
base dei dati disponibili). Per tutte le reazioni avverse rilevate nell’esperienza post-marketing,
non è possibile stabilire alcuna frequenza di Reazione Avversa e quindi esse sono indicate
con frequenza “non nota”. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse
sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1. Reazioni avverse con pantoprazolo negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing
Frequenza
Raro
Molto raro
Agranulocitosi
Trombocitopenia; Leucopenia,
Pancitopenia
Ipersensibilità
(incluse reazioni anafilattiche
e shock anafilattico)
e della nutrizione
Iperlipidemie e aumento
dei lipidi (trigliceridi, colesterolo);
Variazioni di peso
Classificazione
per sistemi e organi
Non comune
Disturbi del sonno
Depressione (e tutte
le forme aggravate)
Mal di testa; Capogiro
Disturbi del gusto
Non nota
Iponatriemia; Ipomagnesiemia
(vedere paragrafo 4.4);
Ipocalcemia (1); Ipokaliemia
Disorientamento
(e tutte le forme aggravate)
Allucinazioni; Confusione
(specialmente in pazienti
predisposti, così come
l’aggravamento di questi sintomi
in caso di preesistenza)
Parestesia
Disturbi nella visione/visione
offuscata
Diarrea; Nausea/vomito;
Distensione addominale
e gonfiore; Stipsi; Bocca secca;
Dolore e disturbi addominali
Aumento dei livelli degli enzimi
epatici (transaminasi, γ GT)
Aumento della bilirubina
Lesione epatocellulare; Ittero;
Insufficienza epatocellulare
Rash/esantema/eruzione; Prurito
Orticaria; Angioedema
Sindrome di Stevens-Johnson;
Sindrome di Lyell; Eritema
multiforme; Fotosensibilità
Artralgia; Mialgia
Spasmo muscolare (2)
Patologie del sistema muscoloscheletrico Frattura dell’anca, del polso
e della colonna vertebrale
(vedere paragrafo 4.4)
Nefrite interstiziale (con possibile
progressione a insufficienza renale)
Patologie dell’apparato riproduttivo
e della mammella
Patologie sistemiche e condizioni
relative alla sede di somministrazione
Ginecomastia
Astenia, affaticamento
e malessere
1. Ipocalcemia
2. Spasmo
in associazione con ipomagnesiemia
muscolare come conseguenza di uno squilibrio elettrolitico
Aumento della temperatura
corporea; Edema periferico
Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse
sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli
operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
4.9 Sovradosaggio. Non sono noti sintomi da sovradosaggio nell’uomo. L’esposizione
sistemica fino a 240 mg somministrati per via endovenosa in 2 minuti è stata ben tollerata.
Poiché pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine, non è prontamente dializzabile.
In caso di un sovradosaggio con segni clinici di intossicazione, non possono essere fatte
specifiche raccomandazioni terapeutiche, ad esclusione di un trattamento sintomatico e
di supporto.
5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: inibitori della pompa
protonica, codice ATC: A02BC02. Meccanismo d’azione. Pantoprazolo è un benzimidazolo sostituito che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco tramite un blocco
specifico delle pompe protoniche delle cellule parietali. Pantoprazolo viene convertito nella
sua forma attiva nell’ambiente acido delle cellule parietali ove inibisce l’enzima H+, K+-ATPasi, cioè lo stadio finale della produzione di acido cloridrico nello stomaco. Tale inibizione
è dose-dipendente ed interessa la secrezione acida sia basale sia stimolata. Nella maggior
parte dei pazienti, la sintomatologia si risolve entro 2 settimane. Analogamente ad altri
inibitori della pompa protonica e ad inibitori del recettore H2, il trattamento con pantoprazolo riduce l’acidità nello stomaco e conseguentemente aumenta la gastrina in modo proporzionale alla riduzione dell’acidità. L’incremento di gastrina è reversibile. Poiché pantoprazolo si lega all’enzima in posizione distale rispetto al recettore cellulare, esso può inibire
la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione da parte di altre
sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L’effetto è lo stesso dopo somministrazione del
prodotto per via orale o endovenosa. Effetti farmacodinamici. I valori di gastrina a digiuno aumentano durante il trattamento con pantoprazolo. Nell’uso a breve termine, nella
maggioranza dei casi essi non oltrepassano il limite superiore alla norma. Durante il trattamento a lungo termine, nella maggioranza dei casi i livelli di gastrina raddoppiano. Un eccessivo aumento, tuttavia, si verifica solo in casi isolati. Di conseguenza, durante il trattamento a lungo termine in una minoranza di casi si osserva nello stomaco un aumento da
lieve a moderato del numero di cellule endocrine specifiche (ECL) (iperplasia da semplice
ad adenomatoide). Tuttavia, in base agli studi finora eseguiti, non è stata osservata nell’uomo la formazione di precursori carcinoidi (iperplasia atipica) o di carcinoidi gastrici così
come trovati negli esperimenti sull’animale (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati
degli studi nell’animale non si può escludere completamente un’influenza sui parametri
endocrini della tiroide di un trattamento con pantoprazolo a lungo termine superiore ad un
anno. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. Assorbimento. Pantoprazolo viene assorbito
rapidamente e le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono già dopo una singola
dose orale di 40 mg. Le massime concentrazioni sieriche intorno a 2-3 µg/ml vengono
raggiunte in media circa 2,5 ore dopo la somministrazione, e tali valori rimangono costanti dopo somministrazioni ripetute. Le caratteristiche farmacocinetiche non si modificano
dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell’intervallo di dosi tra 10 e 80 mg, la cinetica
plasmatica di pantoprazolo è lineare dopo somministrazione sia orale sia endovenosa. La
biodisponibilità assoluta della compressa è circa il 77%. L’assunzione concomitante di cibo
non ha influenzato l’AUC, la massima concentrazione sierica e quindi la biodisponibilità.
Solo la variabilità del lag-time sarà aumentata dalla contemporanea assunzione di cibo.
Distribuzione. Il legame di pantoprazolo alle proteine sieriche è di circa il 98%. Il volume
di distribuzione è di circa 0,15 l/kg. Biotrasformazione. La sostanza viene metabolizzata
quasi esclusivamente a livello epatico. La principale via metabolica è la demetilazione da
parte del CYP2C19 con successiva coniugazione con solfato, l’altra via metabolica include
l’ossidazione mediante il CYP3A4. Eliminazione. L’emivita della fase terminale è di circa 1
ora e la clearance è intorno a 0,1 l/h/kg. Ci sono stati alcuni casi di soggetti con rallentata
eliminazione del farmaco. A causa dello specifico legame del pantoprazolo alle pompe
protoniche delle cellule parietali l’emivita di eliminazione non si correla con la più prolungata durata d’azione (inibizione della secrezione acida). L’eliminazione renale rappresenta
la principale via di escrezione (circa 80%) per i metaboliti di pantoprazolo, il rimanente
viene escreto con le feci. Il principale metabolita sia nel siero sia nelle urine è il desmetilpantoprazolo che è coniugato con solfato. L’emivita del metabolita principale (circa 1,5 h)
non è molto più prolungata di quella di pantoprazolo. Popolazioni speciali. Metabolizzatori lenti. Circa il 3% della popolazione europea presenta una mancanza di funzionalità
dell’enzima CYP2C19 e sono chiamati lenti metabolizzatori. In questi individui è probabile
che il metabolismo del pantoprazolo sia catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo una
singola somministrazione di pantoprazolo 40 mg, l’area media sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo è stata di circa 6 volte più elevata nei lenti metabolizzatori che nei
soggetti che hanno un enzima CYP2C19 funzionante (rapidi metabolizzatori). Il picco medio
delle concentrazioni plasmatiche era aumentato di circa il 60%. Queste evidenze non
hanno implicazioni sulla posologia di pantoprazolo. Danno renale. Non è raccomandata
una riduzione della dose nei casi in cui il pantoprazolo venga somministrato in pazienti con
funzionalità renale ridotta (compresi pazienti in dialisi). L’emivita di pantoprazolo è breve,
come osservato nei soggetti sani. Solo quantità molto piccole di pantoprazolo sono dializzate. Sebbene l’emivita del principale metabolita sia moderatamente prolungata (2-3 h),
l’escrezione è nondimeno rapida e dunque non si verifica accumulo. Compromissione
epatica. Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classe A e B secondo Child) i valori
dell’emivita aumentino fino a 7-9 ore ed i valori di AUC aumentino di un fattore pari a 5-7,
la massima concentrazione sierica è solo modestamente aumentata di un fattore di 1,5
rispetto a quella dei soggetti sani. Anziani. Un leggero aumento dei valori di AUC e Cmax
che si osserva nei volontari anziani rispetto al gruppo dei più giovani è anch’esso clinicamente non rilevante. Popolazione pediatrica. Dopo la somministrazione di singole dosi
orali di 20 o 40 mg di pantoprazolo a bambini di 5-16 anni d’età AUC e Cmax erano nel
range dei corrispondenti valori negli adulti. Dopo la somministrazione di singole dosi e.v. di
0,8 o 1,6 mg/kg di pantoprazolo a bambini di 2-16 anni non si è rilevata alcuna associazione significativa tra la clearance di pantoprazolo e l’età o il peso. AUC e volume di distribuzione erano in accordo con i dati rilevati per gli adulti. 5.3 Dati preclinici di sicurezza.
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali
di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. Negli studi di carcinogenesi a due anni nei ratti sono stati evidenziati tumori neuroendocrini. Inoltre, nella parte
anteriore dello stomaco dei ratti si sono trovati papillomi a cellule squamose. Il meccanismo
con cui i derivati benzimidazolici inducono la formazione di carcinoidi gastrici è stato accuratamente studiato e permette di concludere che si tratti di una reazione secondaria allo
spiccato aumento della gastrinemia che si verifica nel ratto nel corso del trattamento cronico con dosi elevate. Negli studi a due anni nei roditori si è osservato un aumento del
numero di tumori epatici nei ratti e nel topo femmina ed è stato attribuito alla elevata metabolizzazione di pantoprazolo nel fegato. Un leggero aumento di alterazioni neoplastiche
della tiroide è stato osservato nel gruppo di ratti trattati con la dose più alta (200 mg/kg).
L’insorgenza di tali neoplasie è associata alle modificazioni pantoprazolo-indotte nel catabolismo della tiroxina nel fegato del ratto. Poiché la dose terapeutica nell’uomo è bassa,
non sono da attendersi effetti dannosi a carico della ghiandola tiroidea. In studi di riproduzione nell’animale, sono stati osservati segni di lieve fetotossicità a dosi superiori a 5 mg/
kg. Gli studi effettuati non hanno dimostrato alcuna compromissione della fertilità né effetti teratogeni. Il passaggio transplacentare è stato studiato nel ratto ed è stato trovato che
aumenta con il progredire della gestazione. Di conseguenza, la concentrazione di pantoprazolo nel feto aumenta subito prima della nascita.
6.1 Elenco degli eccipienti. Nucleo: sodio carbonato, anidro, mannitolo (E421), crospovidone, povidone K90, calcio stearato. Rivestimento: ipromellosa, povidone K25, titanio
diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), glicole propilenico, acido metacrilico-etilacrilato copolimero (1:1), polisorbato 80, sodio laurilsolfato, trietilcitrato. Inchiostro di stampa:
gommalacca, ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro
giallo (E172), ammoniaca soluzione concentrata. 6.2 Incompatibilità. Non pertinente.
6.3 Periodo di validità. Confezioni in blister: 3 anni. Flaconi: Non aperti: 3 anni. Dopo
prima apertura: 100 giorni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Questo
medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5 Natura e
contenuto del contenitore. Flaconi in HDPE con tappo a vite in LDPE. 7 compresse
gastroresistenti. 10 compresse gastroresistenti. 14 compresse gastroresistenti. 15 compresse gastroresistenti. 24 compresse gastroresistenti. 28 compresse gastroresistenti. 30
compresse gastroresistenti. 48 compresse gastroresistenti. 49 compresse gastroresistenti.
56 compresse gastroresistenti. 60 compresse gastroresistenti. 84 compresse gastroresistenti. 90 compresse gastroresistenti. 98 compresse gastroresistenti. 98 (2x49) compresse gastroresistenti. 100 compresse gastroresistenti. 112 compresse gastroresistenti. 168
compresse gastroresistenti. Confezione ospedaliera da: 50 compresse gastroresistenti. 90
compresse gastroresistenti. 100 compresse gastroresistenti. 140 compresse gastroresistenti. 140 (10x14) compresse gastroresistenti. 150 (10x15) compresse gastroresistenti.
700 (5x140) compresse gastroresistenti. Blister (blister ALU/ALU) senza rinforzo in
cartone. Blister (blister ALU/ALU) con rinforzo in cartone (blister portafoglio). 7 compresse gastroresistenti. 10 compresse gastroresistenti. 14 compresse gastroresistenti. 15
compresse gastroresistenti. 28 compresse gastroresistenti. 30 compresse gastroresistenti. 49 compresse gastroresistenti. 56 compresse gastroresistenti. 60 compresse gastroresistenti. 84 compresse gastroresistenti. 90 compresse gastroresistenti. 98 compresse
gastroresistenti. 98 (2x49) compresse gastroresistenti. 100 compresse gastroresistenti.
112 compresse gastroresistenti. 168 compresse gastroresistenti. Confezione ospedaliera
da: 50 compresse gastroresistenti. 90 compresse gastroresistenti. 100 compresse gastroresistenti. 140 compresse gastroresistenti. 140 (10x14) compresse gastroresistenti. 150
(10x15) compresse gastroresistenti. 700 (5x140) compresse gastroresistenti. È possibile
che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo
smaltimento. Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati
da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Takeda Italia SpA
via Elio Vittorini 129 – 00144 Roma
pantorc 40 mg
Data della prima autorizzazione: 2 maggio 1996
Data del rinnovo più recente: 22 febbraio 2013
Novembre 2014
Pantorc 40 mg cpr € 9,57
Classe A/RR – Nota AIFA 48
Cod. 20117A – Takeda preserva l’ambiente scegliendo carte ecologiche ed usando inchiostri a base di oli vegetali.
AIC n. 031981311
AIC n. 031981335
AIC n. 031981323*
(*) confezione non commercializzata
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE
DEL PRODOTTO
BLOPRESS 2 mg compresse. BLOPRESS 4 mg compresse. BLOPRESS 8 mg compresse. BLOPRESS 16
mg compresse. BLOPRESS 32 mg compresse.
Blopress 2 mg compresse: ogni compressa contiene 2 mg di candesartan cilexetil. Ogni compressa
contiene 95,4 mg di lattosio monoidrato. Blopress 4 mg compresse: ogni compressa contiene 4 mg di
candesartan cilexetil. Ogni compressa contiene 93,4 mg di lattosio monidrato. Blopress 8 mg compresse:
ogni compressa contiene 8 mg di candesartan cilexetil. Ogni compressa contiene 89,4 mg di lattosio
monidrato. Blopress 16 mg compresse: ogni compressa contiene 16 mg di candesartan cilexetil. Ogni
compressa contiene 81,3 mg di lattosio monoidrato. Blopress 32 mg compresse: ogni compressa contie‑
ne 32 mg di candesartan cilexetil. Ogni compressa contiene 162,7 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa. Le compresse di Blopress 2 mg sono compresse tonde, bianche. Le compresse di Blopress
4 mg sono compresse tonde, bianche, con una linea di frattura su entrambi i lati. La compressa può
essere divisa in dosi uguali. Le compresse di Blopress 8 mg sono compresse tonde, rosa chiaro, con
una linea di frattura su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali. Le compresse di
Blopress 16 mg sono rosa chiaro divisibili con un lato convesso e un lato piatto con impresso 16 mg sul
lato convesso. La compressa può essere divisa in dosi uguali. Le compresse di Blopress 32 mg sono
tonde, rosa chiaro con i lati convessi, con impresso 32 su un lato e una linea di incisione sull’altro. La
compressa può essere divisa in dosi uguali.
4.1 Indicazioni terapeutiche. Blopress è indicato per il: • Trattamento dell’ipertensione essenziale
negli adulti. • Trattamento dell’ipertensione in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni.
• Il trattamento di pazienti adulti con insufficienza cardiaca e compromissione della funzione sistolica
ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40%) quando gli ACE-inibitori non sono
tollerati o come terapia aggiuntiva agli ACE-inibitori in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica,
nonostante la terapia ottimale, quando gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi non sono tolle‑
rati (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Dosaggio
nell’ipertensione. La dose iniziale raccomandata e la dose abituale di mantenimento di Blopress è di 8
mg una volta al giorno. La maggior parte dell’effetto antipertensivo si ottiene entro 4 settimane. In alcuni
pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata fino
a 16 mg una volta al giorno e fino ad un massimo di 32 mg una volta al giorno. La terapia deve essere
adattata in base alla risposta pressoria. Blopress può anche essere somministrato con altri agenti antiper‑
tensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). L’aggiunta di idroclorotiazide ha mostrato un effetto antiper‑
tensivo aggiuntivo con varie dosi di Blopress. Anziani. Nessun aggiustamento iniziale del dosaggio è ne‑
cessario nei pazienti anziani. Pazienti con deplezione del volume intravascolare. Nei pazienti a rischio
di ipotensione, quali i pazienti con possibile deplezione del volume intravascolare, si può considerare una
dose iniziale di 4 mg (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con
compromissione renale la dose iniziale è di 4 mg, inclusi i pazienti in emodialisi. La dose deve essere tito‑
lata in base alla risposta. L’esperienza nei pazienti con insufficienza renale molto grave o allo stadio termi‑
nale (Clcreatinina <15 ml/min) è limitata (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica. Si
raccomanda una dose iniziale di 4 mg una volta al giorno in pazienti con compromissione epatica di grado
lieve e moderato. La dose può essere adattata in base alla risposta. Blopress è controindicato in pazienti
con compromissione epatica grave e/o colestasi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Pazienti di razza nera.
L’effetto antipertensivo di candesartan è meno evidente nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di
razza non nera. Pertanto, un incremento dei dosaggi di Blopress e l’aggiunta di una terapia concomitante
possono essere più frequentemente necessari per il controllo della pressione arteriosa nei pazienti di
razza nera rispetto a quelli di razza non nera (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica. Bambini
e adolescenti di età compresa tra 6 e 18 anni: La dose iniziale raccomandata è 4 mg una volta al
giorno. • Per pazienti di peso <50 kg: nei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente
controllata, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 8 mg una volta al giorno. • Per pazien‑
ti di peso ≥50 kg: nei pazienti la cui pressione sanguigna non è adeguatamente controllata, la dose può
essere aumentata a 8 mg una volta al giorno e successivamente a 16 mg una volta al giorno se necessa‑
rio (vedere paragrafo 5.1). Dosi superiori ai 32 mg non sono state studiate nei pazienti pediatrici. La
maggior parte dell’effetto antipertensivo si ottiene entro 4 settimane. Per bambini con possibile deplezio‑
ne del volume intravascolare (per es. pazienti trattati con diuretici, in particolare quelli con funzione rena‑
le compromessa), il trattamento con Blopress deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica e
deve essere considerata una dose iniziale più bassa rispetto alla suddetta dose iniziale generale (vedere
paragrafo 4.4). Blopress non è stato studiato nei bambini con tasso di filtrazione glomerulare inferiore a
30 ml/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.4). Pazienti pediatrici di razza nera. L’effetto antipertensivo di
candesartan è meno evidente in pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera (vedere para‑
grafo 5.1). Bambini di età al di sotto di 1 anno e fino a 6 anni. La sicurezza e l’efficacia nei bambini di
età da 1 a 6 anni non è stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.1 ma non
può essere data nessuna raccomandazione sulla posologia. Blopress è controindicato in bambini di età al
di sotto di 1 anno (vedere paragrafo 4.3). Posologia nello scompenso cardiaco. La dose usuale inizia‑
le raccomandata di Blopress è 4 mg una volta al giorno. La titolazione fino alla dose target di 32 mg una
volta al giorno (dose massima) o fino alla dose più elevata tollerata è effettuata raddoppiando la dose ad
intervalli di almeno 2 settimane (vedere paragrafo 4.4). La valutazione di pazienti con scompenso cardia‑
co deve sempre prevedere il monitoraggio della funzione renale, inclusa la creatininemia e la potassiemia.
Blopress può essere somministrato con altri trattamenti per lo scompenso cardiaco, inclusi gli ACEinibitori, i beta-bloccanti, i diuretici e i digitalici o una combinazione di questi medicinali. Blopress può
essere somministrato contemporaneamente a un ACE-inibitore in pazienti con insufficienza cardiaca
sintomatica, nonostante la terapia standard ottimale per l’insufficienza cardiaca quando gli antagonisti del
recettore dei mineralcorticoidi non sono tollerati. La combinazione di un ACE-inibitore, un diuretico rispar‑
miatore di potassio (es. spironolattone) e Blopress non è raccomandata e deve essere considerata solo
dopo attenta valutazione dei potenziali benefici e rischi (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Popolazioni
speciali di pazienti. Nessun aggiustamento iniziale del dosaggio è necessario nei pazienti anziani o nei
pazienti con deplezione del volume intravascolare, compromissione renale o compromissione epatica da
lieve a moderata. Popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia di Blopress nei bambini dalla nasci‑
ta ai 18 anni non sono state accertate nel trattamento dello scompenso cardiaco. Non ci sono dati dispo‑
nibili. Metodo di somministrazione. Uso orale. Blopress deve essere somministrato una volta al giorno
indipendentemente dall’assunzione di cibo. La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.
4.3 Controindicazioni. Ipersensibilità a candesartan cilexetil o ad uno qualsiasi degli eccipienti elenca‑
ti al paragrafo 6.1. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Grave compro‑
missione epatica e/o colestasi. Bambini di età inferiore ad 1 anno (vedere paragrafo 5.3). L’uso concomi‑
tante di Blopress con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito
o compromissione renale (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). 4.4 Avvertenze
speciali e precauzioni di impiego. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone
(RAAS). Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angioten‑
sina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale
(inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere
paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve
avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della
funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del re‑
cettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia
diabetica. Compromissione renale. Come con altri agenti che inibiscono il sistema renina-angiotensi‑
na-aldosterone, è possibile prevedere modifiche della funzione renale in pazienti suscettibili trattati con
Blopress. Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici del potassio e della creatinina, quan‑
do Blopress viene usato in pazienti ipertesi con compromissione renale. L’esperienza è limitata nei pazien‑
ti con compromissione renale molto grave o allo stadio terminale (Clcreatinina <15 ml/min). In questi pazienti
Blopress deve essere attentamente titolato attraverso il monitoraggio della pressione arteriosa. La valuta‑
zione dei pazienti con scompenso cardiaco deve includere accertamenti periodici della funzione renale, in
particolare nei pazienti anziani di età uguale o superiore a 75 anni, e nei pazienti con compromissione
renale. Durante la titolazione della dose di Blopress, si raccomanda di monitorare le concentrazioni sieri‑
che di creatinina e potassio. Gli studi clinici nello scompenso cardiaco non hanno incluso pazienti con
concentrazioni sieriche di creatitina > di 265 μmol/l (>3 mg/dl). Uso nei pazienti pediatrici inclusi i
pazienti con compromissione renale. Blopress non è stato studiato nei bambini con un tasso di filtra‑
zione glomerulare inferiore a 30 ml/min/1,73 m2 (vedere paragrafo 4.2). Terapia concomitante con
ACE-inibitori nello scompenso cardiaco. Il rischio di reazioni avverse, in particolare ipotensione, iper‑
potassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta), può aumentare
quando Blopress viene assunto in associazione con un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.8). Anche la
tripla associazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e candesartan
non è raccomandata. L’uso di queste associazioni deve essere effettuato sotto la supervisione di uno
specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della
pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono esse‑
re usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Emodialisi. Durante la dialisi la pres‑
sione arteriosa può essere particolarmente sensibile al blocco del recettore AT1 come risultato del ridotto
volume plasmatico e dell’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto Blopress deve
essere attentamente dosato attraverso il monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti in emodialisi.
Stenosi dell’arteria renale. Prodotti medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldoste‑
rone, inclusi gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (AIIRA), possono aumentare l’azotemia e la
creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in presenza
di rene unico. Trapianto renale. Non ci sono esperienze circa l’uso di Blopress in pazienti che hanno
subito un recente trapianto renale. Ipotensione. Durante il trattamento con Blopress può verificarsi ipo‑
tensione in pazienti con scompenso cardiaco. Ciò si può verificare anche in pazienti ipertesi con deplezio‑
ne del volume intravascolare come per esempio quelli che assumono diuretici a dosi elevate. Si deve
usare cautela quando si inizia la terapia e si deve cercare di correggere l’ipovolemia. Per i bambini con
possibile deplezione del volume intravascolare (per es. pazienti trattati con diuretici, in particolare quelli
con funzione renale compromessa), il trattamento con candesartan deve essere iniziato sotto stretta su‑
pervisione medica e deve essere considerata una dose iniziale più bassa (vedere paragrafo 4.2).
Anestesia ed interventi chirurgici. Durante l’anestesia e gli interventi chirurgici, in pazienti trattati con
antagonisti dell’angiotensina II, può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angioten‑
sina. Molto raramente l’ipotensione può essere così grave da giustificare l’impiego di liquidi per via endo‑
venosa e/o sostanze vasopressorie. Stenosi aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva).
Come con altri vasodilatatori, si raccomanda speciale cautela in pazienti con stenosi aortica o mitralica
emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Iperaldosteronismo primario.
Pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono generalmente a prodotti medicinali antiperten‑
sivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto l’uso di Blopress non è
raccomandato in questa popolazione. Iperpotassiemia. L’uso concomitante di Blopress con diuretici
risparmiatori di potassio, supplementi di potassio sostituti del sale contenenti potassio o altri prodotti
medicinali che possono aumentare la potassiemia (come l’eparina) può causare l’aumento sierico di po‑
tassio in pazienti ipertesi. Il monitoraggio dei livelli sierici di potassio deve essere effettuato laddove appro‑
priato. In pazienti con scompenso cardiaco trattati con Blopress, si può manifestare iperpotassiemia. Si
raccomanda il monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio. La combinazione di un ACE-inibitore, di
un diuretico risparmiatore di potassio (es. spironolattone) e di Blopress non è raccomandata e deve esse‑
re considerata solo dopo attenta valutazione dei potenziali benefici e rischi. Aspetti generali. In pazienti
il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema reninaangiotensina-aldosterone (per esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con malat‑
tia renale di base compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri prodotti medicinali che
agiscono su questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, in‑
sufficienza renale acuta. La possibilità di simili effetti non può essere esclusa con l’uso di AIIRA. Come
con altri farmaci antipertensivi, l’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopa‑
tia ischemica o malattia ischemica cerebrovascolare può comportare l’insorgenza di infarto miocardico o
di ictus. L’effetto antipertensivo di candesartan può essere potenziato da altri medicinali con proprietà
ipotensive, se prescritti come antipertensivi o per altre indicazioni. Blopress contiene lattosio. I pazienti
con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o sindrome da malassorbi‑
mento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Gravidanza. La terapia con anta‑
gonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pa‑
zienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con
comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il
proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con
AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alterna‑
tiva (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Nelle pazienti post-menarca, la possibilità di gravidanza deve essere
valutata su base regolare. Si devono dare appropriate informazioni e/o intraprendere adeguate azioni
per prevenire il rischio di esposizione al farmaco durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. I composti che sono stati speri‑
mentati negli studi di farmacocinetica clinica includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccetti‑
vi orali (etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. Non sono state identificate
interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con altri prodotti medicinali. L’uso concomitante di
diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di
altri prodotti medicinali (es. eparina) può aumentare la potassiemia. Se appropriato, può essere preso in
considerazione il monitoraggio della potassiemia (vedere paragrafo 4.4). Aumenti reversibili nelle concen‑
trazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di
litio con ACE-inibitori. Un effetto simile può verificarsi con gli AIIRA. Non è raccomandato l’uso di cande‑
sartan con il litio. Se la combinazione risulta necessaria, è raccomandato un attento monitoraggio dei li‑
velli sierici di litio. Quando gli AIIRA sono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non
steroidei (FANS) (per es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/die) e FANS non seletti‑
vi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. Come con gli ACE-inibitori, l’uso concomi‑
tate di AIIRA e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che
comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento dei livelli del potassio sierico, specialmente in
pazienti con pre-esistente funzione renale compromessa. La combinazione deve essere somministrata
con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere
preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante e da al‑
lora in poi periodicamente. I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema re‑
nina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recet‑
tore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipoten‑
sione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto
all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Popolazione pediatrica. Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento. Gravidanza. L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non è raccomanda‑
to durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato du‑
rante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica
sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravi‑
danza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.
Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore
dell’angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicinali. Per le
pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi,
con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il
proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con
AIIRA deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È
noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale
(ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (in‑
sufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi un’esposizione
ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità
renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per
quanto riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento. Poiché non sono disponibili dati
riguardanti l’uso di Blopress durante l’allattamento, Blopress non è raccomandato e sono da preferire
trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento, specialmente
in caso di allattamento di neonati o prematuri. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non sono stati effettuati studi sugli effetti di candesartan sulla capacità di guidare
ed usare macchinari Comunque si deve tenere in considerazione che occasionalmente si possono veri‑
ficare capogiri o affaticamento durante il trattamento con Blopress. 4.8 Effetti indesiderati.
Trattamento dell’ipertensione. Negli studi clinici controllati le reazioni avverse sono state lievi e tran‑
sitoriee. L’incidenza totale degli eventi avversi non ha mostrato alcuna correlazione con la dose o l’età.
La sospensione del trattamento dovuta ad eventi avversi è stata simile con candesartan cilexetil (3,1%)
e placebo (3,2%). Da un’analisi complessiva dei dati ottenuti da studi clinici su pazienti ipertesi, le rea‑
zioni avverse con candesartan cilexetil sono state definite sulla base dell’incidenza di eventi avversi con
candesartan cilexetil almeno dell’1% più alta rispetto all’incidenza osservata con placebo. Sulla base di
questa definizione, le reazioni avverse più comunemente riportate sono state capogiro/vertigini, cefalea
e infezioni respiratorie. La tabella sottostante presenta le reazioni avverse riportate da studi clinici e
dall’esperienza post-marketing. Le frequenze usate nelle tabelle in tutto il paragrafo 4.8 sono: molto co‑
mune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100 ), raro (≥1/10.000 a
<1/1.000) e molto raro (<1/10.000).
Classificazione per sistemi
e organi
Infezioni ed infestazioni
emolinfopoietico
e della nutrizione
Frequenza
Effetto indesiderato
Comune
Molto raro
Infezione respiratoria
Leucopenia, neutropenia
e agranulocitosi
Iperpotassiemia, iponatriemia
Molto raro
e organi
Patologie respiratorie, toraciche
e mediastiniche
Frequenza
Comune
Molto raro
Capogiro/vertigini, cefalea
Tosse
Molto raro
Molto raro
muscoloscheletricoe del tessuto
connettivo
Patologie renali ed urinarie
Molto raro
Nausea
Aumento degli enzimi epatici, alterata
funzionalità epatica o epatite
Angioedema, rash cutaneo, orticaria,
prurito
Dolore alla schiena, artralgia, mialgia
Molto raro
Molto raro
Ridotta funzionalità renale, inclusa
insufficienza renale in pazienti suscettibili
Esami di laboratorio. In genere non ci sono state influenze clinicamente rilevanti di Blopress sui para‑
metri di laboratorio routinari. Come per altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono
state osservate lievi diminuzioni dell’emoglobina. Di solito non è necessario alcun monitoraggio routinario
degli esami di laboratorio nei pazienti trattati con Blopress. Comunque, in pazienti con alterata funzio‑
nalità renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici del potassio e della creatinina.
Popolazione pediatrica. La sicurezza di candesartan cilexetil è stata monitorata in 255 bambini e ado‑
lescenti con ipertensione, di età dai 6 ai 18 anni, durante uno studio clinico di efficacia della durata di 4
settimane e uno studio aperto della durata di 1 anno (vedere paragrafo 5.1). In quasi tutte le classi dei
differenti sistemi ed organi, la frequenza degli eventi avversi nei bambini è stata all’interno del range
comune/non comune. Mentre la natura e la gravità degli eventi avversi sono state simili a quelle os‑
servate negli adulti (vedere tabella sopra riportata), la frequenza di tutti gli eventi avversi è stata più alta
nei bambini e negli adolescenti, particolarmente in: • Cefalea, capogiro, infezione del tratto respiratorio
superiore, sono “molto comuni” (≥1/10) nei bambini e comuni (≥1/100 a <1/10) negli adulti. • La tosse è
stata “molto comune” (>1/10) nei bambini e molto rara (<1/10.000) negli adulti. • La reazione cutanea
è stata comune (≥1/100 a <1/10) nei bambini e molto rara (<1/10.000) negli adulti. • L’iperpotassiemia,
l’iponatriemia e l’alterata funzionalità epatica sono state non comuni (≥1/1.000 a <1/100) nei bambini e
molto rare (<1/10.000) negli adulti. • L’aritmia sinusale, la nasofaringite e la piressia sono state “comuni”
(≥1/100 a <1/10) e il dolore orofaringeo è stato “molto comune” (≥1/10) nei bambini, ma nessuno di
questi eventi è stato osservato negli adulti. Comunque queste sono malattie temporanee e molto diffuse
nell’infanzia. Il profilo di sicurezza totale per candesartan cilexetil nei pazienti pediatrici non si differenzia
in maniera significativa dal profilo di sicurezza negli adulti. Trattamento dello scompenso cardiaco.
Il profilo di tollerabilità di Blopress osservato nei pazienti adulti con scompenso cardiaco è stato coerente
con la farmacologia del farmaco e lo stato di salute dei pazienti. Nel programma clinico CHARM, che ha
confrontato Blopress a dosaggi fino a 32 mg (n=3.803) con placebo (n=3.796), il 21,0% del gruppo
trattato con candesartan cilexetil ed il 16,1% del gruppo trattato con placebo ha interrotto il trattamento
a causa di eventi avversi. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state iperpotassiemia,
ipotensione, alterata funzionalità renale. Questi eventi sono stati più comuni nei pazienti di età superiore
ai 70 anni, diabetici o soggetti che avevano ricevuto altri medicinali che influenzano il sistema renina-an‑
giotensina-aldosterone, in particolare un ACE-inibitore e/o spironolattone. La tabella sottostante presenta
le reazioni avverse riportate da studi clinici e dall’esperienza post-marketing.
e organi
emolinfopoietico
e della nutrizione
Patologie vascolari
Patologie respiratorie, toraciche
e mediastiniche
Frequenza
Molto raro
Leucopenia, neutropenia
e agranulocitosi
Iperpotassiemia
Iponatriemia
Capogiro, cefalea
Ipotensione
Tosse
muscoloscheletrico
Molto raro
Comune
Molto raro
Molto raro
Comune
Molto raro
Molto raro
Molto raro
Molto raro
Comune
Nausea
prurito
Mal di schiena, artralgia, mialgia
Ridotta funzionalità renale, inclusa
insufficienza renale in pazienti suscettibili
Esami di laboratorio. Iperpotassiemia ed alteratà funzionalità renale sono comuni in pazienti trattati
con Blopress per l’indicazione relativa allo scompenso cardiaco. Si raccomanda un periodico monito‑
raggio delle concentrazioni sieriche di creatinina e di potassio (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione
delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo
l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto
beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione
avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.
it/it/responsabili. 4.9 Sovradosaggio. Sintomi. Sulla base delle considerazioni farmacologiche, la
manifestazione principale da sovradosaggio dovrebbe essere ipotensione sintomatica e capogiro. Nelle
segnalazioni individuali di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil) nell’adulto, la guarigione
del paziente avviene senza conseguenze. Modalità di intervento in caso di sovradosaggio. Se doves‑
se insorgere ipotensione sintomatica, si deve istituire un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni
vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se questo non fosse suffi‑
ciente, il volume plasmatico deve essere incrementato tramite infusione, per esempio, di soluzione salina
isotonica. Prodotti medicinali simpaticomimetici possono essere somministrati nel caso in cui le misure
summenzionate fossero insufficienti. Candesartan non viene rimosso tramite emodialisi.
5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmaco-terapeutica: antagonisti dell’angiotensina II, non
associati, codice ATC: C09CA06. Meccanismo d’azione. L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo princi‑
pale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione,
scompenso cardiaco e di altre malattie cardiovascolari. Esso ha anche un ruolo nella patogenesi dell’iper‑
trofia e del danno d’organo. Gli effetti fisiologici maggiori dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimo‑
lazione di aldosterone, regolazione dell’equilibrio idrosalino e la stimolazione della crescita cellulare, sono
mediati attraverso il recettore di tipo 1 (AT1). Effetti farmacodinamici. Candesartan cilexetil è un profarmaco per uso orale. È rapidamente convertito in sostanza attiva, candesartan, per idrolisi dell’estere
durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un AIIRA selettivo per i recettori AT1,
con stretta affinità di legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista. Candesartan
non inibisce l’ACE, che converte l’angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non c’è alcun
effetto sull’ACE e nessun potenziamento della bradichinina o della sostanza P. Negli studi clinici controlla‑
ti che hanno confrontato candesartan con gli ACE-inibitori, l’incidenza della tosse è stata più bassa nei
pazienti trattati con candesartan cilexetil. Candesartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o
canali ionici che sono importanti nella regolazione del sistema cardiovascolare. L’antagonismo dei recet‑
tori (AT1) dell’angiotensina II si manifesta con aumenti dose correlati dei livelli plasmatici della renina, dei
livelli di angiotensina I e angiotensina II, e con un decremento delle concentrazioni plasmatiche di aldoste‑
rone. Efficacia e sicurezza clinica. Ipertensione. Nell’ipertensione, candesartan causa una riduzione
dose-dipendente della pressione arteriosa, di lunga durata. L’azione antipertensiva è dovuta alla diminu‑
zione delle resistenze periferiche sistemiche, senza aumenti riflessi della frequenza cardiaca. Non si sono
osservati gravi o esagerati effetti di ipotensione da prima dose o effetto “rebound” dopo la sospensione
del trattamento. Dopo somministrazione di una singola dose di candesartan cilexetil, generalmente l’inizio
dell’effetto antipertensivo si manifesta entro 2 ore. A seguito di trattamento continuo la riduzione massima
della pressione arteriosa con qualsiasi dosaggio si ottiene generalmente entro 4 settimane e si mantiene
durante il trattamento a lungo termine. Secondo una meta-analisi, l’aumento della dose da 16 mg a 32
mg una volta al giorno ha avuto in media un piccolo effetto addizionale. Prendendo in considerazione la
variabilità inter-individuale, in alcuni pazienti ci si può aspettare un effetto maggiore della media.
Candesartan cilexetil somministrato una volta al giorno causa una riduzione efficace ed omogenea della
pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore con una piccola differenza nel rapporto valle/picco durante l’in‑
tervallo fra dosi. L’effetto antipertensivo e la tollerabilità di candesartan e losartan sono stati comparati in
due studi clinici randomizzati in doppio cieco, su un totale di 1.268 pazienti con ipertensione da lieve a
moderata. La riduzione del valore di valle della pressione arteriosa (sistolica/diastolica) è stata di 13,1/10,5
mmHg con candesartan cilexetil 32 mg somministrato una volta al giorno e 10,0/8,7 mmHg con losartan
potassico 100 mg somministrato una volta al giorno (differenza nella riduzione della pressione arteriosa
3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Quando candesartan cilexetil viene associato all’idroclorotiazide,
si ha una riduzione dei valori pressori di tipo additivo. Un aumento dell’effetto antipertensivo viene anche
osservato quando candesartan cilexetil è usato in combinazione con amlodipina o felodipina. I prodotti
medicinali che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone hanno un effetto antipertensivo meno
pronunciato in pazienti di razza nera (popolazione con livelli solitamente bassi di renina) rispetto a pazien‑
ti di razza non nera. Questo si verifica anche nel caso di candesartan. In uno studio clinico in aperto su
5.156 pazienti con ipertensione diastolica, la riduzione della pressione arteriosa durante il trattamento con
candesartan è stata significativamente minore nei pazienti di razza nera, rispetto a quelli di razza non nera
(14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Candesartan incrementa il flusso renale
e non ha alcun effetto né incrementa il tasso di filtrazione glomerulare, riducendo nel contempo la resi‑
stenza vascolare renale e la frazione di filtrazione. In uno studio clinico a 3 mesi in pazienti ipertesi con
diabete mellito di tipo 2 e microalbuminuria, il trattamento antipertensivo con candesartan cilexetil ha ri‑
dotto l’escrezione urinaria di albumina (riduzione media del rapporto albumina/creatinina del 30%, 95%
CI 15‑42%). Attualmente non ci sono dati sull’effetto di candesartan sulla progressione a nefropatia dia‑
betica. Gli effetti di candesartan cilexetil 8‑16 mg (dose media 12 mg), una volta al giorno, sulla morbilità
e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato su 4.937 pazienti anzia‑
ni (età 70‑89 anni; di cui il 21% di età uguale o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata
seguiti per una media di 3,7 anni (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). I pazienti hanno rice‑
vuto candesartan cilexetil o placebo con altri trattamenti antipertensivi aggiuntivi secondo necessità. La
pressione arteriosa è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo trattato con candesartan, e da
167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa
nell’endpoint primario, eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infar‑
to del miocardio non fatale). Ci sono stati 26,7 eventi per 1.000 anni-paziente nel gruppo trattato con
candesartan vs 30,0 eventi per 1.000 anni-paziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, 95% CI
da 0,75 a 1,06, p=0,19). Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antago‑
nista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi
di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno
d’organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia
diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla morta‑
lità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno
renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri
ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodi‑
namiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono quindi essere
usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2
Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il
vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del
recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia
cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio
di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel
gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iper‑
potassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren
rispetto al gruppo placebo. Popolazione pediatrica – ipertensione. Gli effetti antipertensivi di candesar‑
tan sono stati valutati in bambini con ipertensione di età da 1 a 6 anni e da 6 a 17 anni in due studi ran‑
domizzati, multicentrici in doppio cieco, con variazioni di dosaggio ogni 4 settimane. In bambini di età
compresa da 1 a 6 anni, 93 pazienti, il 74% dei quali presentava una patologia renale, sono stati rando‑
mizzati a ricevere una dose orale di sospensione di candesartan cilexetil di 0,05, 0,20 o 0,40 mg/kg una
volta al giorno. Il principale metodo di analisi è stato la valutazione della diminuzione della pressione arte‑
riosa sistolica (PAS) in funzione della dose. Per i tre dosaggi di candesartan cilexetil, la PAS e la pressione
arteriosa diastolica (PAD) sono diminuite da 6,0/5,2 fino a 12,0/11,1 mmHg dal basale. Tuttavia, poiché
non c’è stato un gruppo trattato con placebo, non è chiara la vera rilevanza dell’effetto sulla pressione
arteriosa, il che rende difficile una valutazione conclusiva sul rapporto beneficio/rischio in questo gruppo
di età. Nei bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni di età, 240 pazienti sono stati randomizzati a rice‑
vere placebo o dosi basse, medie o alte di candesartan cilexetil nella proporzione di 1: 2: 2: 2. Per i
bambini con peso <50 kg, le dosi di candesartan cilexetil sono state 2, 8, o 16 mg una volta al giorno. In
bambini con peso >50 kg, le dosi di candesartan cilexetil sono state 4, 16 o 32 mg una volta al giorno.
Candesartan, a dosi raggruppate, ha ridotto la pressione arteriosa sistolica in posizione seduta di 10,2
mmHg (p<0,0001) e la pressione arteriosa diastolica in posizione seduta (p=0,0029) di 6.6 mmHg, ri‑
spetto al basale. Nel gruppo trattato con placebo, c’è stata anche una riduzione di 3,7 mmHg nella pres‑
sione arteriosa sistolica in posizione seduta (p=0,0074) e 1,80 mmHg per la pressione arteriosa diastoli‑
ca in posizione seduta (p=0,0992) rispetto al basale. Nonostante il grande effetto placebo, tutte le dosi
individuali di candesartan (e tutte le dosi raggruppate) sono state significativamente superiori al place‑
bo. La risposta massima nella riduzione della pressione arteriosa nei bambini con peso al di sotto e al
di sopra 50 kg è stata raggiunta con le dosi di 8 mg e 16 mg rispettivamente e l’effetto si è poi stabi‑
lizzato. Dei pazienti arruolati, il 47% erano pazienti di razza nera e il 29% di sesso femminile; età media
+/– SD è stata 12,9 +/– 2,6 anni. In bambini di età compresa tra 6 e 17 anni di età è emersa una
tendenza per un effetto minore sulla pressione sanguigna nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti
non neri. Scompenso cardiaco. Il trattamento con candesartan cilexetil riduce la mortalità, riduce l’o‑
spedalizzazione dovuta a scompenso cardiaco e migliora la sintomatologia in pazienti con disfunzione si‑
stolica ventricolare sinistra come dimostrato nello studio Candesartan in Heart failure – Assessment of
Reduction in Mortality and morbidity (CHARM). Questo programma di studi, controllati verso placebo, in
doppio-cieco in pazienti con scompenso cardiaco cronico (CHF) di classe funzionale NYHA da II a IV
consisteva di tre studi separati: CHARM-alternative (n=2.028) in pazienti con frazione di eiezione ventri‑
colare sinistra (FEVS) ≤40% non trattati con ACE-inibitori a causa di intolleranza (principalmente dovuta
a tosse, 72%), CHARM-added (n=2.548) in pazienti con FEVS ≤40% e trattati con un ACE-inibitore, e
CHARM-preserved (n=3.023) in pazienti con FEVS >40%. I pazienti che seguivano una terapia di base
ottimale per lo scompenso cardiaco (CHF) sono stati randomizzati a placebo o candesartan cilexetil (tito‑
lato da 4 mg o 8 mg una volta al giorno fino a 32 mg una volta al giorno o alla dose tollerata più elevata,
dose media 24 mg) e seguiti per una mediana di 37,7 mesi. Dopo 6 mesi di trattamento il 63% dei pa‑
zienti che assumevano ancora candesartan cilexetil (89%) erano arrivati alla dose target di 32 mg. Nello
studio CHARM-alternative, l’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione
per CHF è stato significativamente ridotto con candesartan rispetto al placebo, hazard ratio (HR) 0,77
(95% CI: da 0,67 a 0,89, p<0,001). Questo corrisponde ad una riduzione del rischio relativo del 23%. Dei
pazienti trattati con candesartan, il 33,0% (95% CI: da 30,1 a 36,0) e dei pazienti trattati con placebo, il
40,0% (95% CI: da 37,0 a 43,1) hanno raggiunto questo endpoint, differenza assoluta 7,0% (95% CI: da
11,2 a 2,8). È stato necessario trattare per tutta la durata dello studio 14 pazienti per prevenire in un pa‑
ziente la morte per eventi cardiovascolari o l’ospedalizzazione per il trattamento dello scompenso cardia‑
co. L’endpoint combinato di mortalità per tutte le cause o di prima ospedalizzazione per CHF è stato anche
significativamente ridotto con candesartan, HR 0,80 (95% CI: da 0,70 a 0,92, p=0,001). Dei pazienti
trattati con candesartan, il 36,6% (95% CI: da 33,7 a 39,7) e dei pazienti trattati con placebo, il 42,7%
(95% CI: da 39,6 a 45,8) hanno raggiunto questo endpoint, differenza assoluta 6,0% (95% CI: da 10,3 a
1,8). Sia la mortalità che la morbilità (ospedalizzazione per CHF), entrambe componenti di questi endpoint
combinati, hanno contribuito agli effetti favorevoli di candesartan. Il trattamento con candesartan cilexetil
ha prodotto un miglioramento della classe funzionale NYHA (p=0,008). Nello studio CHARM-added,
l’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF è stato significati‑
vamente ridotto con candesartan rispetto al placebo HR 0,85(95% CI: da 0,75 a 0.96, p=0.011). Questo
corrisponde ad una riduzione del rischio relativo del 15%. Dei pazienti trattati con candesartan, il 37.9%
(95% CI: da 35,2 a 40,6) e dei pazienti trattati con placebo, il 42,3% (95% CI: da 39,6 a 45,1) hanno
raggiunto questo endpoint, differenza assoluta 4,4% (95% CI: da 8,2 a 0,6). È stato necessario trattare
per tutta la durata dello studio 23 pazienti per prevenire in un paziente la morte per eventi cardiovascola‑
ri o l’ospedalizzazione per il trattamento dello scompenso cardiaco. L’endpoint combinato di mortalità per
tutte le cause o di prima ospedalizzazione per CHF è stato anche significativamente ridotto con candesar‑
tan HR 0,87, ( 95% CI: da 0,78 a 0,98, p=0,021). Dei pazienti trattati con candesartan, il 42.2% (95%
CI: da 39,5 a 45,0) e dei pazienti trattati con placebo, il 46,1% (95% CI: da 43,4 a 48,9) hanno raggiun‑
to questo endpoint, differenza assoluta 3,9% (95% CI: da 7,8 a 0,1). Sia la mortalità che la morbilità,
entrambe componenti di questi endpoint combinati, hanno contribuito agli effetti favorevoli di candesar‑
tan. Il trattamento con candesartan cilexetil ha prodotto un miglioramento della classe funzionale NYHA
(p=0,020). Nello studio CHARM-preserved non è stata ottenuta una riduzione statisticamente significa‑
tiva dell’endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o di prima ospedalizzazione per CHF, HR 0,89,
(95% CI: da 0,77 a 1,03, p=0,118). La mortalità per tutte le cause non è stata statisticamente significa‑
tiva quando esaminata separatamente per ciascuno dei tre studi CHARM. Tuttavia la mortalità per tutte le
cause è stata valutata anche in popolazioni raggruppate, negli studi CHARM-alternative e CHARM-added,
HR 0,88, (95% CI: da 0,79 a 0,98, p=0,018) e in tutti e tre gli studi, HR 0,91 ( 95% CI: da 0,83 a 1,00,
p=0.,55). Gli effetti benefici di candesartan sono stati consistenti, indipendentemente da età, sesso e
terapie concomitanti. Candesartan è stato efficace anche in pazienti che assumevano sia beta-bloccanti
che ACE-inibitori allo stesso tempo, e il beneficio è stato ottenuto sia che i pazienti assumessero o meno
ACE-inibitori alla dose target raccomandata dalle linee guida di trattamento. In pazienti con CHF e ridot‑
ta funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra, FEVS ≤40%), can‑
desartan diminuisce la resistenza vascolare sistemica e la pressione capillare polmonare d’incunea‑
mento, aumenta l’attività della renina plasmatica e la concentrazione dell’angiotensina II, e riduce i li‑
velli di aldosterone. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. Assorbimento e distribuzione. A seguito di
somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nella sostanza attiva candesartan. La bio‑
disponibilità assoluta di candesartan è approssimativamente del 40% dopo somministrazione di una so‑
luzione orale di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse confron‑
tata con la stessa soluzione orale è approssimativamente del 34% con una variabilità molto piccola. La
biodisponibilità assoluta stimata della compressa è quindi del 14%. I valori medi di concentrazione al
picco (Cmax) sono raggiunti in 3‑4 ore dall’assunzione. Le concentrazioni sieriche di candesartan aumen‑
tano in modo lineare con l’incremento delle dosi nel range terapeutico. Nessuna differenza nella farmaco‑
cinetica di candesartan è stata osservata nei due sessi. L’area sotto la curva (AUC) non risulta influenzata
dal cibo in maniera significativa. Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99%).
Il volume apparente di distribuzione di candesartan è 0,1 l/kg. La biodisponibilità di candesartan non è
influenzata dal cibo. Biotrasformazione ed eliminazione. Candesartan viene eliminato quasi intera‑
mente immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minore attraverso il metabolismo epatico
(CYP2C9).Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base
di dati in vitro, non ci si aspetta che si manifesti nessuna interazione in vivo con i farmaci il cui metabolismo
dipende dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1
o CYP3A4. L’emivita terminale è di circa 9 ore. Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute. La
clearance totale plasmatica di candesartan è circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19
ml/min/kg. L’escrezione renale avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva.
A seguito di dose orale di candesartan cilexetil marcato 14C, circa il 26% della dose è escreta nelle urine
come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose si trova nelle feci come
candesartan e il 10% come metabolita inattivo. Farmacocinetica in popolazioni speciali. Negli anzia‑
ni (età superiore ai 65 anni) sia la Cmax che la AUC di candesartan risultano aumentate circa del 50% e
80% rispettivamente, in confronto ai soggetti giovani. Comunque, la risposta pressoria e l’incidenza di
eventi avversi sono simili dopo la somministrazione di una stessa dose di Blopress nei pazienti giovani e
anziani (vederei paragrafo 4.2). In pazienti con insufficienza renale di grado lieve e moderato, la Cmax e la
AUC di candesartan durante somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e
il 70%, ma il t½ non è stato alterato rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. I corrispon‑
denti cambiamenti in pazienti con insufficienza renale di grado severo sono stati invece di circa il 50% e
il 110%. Il t½ terminale di candesartan è stato approssimativamente raddoppiato in pazienti con insuffi‑
cienza renale di grado severo. L’AUC di candesartan nei pazienti in emodialisi è stata simile a quella dei
pazienti con alterata funzionalità renale di grado severo. In due studi, entrambi su pazienti con alterata
funzionalità epatica da lieve a moderata si è osservato un aumento nell’AUC media di Candesartan di
circa il 20% in uno studio e dell’80% nell’altro studio (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza in pa‑
zienti con alterata funzionalità epatica grave. Popolazione pediatrica. Le proprietà farmacocinetiche di
candesartan sono state valutate in bambini ipertesi di età da 1 a 6 anni e da 6 a 17 anni in due studi di
farmacocinetica a dose singola. Nei bambini di età da 1 a 6 anni, 10 bambini di peso da 10 a 25 kg
hanno ricevuto una dose singola di 0,2 mg/kg di sospensione orale. Non è risultata alcuna correla‑
zione tra Cmax e AUC con l’età o il peso. Non è stato raccolto alcun dato di clearance; quindi la pos‑
sibilità di una correlazione tra la clearance e il peso/età in questa popolazione non è nota. Nei
bambini di età da 6 a 17 anni, 22 bambini hanno ricevuto una singola dose da 16 mg in compresse.
Non è risultata alcuna correlazione tra Cmax e AUC con l’età. Tuttavia il peso sembra significativa‑
mente correlato alla Cmax (p=0,012) e all’AUC (p=0,011). Non è stato raccolto nessun dato sulla
clearance, quindi la possibilità di una correlazione tra la clearance e peso/età in questa popolazione
non è nota. I bambini di età superiore ai 6 anni hanno avuto un’esposizione al farmaco simile a
quella degli adulti alla stessa dose. La farmacocinetica di candesartan cilexetil non è stata studiata
nei pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Non è stata os‑
servata alcuna tossicità sistemica anomala o a livello degli organi bersaglio a dosi clinicamente rile‑
vanti. In studi preclinici di sicurezza candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri eritrocitari
a dosi elevate nei topi, ratti, cani e scimmie. Candesartan ha causato una riduzione dei parametri
dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (come nefrite interstiziale, di‑
stensione tubulare, basofilia tubulare; aumentate concentrazioni plasmatiche di azotemia e creatini‑
na) sono stati indotti da candesartan e potrebbero essere secondari all’effetto ipotensivo che deter‑
mina alterazioni della perfusione renale. Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle
cellule juxtaglomerulari. È stato considerato che queste modificazioni possano essere state causate
dall’azione farmacologica di candesartan. Con dosi terapeutiche di candesartan nell’uomo, l’iper‑
plasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza. In studi preclinici
nei ratti normotesi neonati e giovani, candesartan ha causato una riduzione del peso corporeo e del
peso del cuore. Come negli animali adulti,questi effetti sono stati considerati risultato dell’azione
farmacologica di candesartan. Alla dose più bassa di 10 mg/kg, l’esposizione a candesartan è
stata tra 12 e 78 volte i livelli trovati nei bambini con età da 1 a 6 anni che avevano ricevuto cande‑
sartan cilexetil ad una dose di 0,2 mg/kg e tra 7 e 54 volte quelli trovati nei bambini con età da 6 a
17 anni che avevano ricevuto candesartan cilexetil ad una dose di 16 mg. Poiché in questi studi non
è stato identificato nessun effetto riscontrabile, il margine di sicurezza per gli effetti sul peso del
cuore e la rilevanza clinica del fenomeno non è nota. È stata osservata fetotossicità nella gravidanza
avanzata (vedere paragrafo 4.6). I dati di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che candesartan non
esercita attività mutagenica o clastogenica in condizioni di uso clinico. Non sono stati osservati fe‑
nomeni di carcinogenicità. Il sistema renina-angiotensina-aldosterone gioca un ruolo critico nello
sviluppo del rene in utero. È stato dimostrato che il blocco del sistema renina-angiotensina-aldoste‑
rone ha portato ad uno sviluppo renale anormale nei topi molto giovani. La somministrazione di
farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone può alterare il nor‑
male sviluppo renale. Quindi, i bambini di età inferiore ad 1 anno non devono assumere Blopress
(vedere paragrafo 4.3).
6.1 Elenco degli eccipienti. Carmellosa calcica, Idrossipropilcellulosa, Lattosio monoidrato,
Magnesio stearato, Amido di mais, Macrogol. In aggiunta le compresse da 8 mg, 16 mg e 32 mg
contengono ossido di ferro rosso E172. 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità.
3 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Non conservare a temperatura superiore
ai 30 °C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Blister in polipropilene. Blopress 2 mg: Confezioni
da 7 e 14 compresse in blister. Blopress 4 mg: Confezioni da 7, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 98X1, 100, 300
compresse in blister. Blopress 8 mg: Confezioni da 7, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 98X1, 100, 300 compresse
in blister. Blopress 16 mg: Confezioni da 7, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 98X1, 100, 300 compresse in blister
Blopress 32 mg: Confezioni da 7, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 100 e 300 compresse in blister È possibile che
non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la
manipolazione. Nessuna istruzione particolare.
Takeda Italia S.p.A. – Via Elio Vittorini 129 – 00144 Roma
Blopress 2 mg compresse: 7 compresse AIC N° 033451016
Blopress 4 mg compresse: 98x1 compresse AIC N° 033451105
Blopress 2-16 mg: 16 dicembre 1997/29 marzo 2007
Blopress 32 mg: 9 dicembre 2005/29 marzo 2007
Gennaio 2015
BLOPRESS 8 mg 28 compresse
€ 8,65
Medicinale soggetto a prescrizione medica
€ 9,96
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Classe A
Classe A
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Cod. 23922A
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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
BLOPRESID
BLOPRESID
BLOPRESID
BLOPRESID
2.
8 mg/12,5 mg compresse
32 mg/25 mg compresse
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Una compressa di Blopresid 8 mg/12,5 mg contiene 8 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di
idroclorotiazide. Una compressa di Blopresid 16mg/12,5 mg contiene 16 mg di candesartan cilexetil
e 12.5 mg di idroclorotiazide. Una compressa di Blopresid 32 mg/12,5 mg contiene 32 mg di
candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide. Una compressa di Blopresid 32 mg/25 mg
contiene 32 mg di candesartan cilexetil e 25 mg di idroclorotiazide.
Eccipienti con effetti noti: lattosio (come monoidrato)
Ogni compressa di Blopresid 8 mg/12,5 mg contiene 76,9 mg di lattosio monoidrato.
Ogni compressa di Blopresid 32 mg/25 mg contiene 137,7 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Compressa.
Le compresse di Blopresid 8mg /12,5 mg sono bianche, ovali approssimativamente di 8,5 mm per
5 mm divisibili e 8/C impresso su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in dosi uguali.
Le compresse di Blopresid 16 mg/12,5 mg sono rosa chiaro, ovali, piatte approssimativamente di
8,5 mm per 5 mm divisibili e 16/C impresso su entrambi i lati. La compressa può essere divisa in
dosi uguali.
Le compresse di Blopresid 32 mg/12,5 mg sono giallo chiaro, ovali, piatte approssimativamente di
11 mm per 6,5 mm con impresso su entrambi i lati 32/C1. La linea di incisione serve solamente per
dividere la compressa e facilitare la deglutizione e non per dividere la compresse in dosi uguali.
Le compresse di Blopresid 32 mg/25 mg sono rosa chiaro, ovali, piatte approssimativamente di 11
mm per 6,5 mm con impresso su entrambi i lati 32/C2. La linea di incisione serve solamente per
dividere la compressa e facilitare la deglutizione e non per dividere la compresse in dosi uguali.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Blopresid è indicato per:
•
Trattamento dell’ipertensione essenziale in pazienti adulti con pressione arteriosa non
adeguatamente controllata dalla monoterapia con candesartan cilexetil o idroclorotiazide.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La dose raccomandata di Blopresid è di una compressa una volta al giorno.
1
Si raccomanda la titolazione della dose con i singoli componenti (candesartan cilexetil e
idroclorotiazide). Se opportuno da un punto di vista clinico, si può considerare il passaggio diretto
dal trattamento con la monoterapia a quello con Blopresid. E’ raccomandata una titolazione della
dose di candesartan cilexetil quando si passa dalla monoterapia con idroclorotiazide. Blopresid può
essere somministrato a pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata dalla
monoterapia con candesartan cilexetil o idroclorotiazide o Blopresid a dosaggi inferiori.
Il massimo effetto antipertensivo si ottiene di solito entro 4 settimane dall’inizio del trattamento.
Popolazioni speciali
Anziani
Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti anziani.
Pazienti con deplezione del volume intravascolare
Nei pazienti a rischio di ipotensione, quali i pazienti con possibile deplezione del volume
intravascolare, si raccomanda un incremento progressivo di candesartan cilexetil (in questi pazienti
può essere presa in considerazione una dose iniziale di 4 mg).
Pazienti con alterata funzionalità renale
In questi pazienti è preferibile somministrare i diuretici dell’ansa piuttosto che i tiazidici. E’
raccomandata la titolazione della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con compromissione
della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min/1,73 m² di
superficie corporea (BSA)) prima di passare al trattamento con Blopresid (la dose iniziale
raccomandata di candesartan cilexetil in questi pazienti è di 4 mg).
L’uso di Blopresid è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale
(clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m2 BSA) (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti con alterata funzionalità epatica
Si raccomanda la titolazione della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con compromissione
della funzionalità epatica da lieve a moderata prima di passare al trattamento con Blopresid (la
dose iniziale raccomandata di candesartan cilexetil è di 4 mg in questi pazienti).
L’uso di Blopresid è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica
e/o colestasi (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Blopresid non sono state stabilite nei bambini appena nati e fino ai 18
anni di età. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Blopresid può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.
La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo.
Non esiste alcuna interazione clinicamente significativa tra idroclorotiazide e il cibo.
4.3
Controindicazioni
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ai
derivati sulfonammidici. Idroclorotiazide è un derivato sulfonammidico.
Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)
Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m2
BSA).
Grave compromissione della funzionalità epatica e/o colestasi.
Ipopotassiemia e ipercalcemia refrattarie.
Gotta.
2
L'uso concomitante di Blopresid con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti
affetti da diabete
mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60
2
ml/min/1.73 m ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina
II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale
(inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato
(vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo
sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della
funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti
del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con
nefropatia diabetica."
Alterata funzionalità renale/trapianto renale
In questi pazienti è preferibile somministrare i diuretici dell’ansa piuttosto che i tiazidici. Quando
Blopresid è somministrato in pazienti con alterata funzionalità renale, si raccomanda di controllare
periodicamente i livelli di potassio, creatinina e acido urico.
Non è stato sperimentato l’uso di Blopresid in pazienti che hanno subito un recente trapianto
renale.
Stenosi dell’arteria renale
Medicinali che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, inclusi gli antagonisti dei
recettori dell’Angiotensina II (AIIRA), possono aumentare l’azotemia e la creatininemia in pazienti
con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale in presenza di rene unico.
Deplezione di volume intravascolare
In pazienti con deplezione di volume intravascolare e/o sodica può verificarsi ipotensione
sintomatica, come descritto per altri agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensinaaldosterone. Pertanto, l’uso di Blopresid non è raccomandato fino a quando questa condizione non
sia stata corretta.
Anestesia ed interventi chirurgici
Durante l'anestesia e gli interventi chirurgici, in pazienti trattati con antagonisti dell'Angiotensina
II, può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina. Molto raramente
l'ipotensione può essere così grave da giustificare l'impiego di liquidi per via endovenosa e/o
sostanze vasopressorie.
Alterata funzionalità epatica
I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con alterata funzionalità epatica o epatopatia
progressiva, poiché minime alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico possono causare coma
epatico. Non ci sono esperienze cliniche con Blopresid in pazienti con alterata funzionalità epatica.
Stenosi aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva)
Come con altri vasodilatatori, si raccomanda speciale cautela in pazienti con stenosi aortica o
mitralica emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Iperaldosteronismo primario
Pazienti con iperaldosteronismo primario non rispondono generalmente a medicinali antiipertensivi
che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone. Pertanto l’uso di Blopresid non è
raccomandato in questa popolazione.
Squilibrio elettrolitico
3
Una determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli appropriati. I
tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono causare squilibrio di fluido o di elettroliti (ipercalcemia,
ipokaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia ed alcalosi ipocloremica).
I diuretici tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e causare aumenti intermittenti e
lievi delle concentrazioni sieriche di calcio. Un’ipercalcemia marcata può essere un segno di
iperparatiroidismo latente. I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare le prove di funzionalità
paratiroidea.
Idroclorotiazide aumenta in maniera dose-dipendente l’escrezione urinaria di potassio che può indurre
ipokaliemia. Questo effetto dell’idroclorotiazide sembra meno evidente quando viene associato a
candesartan cilexetil. Il rischio di ipokaliemia può aumentare nei pazienti con cirrosi epatica, con
diuresi rapida, in pazienti con inadeguato apporto orale di elettroliti ed in pazienti in terapia
concomitante con corticosteroidi od ormone adrenocorticotropo (ACTH).
Il trattamento con candesartan cilexetil può causare iperkaliemia, specialmente in presenza di
insufficienza cardiaca e/o compromissione della funzionalità renale. L’uso concomitante di Blopresid
e diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio, sostituti salini contenenti potassio o altri
farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (per es. eparina sodica) può portare ad
aumenti della potassiemia. Si deve effettuare un monitoraggio del potassio, secondo necessità.
I tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può indurre ipomagnesiemia .
Effetti metabolici ed endocrini
Il trattamento con un diuretico tiazidico può alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario
l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina. Un diabete mellito latente
può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici. Aumenti nei livelli di colesterolo e dei
trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici. Alle dosi contenute in Blopresid sono
stati riportati solo effetti minimi. I diuretici tiazidici aumentano l’uricemia e possono causare gotta in
pazienti predisposti.
Fotosensibilità
Durante l’uso di diuretici tiazidici sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo
4.8). Nel caso si manifesti una reazione di fotosensibilità si raccomanda di interrompere il
trattamento. Qualora sia necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le parti
del corpo esposte alla luce del sole o ai raggi UVA artificiali.
Aspetti Generali
In pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività
del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per es pazienti con grave insufficienza cardiaca
congestizia o con malattia renale di base, compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento
con altri medicinali che agiscono su questo sistema, compresi gli AIIRA, è stato associato ad
ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Come con altri
farmaci antipertensivi, l’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia
ischemica o malattia cerebrovascolare aterosclerotica può comportare l’insorgenza di infarto
miocardico o di ictus.
Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità ad idroclorotiazide, indipendentemente dal fatto che i
pazienti abbiano o meno un’anamnesi di allergia o di asma bronchiale, ma sono più probabili in
questo tipo di pazienti.
Con l’uso di diuretici tiazidici è stata riportata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso
sistemico.
L’effetto antiipertensivo di Blopresid può essere potenziato da altri antiipertensivi.
Questo medicinale contiene lattosio, come eccipiente, e pertanto .i pazienti con rari problemi
ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o sindrome da malassorbimento di
glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Gravidanza
La terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata
durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a
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trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a
meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un AIIRA. Quando
viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con gli AIIRA deve essere interrotto
immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi
4.3 e 4.6).
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
I composti che sono stati sperimentati negli studi di farmacocinetica clinica includono warfarin,
digossina, contraccettivi orali (cioè etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide e nifedipina. In
questi studi non sono state identificate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti.
L’effetto potassio-depletore di idroclorotiazide potrebbe essere potenziato da altri farmaci associati
a perdita di potassio ed ipokaliemia (per es.: altri diuretici kaliuretici, lassativi, amfotericina,
carbenoxolone, penicillina sodica G, derivati dell’acido salicilico, steroidi, ACTH).
L’uso concomitante di Blopresid e diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio o
sostituti salini contenenti potassio o altri prodotti medicinali che possono innalzare i livelli sierici di
potassio (per es. eparina sodica), può portare ad aumenti della potassiemia. Il monitoraggio della
potassiemia deve essere effettuato in maniera appropriata (vedere paragrafo 4.4).
Ipokaliemia e ipomagnesiemia indotte da diuretici predispongono ai potenziali effetti cardiotossici
dei glicosidi digitalici e degli antiaritmici. Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di
potassiemia quando Blopresid viene somministrato con tali farmaci e con i seguenti medicinali che
possono indurre torsioni di punta:
•
Antiaritmici di classe Ia (per es. chinidina, idrochinidina, disopiramide)
•
Antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide)
•
Alcuni antipsicotici (per es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina,
ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo)
•
Altri (per es. bepridil, cisapride, difemanil, eritromicina ev, alofantrina, chetanserina,
mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfinadina, vincamina ev)
Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono stati riportati
durante la somministrazione concomitante di litio con Inibitori dell’Enzima di Conversione
dell’Angiotensina (ACE) o idroclorotiazide. Un effetto simile è stato riportato anche con gli AIIRA.
Non è raccomandato l’uso di candesartan ed idroclorotiazide con il litio. Se la combinazione risulta
necessaria, è raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.
Quando gli AIIRA sono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei
(FANS) (per es. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3g/die) e FANS non selettivi),
si può verificare un’attenuazione dell’effetto antiipertensivo.
Come con gli ACE-inibitori, l’uso concomitate di AIIRA e FANS può portare ad un aumentato rischio
di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed
aumento dei livelli del potassio sierico, specialmente in pazienti con preesistente compromissione
della funzione renale. La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli
anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il
monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante e in seguito periodicamente.
L’effetto diuretico, natriuretico ed antipertensivo di idroclorotiazide è attenuato dai farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).
L’assorbimento di idroclorotiazide è ridotto da colestipolo o colestiramina.
L’effetto dei rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (per es. tubocurarina) può essere
potenziato dall’idroclorotiazide.
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I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa della diminuita escrezione. Se
si devono prescrivere supplementi di calcio o Vitamina D, i livelli sierici di calcio devono essere
controllati ed il dosaggio adeguato di conseguenza.
L’effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido può essere aumentato dai tiazidici.
Agenti anticolinergici (per es. atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei
diuretici di tipo tiazidico riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello
stomaco.
I tiazidici possono aumentare il rischio di eventi avversi causati da amantadina.
I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici (per es. ciclofosfamide,
metotressato) e potenziare i loro effetti mielosoppressivi.
L’ipotensione posturale può aggravarsi con l’assunzione simultanea di alcool, barbiturici o
anestetici.
Il trattamento con diuretici tiazidici può ridurre la tolleranza al glucosio. Può essere necessario
l’adeguamento posologico di farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina. La metformina deve essere
impiegata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotta da possibile insufficienza renale
funzionale correlata all’idroclorotiazide.
Idroclorotiazide può causare una diminuzione della risposta arteriosa alle ammine pressorie (per
es. adrenalina), ma non tale da abolirne l’effetto pressorio.
Idroclorotiazide può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di
mezzi di contrasto iodati.
Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze
di tipo gottoso.
Il trattamento concomitante con baclofene, amifostina, antidepressivi triciclici o neurolettici può
causare un potenziamento dell’effetto antiipertensivo ed indurre ipotensione.
I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore
dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali
ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale
acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e
5.1).
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA)
L’uso degli Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) non è raccomandato durante il
primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli AIIRA è controindicato durante il
secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori
durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere
escluso un piccolo aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati
sul rischio con Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA), un simile rischio può esistere
anche per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si
deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso
in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un
AIIRA.
6
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con AIIRA deve essere immediatamente
interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza
induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del
cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo
5.3).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un AIIRA dal secondo trimestre di gravidanza, si
raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto AIIRA devono essere attentamente seguiti per quanto
riguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide:
L’esperienza con l’uso di idroclorotiazide in gravidanza è limitata, specie durante il primo trimestre.
Gli studi sugli animali sono insufficienti.
Idroclorotiazide attraversa la placenta. Considerando il meccanismo d’azione farmacologica
dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza può
compromettere la perfusione feto-placentare ed indurre effetti fetali e neonatali quali ittero,
alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia.
Idroclorotiazide non deve essere usata per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o
preeclampsia a cause del rischio di diminuzione del volume del plasma e ipoperfusione placentare,
senza alcun effetto benefico sul decorso della malattia.
Idroclorotiazide non deve essere usato per ipertensione essenziale in donne incinte tranne che in
rare situazioni dove nessun altro trattamento può essere usato.
Allattamento
Antagonisti del Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA)
Dato che non sono disponibili informazioni sull’uso di Blopresid durante l’allattamento, l’uso di
Blopresid non è raccomandato e sono preferibili trattamenti alternativi con un miglior profilo di
sicurezza noto durante l’allattamento, soprattutto in caso di neonati o di bambini prematuri.
Idroclorotiazide
Idroclorotiazide viene escreto nel latte materno umano in quantità minime. I tiazidi, causando
intensa diuresi ad alte dosi, possono inibire la produzione di latte. L’uso di Blopresid durante
l’allattamento non è raccomandato.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Quando si
guidano veicoli o si utilizzano macchinari, si deve tenere in considerazione che occasionalmente
possono verificarsi capogiri o affaticamento durante il trattamento con Blopresid.
4.8
Effetti indesiderati
Negli studi clinici controllati con candesartan cilexetil/idroclorotiazide le reazioni avverse sono state
lievi e transitorie. La sospensione del trattamento dovuta ad eventi avversi è stata simile con
candesartan cilexetil/idroclorotiazide (2,3-3,3%) e placebo (2,7-4,3%).
Negli studi clinici con candesartan cilexetil/idroclorotiazide, le reazioni avverse sono state limitate
agli eventi già osservati precedentemente con candesartan cilexetil e/o idroclorotiazide.
La tabella sottostante presenta le reazioni avverse riportate con candesartan cilexetil in studi clinici
e nell’esperienza post-marketing. Da un’analisi complessiva dei dati ottenuti da studi clinici su
pazienti ipertesi, le reazioni avverse con candesartan cilexetil sono state definite sulla base
dell’incidenza di eventi avversi con candesartan cilexetil almeno dell’1% più alta rispetto
all’incidenza osservata con placebo.
7
Le frequenze usate nelle tabelle in tutto il paragrafo 4.8 sono: molto comune (≥ 1/10), comune
(≥1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100 ), raro (≥ 1/10.000, <1/1.000), molto raro (<
1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Classificazione per sistemi e organi
Infezioni ed infestazioni
Disturbi del metabolismo e della
nutrizione
Patologie respiratorie, toraciche e
mediastiniche
Frequenza
Comune
Molto raro
Molto raro
Infezione respiratoria
Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi
Iperkaliemia, iponatriemia
Comune
Molto raro
Capogiri/vertigini, cefalea
Tosse
Molto raro
Molto raro
Patologie della cute e del tessuto
sottocutaneo
Patologie del sistema muscoloscheletrico
Molto raro
Nausea
prurito
Dolore alla schiena, artralgia, mialgia
Molto raro
Molto raro
Alterazione della funzionalità renale,
inclusa insufficienza renale in pazienti
suscettibili (vedere paragrafo 4.4)
La tabella sottostante presenta le reazioni avverse riportate con idroclorotiazide in monoterapia
generalmente alla dose di 25 mg o superiore.
Frequenza
Raro
Raro
Disturbi del metabolismo e della
nutrizione
Comune
Raro
Comune
Raro
Raro
Non nota
Patologie cardiache
Patologie vascolari
Raro
Non comune
Raro
Patologie respiratorie, toraciche e
mediastiniche
Raro
Patologie della cute e del tessuto
sottocutaneo
Non comune
Raro
Raro
Non comune
Raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico
Raro
8
Leucopenia, neutropenia/agranulocitosi,
trombocitopenia, anemia aplastica,
depressione del midollo osseo, anemia
emolitica
Reazioni anafilattiche
Iperglicemia, iperuricemia, squilibrio
elettrolitico (inclusa iponatriemia e
ipokaliemia)
Disturbi del sonno, depressione,
irrequietezza
Lieve senso di stordimento, vertigini
Parestesia
Visione offuscata transitoria
Miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo
chiuso
Aritmie cardiache
Ipotensione posturale
Angite necrotizzante (vasculite e
vasculite cutanea)
Difficoltà respiratoria (inclusa polmonite
ed edema polmonare)
Anoressia, perdita di appetito, irritazione
gastrica, diarrea, stipsi
Pancreatite
Ittero (ittero colestatico intraepatico)
Rash, orticaria, reazioni di fotosensibilità
Necrolisi epidermica tossica, reazioni tipo
lupus eritematoso cutaneo, riattivazione
del lupus eritematoso cutaneo
Spasmo muscolare
Patologie sistemiche e condizioni relative
alla sede di somministrazione
Esami diagnostici
Frequenza
Comune
Raro
Comune
Glicosuria
Disfunzione renale e nefrite interstiziale
Debolezza
Raro
Comune
Raro
Febbre
Aumenti di colesterolo e trigliceridi
Aumenti di azotemia e creatinina sierica
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite
sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
4.9
Sovradosaggio
Sintomi
Sulla base delle considerazioni farmacologiche, la manifestazione principale da sovradosaggio di
candesartan cilexetil dovrebbe essere ipotensione sintomatica e capogiro. Nelle segnalazioni
individuali di sovradosaggio (fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente è
avvenuta senza conseguenze.
La manifestazione principale da sovradosaggio con idroclorotiazide è la perdita acuta di liquidi e di
elettroliti. Sono stati osservati anche sintomi come capogiri, ipotensione, sete, tachicardia, aritmie
ventricolari, sedazione/alterazione dello stato di coscienza e crampi muscolari.
Modalità di intervento in caso di sovradosaggio
Nessuna informazione specifica è disponibile nel trattamento di sovradosaggio con Blopresid. In
caso di sovradosaggio si consiglia, comunque, di intraprendere le seguenti misure.
Quando indicato, si dovrebbe considerare l’eventualità di indurre il vomito o di effettuare una
lavanda gastrica. Se dovesse insorgere ipotensione sintomatica, si deve istituire un trattamento
sintomatico e monitorare le funzioni vitali. Il paziente deve essere posto in posizione supina con le
gambe sollevate. Se questo non fosse sufficiente, il volume plasmatico deve essere incrementato
tramite infusione di soluzione salina isotonica. Gli elettroliti sierici e l’equilibrio acido-base devono
essere monitorati e corretti, se necessario. Farmaci simpaticomimetici possono essere
somministrati nel caso in cui le misure summenzionate fossero insufficienti.
Candesartan non può essere rimosso tramite emodialisi. Non è nota la quantità di idroclorotiazide
che può essere rimossa tramite emodialisi.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’Angiotensina II + diuretici, codice ATC : C09DA06
Meccanismo d’azione
L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e
gioca un ruolo nella fisiopatologia dell’ipertensione e di altre malattie cardiovascolari. Esso ha
anche un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno d’organo. Gli effetti fisiologici maggiori
dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione di aldosterone, regolazione dell’equilibrio
idrosalino e stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo 1 (AT1).
Effetti farmacodinamici
Candesartan cilexetil è un pro-farmaco che è rapidamente convertito in sostanza attiva,
candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan
9
è un AIIRA selettivo per i recettori AT1, con stretto legame e lenta dissociazione dal recettore. Non
ha attività agonista.
Efficacia e sicurezza clinica
Candesartan non influenza l’ACE o altri sistemi enzimatici di solito associati all’uso degli ACEinibitori. Poiché non c’è alcun effetto sulla degradazione delle chinine o sul metabolismo di altre
sostanze, come la sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II
(AIIRA) siano associati a tosse. In studi clinici controllati di confronto tra candesartan cilexetil e
ACE-inibitori, l’incidenza della tosse è stata più bassa in pazienti trattati con candesartan cilexetil.
Candesartan non si lega nè blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nella
regolazione cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori AT1 si manifesta con aumenti dosecorrelati dei livelli plasmatici di renina, angiotensina I e angiotensina II, e in un decremento delle
concentrazioni plasmatiche di aldosterone.
Gli effetti di candesartan cilexetil 8-16 mg (dose media 12 mg), una volta al giorno, sulla morbilità
e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato su 4.937 pazienti
anziani (età 70-89 anni; di cui il 21% di età uguale o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve
a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). I
pazienti hanno ricevuto candesartan o placebo con altri trattamenti antiipertensivi aggiuntivi
secondo necessità. La pressione sanguigna è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo
trattato con candesartan, e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo. Non c’è stata una
differenza statisticamente significativa nell’end-point primario, eventi cardiovascolari maggiori
(mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto del miocardio non fatale). Ci sono stati 26,7
eventi per 1.000 anni-paziente nel gruppo trattato con candesartan vs 30,0 eventi per 1.000 annipaziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, CI 95% da 0,75 a 1,06, p= 0,19).
L’idroclorotiazide inibisce il riassorbimento attivo di sodio, principalmente nei tubuli renali distali e
favorisce l’escrezione di sodio, cloro e acqua. L’escrezione renale di potassio e magnesio aumenta
in maniera dose-dipendente, mentre il calcio è riassorbito in maggior misura. L’idroclorotiazide
diminuisce il volume plasmatico e i liquidi extracellulari e riduce la gittata cardiaca e la pressione
arteriosa. Durante la terapia a lungo termine, la riduzione delle resistenze periferiche contribuisce
alla riduzione della pressione arteriosa.
Studi clinici allargati hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce
il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare.
Candesartan e idroclorotiazide hanno effetti antiipertensivi additivi.
Nei pazienti ipertesi, Blopresid causa una riduzione dose dipendente e di lunga durata della
pressione arteriosa senza aumenti riflessi della frequenza cardiaca. Non si sono osservati gravi o
eccessivi effetti di ipotensione da prima dose o effetti rebound dopo la sospensione del
trattamento.
Dopo somministrazione di una singola dose di Blopresid, l’inizio dell’effetto antiipertensivo insorge
generalmente entro 2 ore. Nel trattamento continuato, il massimo effetto antipertensivo sulla
pressione arteriosa si ottiene entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo
termine. Blopresid, somministrato una volta al giorno, determina una riduzione efficace ed
omogenea della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore, con una piccola differenza tra l’effetto di
picco e quello di valle durante l’intervallo fra dosi. In uno studio randomizzato, in doppio-cieco,
Blopresid 16 mg/12,5 mg somministrato una volta al giorno, ha ridotto in modo significativamente
maggiore la pressione arteriosa ed ha controllato un maggior numero di pazienti rispetto
all’associazione losartan/idroclorotiazide 50 mg/12,5 mg una volta al giorno.
In studi in doppio-cieco, randomizzati, l’incidenza degli eventi avversi, specialmente la tosse, è
stata più bassa durante il trattamento con Blopresid rispetto al trattamento con la combinazione di
ACE-inibitori ed idroclorotiazide.
In due studi clinici (randomizzati, in doppio-cieco, controllati verso placebo, in gruppi paralleli) che
hanno coinvolto rispettivamente 275 e 1524 pazienti randomizzati, le associazioni candesartan
cilexetil/idroclorotiazide da 32 mg/12,5 mg e 32 mg/25 mg hanno indotto riduzioni della pressione
10
sanguigna pari rispettivamente a 22/15 mmHg e 21/14 mmHg, e sono apparse significativamente
più efficaci rispetto ai rispettivi componenti singoli.
In uno studio clinico randomizzato, in doppio-cieco, in gruppi paralleli comprendente 1975 pazienti
randomizzati non adeguatamente controllati con 32 mg di candesartan cilexetil una volta al giorno,
l’aggiunta di 12,5 mg o 25 mg di idroclorotiazide ha indotto ulteriori riduzioni della pressione
sanguigna. L’associazione candesartan cilexetil/idroclorotiazide da 32 mg/25 mg è stata
significativamente più efficace rispetto all’associazione da 32 mg/12,5 mg, e le riduzioni medie
globali della pressione sanguigna sono state rispettivamente di 16/10 mmHg e 13/9 mmHg.
Candesartan cilexetil/idroclorotiazide è efficace, in egual misura, in tutti i pazienti a prescindere
dall’età e dal sesso.
Attualmente non ci sono dati sull’uso di candesartan cilexetil/idroclorotiazide in pazienti con
malattia renale/nefropatia, funzione ventricolare sinistra ridotta/insufficienza cardiaca congestizia e
post-infarto miocardico.
Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un
antagonista del recettore dell’angiotensina II.
ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o
cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D
è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.
Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità
renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia,
danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche
per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili
proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non
devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è
stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un
ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di
tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto
precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono
stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli
eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione
renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli
studi con Blopresid in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per ipertensione essenziale
(vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
5.2
Proprietà farmacocinetiche
La somministrazione concomitante di candesartan cilexetil ed idroclorotiazide non produce un
effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di entrambe le sostanze.
Assorbimento e distribuzione
Candesartan cilexetil
A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nella sostanza attiva
candesartan. La biodisponibilità assoluta di candesartan è approssimativamente del 40% dopo
somministrazione di una soluzione orale di candesartan cilexetil. La biodisponibilità relativa della
formulazione in compresse confrontata con la soluzione orale è approssimativamente del 34% con
una variabilità molto piccola. I valori medi di concentrazione al picco (Cmax) sono raggiunti in 3-4
11
ore dall’assunzione della compressa. Le concentrazioni sieriche di candesartan aumentano in modo
lineare con l’incremento delle dosi nel range terapeutico. Nessuna differenza nella farmacocinetica
di candesartan è stata osservata nei due sessi. L’area sotto la curva (AUC) della concentrazione
sierica nel tempo non risulta influenzata dal cibo in maniera significativa.
Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99%). Il volume apparente di
distribuzione di candesartan è 0,1 l/kg.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità
assoluta approssimativamente del 70%. La somministrazione concomitante di cibo incrementa
l’assorbimento di circa il 15%. La biodisponibilità può diminuire in pazienti con insufficienza
cardiaca ed edema pronunciato.
Il legame di idroclorotiazide con le proteine plasmatiche è di circa il 60%. Il volume apparente di
distribuzione è approssimativamente di 0,8 l/kg.
Biotrasformazione ed eliminazione
Candesartan viene eliminato quasi interamente immodificato per via urinaria e biliare e solo in
misura minore attraverso il metabolismo epatico (CYP2C9).Gli studi di interazione disponibili non
indicano alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4. Sulla base di dati in vitro, non sono attese interazioni
in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. L’emivita terminale (t½) di candesartan è
di circa 9 ore. Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute. L’emivita di candesartan rimane
immodificata (approssimativamente 9 ore) dopo somministrazione di candesartan cilexetil in
combinazione con idroclorotiazide. Nessun accumulo addizionale di candesartan si manifesta dopo
somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.
La clearance totale plasmatica di candesartan è circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di
circa 0,19 ml/min/kg. L’escrezione renale avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione
tubulare attiva. A seguito di dose orale di candesartan cilexetil marcato 14C, circa il 26% della dose
è escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della
dose si trova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide non è metabolizzata ed è escreta quasi interamente come farmaco immodificato
tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L’emivita terminale (t1/2) di
idroclorotiazide è approssimativamente di 8 ore. Approssimativamente il 70% di una dose orale è
eliminata nelle urine entro 48 ore .L’emivita dell’idroclorotiazide rimane invariata
(approssimativamente 8 ore) dopo somministrazione di idroclorotiazide in combinazione con
candesartan cilexetil. Non c’è accumulo addizionale di idroclorotiazide dopo somministrazioni
ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Nei soggetti anziani (età superiore ai 65 anni), sia la Cmax che la AUC di candesartan risultano
aumentate circa del 50% e 80% rispettivamente, in confronto ai soggetti giovani. Comunque, la
risposta pressoria e l’incidenza di eventi avversi sono simili dopo la somministrazione di una stessa
dose di Blopresid nei pazienti giovani e anziani (vedere paragrafo 4.2).
In pazienti con alterazione della funzionalità renale di grado lieve e moderato, la Cmax e la AUC di
candesartan durante somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa il 50% e il
70%, ma il t½ non è risultato alterato rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale. Le
variazioni corrispondenti in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale sono state
pari rispettivamente a circa il 50% e il 110%. Il t½ terminale di candesartan è risultato
approssimativamente raddoppiato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale. Il
12
profilo farmacocinetico nei pazienti in emodialisi è risultato simile a quello dei pazienti con alterata
funzionalità renale di grado severo.
In due studi, entrambi su pazienti con alterata funzionalità epatica da lieve a moderata si è
osservato un aumento nell’AUC media di candesartan di circa il 20% in uno studio e dell’80%
nell’altro studio (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza in pazienti con grave compromissione
della funzionalità epatica.
Idroclorotiazide
Il t1/2 terminale di idroclorotiazide è prolungato nei pazienti con alterazione della funzione renale.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Non si sono osservati effetti tossici nuovi con la combinazione rispetto a quelli osservati con i
singoli componenti. In studi preclinici di sicurezza candesartan ha avuto effetti sui reni e sui
parametri eritrocitari a dosi elevate nei topi, ratti, cani e scimmie. Candesartan ha causato una
riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni
(come rigenerazione, dilatazione e basofilia tubulare; aumentate concentrazioni plasmatiche di
azotemia e creatinina) sono stati indotti da candesartan e potrebbero essere secondari all’effetto
ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. L’aggiunta di idroclorotiazide potenzia
la nefrotossicità di candesartan. Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule
juxtaglomerulari. Queste modificazioni possono essere considerate come conseguenti all’azione
farmacologica di candesartan e di scarsa rilevanza clinica.
E’ stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata con candesartan. L’aggiunta di
idroclorotiazide non ha influenzato significativamente lo sviluppo fetale nei ratti, topi o conigli
(vedere paragrafo 4.6).
Candesartan ed idroclorotiazide mostrano attività genotossica a concentrazioni/dosi molto alte.
I dati di genotossicità in vitro e in vivo indicano che è improbabile che candesartan ed
idroclorotiazide esercitino attività mutagenica o clastogenica nelle condizioni di uso clinico.
Non sono stati osservati fenomeni di carcinogenicità con entrambi i composti.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Carmellosa calcica
Idrossipropilcellulosa
Ossido di ferro rosso E172 (Blopresid 16 mg/12,5 mg e Blopresid 32 mg/25 mg)
Ossido di ferro giallo E172 (Blopresid 32 mg/12,5 mg)
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato
Amido di mais
Macrogol
6.2
Incompatibilità
Non pertinente
6.3
Periodo di validità
3 anni
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
13
6.5
Natura e contenuto del contenitore e strumentazione particolare per l’uso, la
somministrazione o l’impianto
Blopresid 8 mg/12,5 mg: blister Alluminio/Alluminio oppure blister in Polipropilene/Alluminio inseriti
in una bustina di Alluminio sigillata da 7, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 98x1, 100 e 300 compresse.
Blopresid 16 mg/12,5 mg: blister Alluminio/Alluminio da 7, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 100 e 300
compresse
Blopresid 32 mg/12,5 mg: blister Alluminio da 7, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 100 e 300 compresse
Blopresid 32 mg/25 mg: blister Alluminio da 7, 14, 20, 28, 50, 56, 98, 100 e 300 compresse
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Takeda Italia SpA - Via E. Vittorini 129 - Roma
8.
NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
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Blopresid
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32mg
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7 compresse
14 compresse
20 compresse
28 compresse
50 compresse
56 compresse
98 compresse
98x1 compresse
100 compresse
300 compresse
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7 compresse
14 compresse
20 compresse
28 compresse
50 compresse
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100 compresse
300 compresse
7 compresse
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034187068/M
034187070/M
034187082/M
034187094/M
034187106/M
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N°
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034187118/M
034187120/M
034187132/M
034187144/M
034187157/M
034187169/M
034187171/M
034187183/M
034187195/M
AIC
AIC
AIC
AIC
AIC
AIC
AIC
AIC
AIC
N°
N°
N°
N°
N°
N°
N°
N°
N°
034187207/M
034187219/M
034187221/M
034187233/M
034187245/M
034187258/M
034187260/M
034187272/M
034187284/M
AIC
AIC
AIC
AIC
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N°
N°
N°
N°
N°
034187296/M
034187308/M
034187310/M
034187322/M
034187334/M
14
Blopresid
Blopresid
Blopresid
Blopresid
9.
32mg
32mg
32mg
32mg
/25mg
/25mg
/25mg
/25mg
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56 compresse
98 compresse
100 compresse
300 compresse
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034187346/M
034187359/M
034187361/M
034187373/M
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Blopresid 8 mg/12,5 mg compresse: data della prima autorizzazione: 18 Giugno 1999
Blopresid 8 mg/12,5 mg compresse: data del rinnovo più recente: 28 Aprile 2007
Blopresid 16 mg/12,5 mg compresse: data della prima autorizzazione: 24 Agosto 2000Blopresid 16
mg/12,5 mg compresse: data del rinnovo più recente: 28 Aprile 2007
Blopresid 32 mg /12,5 mg compresse e Blopresid 32 mg /25 mg compresse: data della prima
autorizzazione: 11 settembre 2009
Blopresid 32 mg /12,5 mg compresse e Blopresid 32 mg /25 mg compresse: data del rinnovo più
recente:
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
6 Ottobre 2015
15
DEL PRODOTTO
Capsule rigide
Lansox 15 mg capsule rigide. Lansox 30 mg capsule rigide.
Ogni capsula rigida contiene 15 mg di lansoprazolo. Ogni capsula rigida contiene 30 mg di lansoprazolo. Eccipiente(i) con effetti noti: • ogni capsula rigida da 15 mg contiene 29,9 mg di saccarosio; •
ogni capsula rigida da 30 mg contiene 59,8 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti,
vedere paragrafo 6.1.
Lansox 15 mg: capsule rigide di colore bianco e rosa. Ogni capsula rigida contiene granuli gastroresistenti di colore da bianco a bianco brunastro pallido. Lansox 30 mg: capsule rigide di colore bianco
e rosa. Ogni capsula rigida contiene granuli gastroresistenti di colore da bianco a bianco brunastro
pallido.
4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. • Trattamento dell’ulcera duodenale
e gastrica. • Trattamento dell’esofagite da reflusso. • Profilassi dell’esofagite da reflusso. • Eradicazione dell’Helicobacter pylori (H. pylori) somministrato in concomitanza con appropriata terapia antibiotica per il trattamento delle ulcere associate a H. pylori. • Trattamento delle ulcere gastriche benigne e delle ulcere duodenali associate all’uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) in pazienti che richiedono un trattamento continuo con FANS. • Profilassi delle ulcere gastriche e duodenali associate all’uso di FANS in pazienti a rischio che richiedono una terapia continua (vedere paragrafo 4.2). • Malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. • Sindrome di Zollinger-Ellison. Lansox
è indicato negli adulti. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Posologia. Trattamento
dell’ulcera duodenale. La dose raccomandata è 30 mg una volta al giorno per 2 settimane. In pazienti non completamente cicatrizzati entro questo periodo, il trattamento viene continuato alla stessa
dose per altre due settimane. Trattamento dell’ulcera gastrica. La dose raccomandata è 30 mg
una volta al giorno per 4 settimane. L’ulcera di solito cicatrizza entro quattro settimane, ma in pazienti non completamente cicatrizzati entro questo periodo, il trattamento può essere continuato alla
stessa dose per altre 4 settimane. Esofagite da reflusso. La dose raccomandata è 30 mg una volta
al giorno per 4 settimane. In pazienti non completamente cicatrizzati entro questo periodo, il trattamento può essere continuato alla stessa dose per altre 4 settimane. Profilassi dell’esofagite da
reflusso. 15 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a 30 mg al giorno, quando
necessario. Eradicazione dell’Helicobacter pylori. Quando si seleziona l’appropriata terapia di
combinazione, si devono considerare le linee guida ufficiali locali relative a resistenza batterica, durata del trattamento (più comunemente 7 giorni, ma talvolta fino a 14 giorni), e uso appropriato di
agenti antibatterici. La dose raccomandata è 30 mg di Lansox 2 volte al giorno per 7 giorni in combinazione con uno dei seguenti farmaci: claritromicina 250-500 mg due volte al giorno + amoxicillina
1 g due volte al giorno, claritromicina 250 mg due volte al giorno + metronidazolo 400-500 mg due
volte al giorno. Tassi di eradicazione dell’H. pylori fino al 90% si ottengono quando la claritromicina è
associata a Lansox e amoxicillina o metronidazolo. Sei mesi dopo il trattamento di successo dell’eradicazione, il rischio di reinfezione è basso e la recidiva è quindi improbabile. È stato anche esaminato
l’uso di una terapia di combinazione che include lansoprazolo 30 mg due volte al giorno, amoxicillina
1 g due volte al giorno e metronidazolo 400-500 mg due volte al giorno. Si sono notati tassi più
bassi di eradicazione utilizzando questa combinazione rispetto ai regimi che utilizzano claritromicina.
Questa combinazione può essere adatta a coloro che non possono assumere claritromicina come
parte della terapia di eradicazione, quando i tassi di resistenza locale al metronidazolo sono bassi.
Trattamento delle ulcere gastriche benigne e delle ulcere duodenali associate all’uso di FANS
in pazienti che richiedono un trattamento continuo con FANS. 30 mg una volta al giorno per
quattro settimane. In pazienti non completamente cicatrizzati il trattamento può essere continuato per
altre quattro settimane. Per pazienti a rischio o con ulcere difficili da cicatrizzare, si deve probabilmente prolungare il trattamento e/o utilizzare una dose più alta. Profilassi delle ulcere gastriche e
duodenali associate all’uso di FANS (età > 65 o storia di ulcera gastrica o duodenale) che
richiedono un trattamento prolungato con FANS. 15 mg una volta al giorno. Se il trattamento non
ha successo si deve utilizzare la dose da 30 mg una volta al giorno. Malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. La dose raccomandata è 15 mg o 30 mg al giorno. Il sollievo dei sintomi si
ottiene rapidamente. Si deve considerare l’aggiustamento individuale del dosaggio. Se i sintomi non
si risolvono entro 4 settimane con una dose giornaliera di 30 mg, si raccomandano ulteriori esami.
Sindrome di Zollinger-Ellison. La dose iniziale raccomandata è 60 mg una volta al giorno. La dose
deve essere aggiustata individualmente e il trattamento deve essere prolungato per il tempo necessario. Sono state usate dosi giornaliere fino a 180 mg. Se la dose giornaliera richiesta supera 120 mg,
questa deve essere somministrata in due dosi frazionate. Pazienti con compromissione renale.
Non è necessario aggiustare la dose in pazienti con alterata funzione renale. Pazienti con compromissione epatica. Si devono monitorare regolarmente i pazienti con malattia epatica moderata o
severa, nei quali si raccomanda una riduzione del 50% della dose giornaliera (vedere paragrafi 4.4 e
5.2). Anziani. A causa della clearance ridotta di lansoprazolo, negli anziani può essere necessario un
aggiustamento della dose sulla base delle esigenze individuali. Non si deve superare una dose giornaliera di 30 mg negli anziani a meno che non ci siano indicazioni cliniche impellenti. Popolazione
pediatrica. L’uso di Lansox non è raccomandato nei bambini perché i dati clinici sono limitati (vedere
anche paragrafo 5.2). Il trattamento di bambini di età inferiore ad un anno deve essere evitato poiché
i dati disponibili non hanno mostrato benefici nel trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo. Modo di somministrazione. Per un effetto ottimale, Lansox deve essere assunto una volta al
giorno la mattina, eccetto quando viene utilizzato per l’eradicazione dell’H. pylori per il quale è prevista
la somministrazione due volte al giorno, una volta la mattina e una volta la sera. Lansox deve essere
assunto almeno 30 minuti prima del cibo (vedere paragrafo 5.2). Le capsule rigide devono essere
ingerite intere con del liquido. Per i pazienti con difficoltà di deglutizione: gli studi e la pratica clinica
suggeriscono che le capsule possono essere aperte ed i granuli mescolati in una piccola quantità di
acqua, succo di mela/pomodoro o dispersi in una piccola quantità di cibo morbido (es. yogurt, purea
di mele) per una somministrazione facilitata. Le capsule rigide possono anche essere aperte e i granuli mescolati con 40 ml di succo di mela per essere somministrati attraverso un sondino nasogastrico (vedere paragrafo 5.2). Dopo aver preparato la sospensione o la mistura, il farmaco deve essere
somministrato immediatamente. 4.3 Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno
qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Come con altre terapie anti-ulcera, si deve escludere l’eventualità di tumori gastrici maligni
quando si tratta un’ulcera gastrica con lansoprazolo perché lansoprazolo può mascherare i sintomi e
ritardare la diagnosi. La somministrazione concomitante di lansoprazolo non è raccomandata con gli
inibitori della proteasi del HIV il cui assorbimento dipende dal pH acido intragastrico, come atazanavir
e nelfinavir, a causa della riduzione significativa della loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.5). È
stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come lansoprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di
ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare.
Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesiemia,
nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di
magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti
in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono causare
ipomagnesiemia (ad esempio diuretici). Lansoprazolo deve essere usato con cautela in pazienti con
disfunzione epatica moderata e severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Lansoprazolo, come tutti gli inibitori di pompa protonica (PPI) può aumentare la conta dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Questo può aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri come
Salmonella, Campylobacter e Clostridium difficile. In pazienti affetti da ulcere gastroduodenali, si deve
considerare la possibilità di infezione di H. pylori come fattore eziologico. Se lansoprazolo è utilizzato
in combinazione con antibiotici per la terapia di eradicazione dell’H. pylori, allora si devono anche
seguire le istruzioni per l’uso di questi antibiotici. A causa dei limitati dati di sicurezza per i pazienti in
trattamento di mantenimento per più di 1 anno, si devono effettuare periodicamente in questi pazienti una regolare revisione del trattamento e la valutazione completa del rischio/beneficio. Sono stati riportati molto raramente casi di colite in pazienti che assumono lansoprazolo. Quindi, in caso di diarrea
severa e/o persistente, si deve considerare l’interruzione del trattamento. Il trattamento per la prevenzione di ulcere peptiche di pazienti che hanno bisogno di un trattamento continuo con FANS deve
essere limitato ai pazienti ad alto rischio (es. precedente sanguinamento gastrointestinale, perforazione o ulcera, età avanzata, uso concomitante di medicinali che aumentano la possibilità di eventi avversi del tratto gastrointestinale superiore [es. corticosteroidi o anticoagulanti], presenza di un fattore
di grave co-morbidità o uso prolungato di FANS alle dosi massime raccomandate). Gli inibitori di
pompa protonica, specialmente se usati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale,
soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali
suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di
frattura dal 10% al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I
pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio. Lupus eritematoso cutaneo
subacuto (LECS). Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti
di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l’operatore sanitario deve
valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con lansoprazolo. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di
LECS con altri inibitori della pompa protonica. Lansox contiene saccarosio, non è quindi adatto per i
soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio o
deficit di saccarasi isomaltasi. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Effetti di lansoprazolo con altri medicinali. Prodotti medicinali il cui assorbimento dipende
dal pH. Lansoprazolo può interferire con l’assorbimento di medicinali laddove il pH gastrico è un
importante determinante per la biodisponibilità orale. Inibitori della proteasi del HIV. La somministrazione concomitante di lansoprazolo non è raccomandata con gli inibitori della proteasi del HIV il
cui assorbimento dipende dal pH acido intragastrico, come atazanavir e nelfinavir, a causa della riduzione significativa della loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.4). Ketoconazolo e itraconazolo. L’assorbimento di ketoconazolo e itraconazolo dal tratto gastrointestinale è accentuato dalla
presenza di acido gastrico. La somministrazione di lansoprazolo può causare concentrazioni subterapeutiche di ketoconazolo e itraconazolo e la combinazione deve essere evitata. Digossina. La
co-somministrazione di lansoprazolo e digossina può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di
digossina. Quindi si devono monitorare i livelli plasmatici di digossina e aggiustare la dose di digossina, se necessario, quando si inizia o si termina il trattamento con lansoprazolo. Metotressato.
L’uso concomitante con alte dosi di metotressato può aumentare e prolungare i livelli sierici di metotressato e/o del suo metabolita, che possono portare a tossicità da metotressato. Quindi, si può
considerare una temporanea sospensione di lansoprazolo quando è utilizzata una dose elevata di
metotressato. Warfarin. La somministrazione concomitante di lansoprazolo 60 mg e warfarin non
ha influenzato la farmacocinetica di warfarin o INR. Tuttavia, sono stati registrati aumenti di INR e
tempo di protombina in pazienti che assumevano PPI e warfarin contemporaneamente. Gli aumenti di INR e tempo di protombina possono portare a un sanguinamento anomalo e persino al decesso.
I pazienti trattati contemporaneamente con lansoprazolo e warfarin necessitano di monitoraggio per
l’aumento di INR e tempo di protombina soprattutto all’inizio o alla fine del trattamento concomitante. Prodotti medicinali metabolizzati dagli enzimi P450. Lansoprazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP3A4. Si consiglia cautela quando si associa lansoprazolo con medicinali metabolizzati da questo enzima e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Teofillina. Lansoprazolo riduce le concentrazioni plasmatiche di teofillina, che può diminuire l’effetto clinico atteso per quella dose. I pazienti che assumono contemporaneamente lansoprazolo e teofillina devono essere monitorati. Tacrolimus. La co-somministrazione di lansoprazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus (un CYP3A e substrato P-gp). L’esposizione
a lansoprazolo ha aumentato l’esposizione media a tacrolimus fino all’81%. Si consiglia di monitorare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus all’inizio e alla fine del trattamento concomitante
con lansoprazolo. Prodotti medicinali trasportati dalla P-glicoproteina. È stato osservato che
lansoprazolo inibisce il trasporto della proteina P-glicoproteina (P-gp) in vitro. La rilevanza clinica
non è conosciuta. Effetti di altri medicinali su lansoprazolo. Medicinali che inibiscono
CYP2C19. Fluvoxamina. Si deve considerare una diminuzione della dose quando si associa lansoprazolo con fluvoxamina, inibitore del CYP2C19. Le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo
aumentano fino a 4 volte. Medicinali che inducono CYP2C19 e CYP3A4. Gli enzimi induttori che
influenzano CYP2C19 e CYP3A4 come rifampicina ed erba di San Giovanni (iperico perforato)
possono ridurre marcatamente le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo. Altri. Sucralfato/
antiacidi. Sucralfato/antiacidi possono diminuire la biodisponibilità di lansoprazolo. Quindi lansoprazolo deve essere assunto almeno un’ora prima di assumere questi medicinali. Non è stata dimostrata alcuna interazione clinicamente significativa di lansoprazolo con i medicinali antiinfiammatori non steroidei, sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione. 4.6 Fertilità,
gravidanza e allattamento. Gravidanza. Non sono disponibili per lansoprazolo dati clinici su
gravidanze esposte. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale. Quindi l’uso di lansoprazolo è sconsigliato durante la gravidanza. Allattamento. Non è noto se lansoprazolo sia escreto nel latte materClasse sistemica organica
Alterazioni del sangue
e del sistema linfatico
e della nutrizione
Alterazioni del sistema nervoso
Disturbi oculari
Alterazioni dell’apparato
gastrointestinale
Alterazioni del sistema
epatobiliare
Alterazioni della cute
Comune
Raro
Anemia
Molto raro
Agranulocitosi, pancitopenia
Non noto
Ipomagnesiemia
(vedere Avvertenze speciali
e precauzioni di impiego [4.4])
Depressione
Cefalea, capogiro
Nausea, diarrea, mal di stomaco,
costipazione, vomito, flatulenza,
secchezza della bocca o della gola
Aumento dei livelli
degli enzimi epatici
Orticaria, prurito, rash
muscoloscheletrico
Alterazioni renali
e delle vie urinarie
Disordini del sistema riproduttivo
e della mammella
Disordini generali e alterazioni
del sito di somministrazione
Indagini diagnostiche
Non comune
Trombocitopenia, eosinofilia,
leucopenia
no umano. Gli studi sugli animali hanno mostrato che lansoprazolo è escreto nel latte. La decisione
se continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con lansoprazolo deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il
bambino e il beneficio della terapia con lansoprazolo per la donna. Fertilità. Non sono disponibili dati
sull’uomo dell’effetto di lansoprazolo sulla fertilità. Nei ratti maschi e femmine la fertilità non era influenzata da lansoprazolo. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Possono verificarsi reazioni avverse da farmaco come capogiro, vertigini, disturbi della vista e
sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). In queste condizioni la capacità di reazione può risultare diminuita. 4.8 Effetti indesiderati. Le frequenze vengono definite come comune (≥ di 1/100,
< 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).
Insonnia, allucinazioni, confusione
Irrequietezza, vertigini, parestesia,
sonnolenza, tremore
Disturbi visivi
Glossite, candidosi dell’esofago,
pancreatite, disturbi del gusto
Colite, stomatite
Epatite, ittero
Petecchie, porpora, perdita
dei capelli, eritema multiforme,
fotosensibilità
Sindrome di Stevens-Johnson,
necrolisi epidermica tossica
Lupus eritematoso cutaneo subacuto
(vedere il paragrafo 4.4)
Artralgia, mialgia, frattura dell’anca,
del polso o della colonna vertebrale
(vedere paragrafo 4.4 Avvertenze
speciali e precauzioni di impiego)
Nefrite interstiziale
Ginecomastia
Affaticamento
Edema
Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette
che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di
segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/
it/responsabili. 4.9 Sovradosaggio. Non sono noti effetti di sovradosaggio con lansoprazolo nell’uomo (sebbene sia possibile una bassa tossicità acuta) e, di conseguenza, non possono essere date
istruzioni per il trattamento. Comunque, dosi giornaliere fino a 180 mg di lansoprazolo per via orale e
fino a 90 mg di lansoprazolo per via endovenosa sono state somministrate durante studi clinici senza
effetti indesiderati significativi. Riferirsi al paragrafo 4.8 per possibili sintomi di sovradosaggio con
lansoprazolo. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato. Lansoprazolo
non è significativamente eliminato tramite emodialisi. Se necessario, si raccomanda svuotamento
gastrico, carbone e terapia sintomatica.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: inibitori di pompa protonica, codice ATC: A02BC03. Lansoprazolo è un inibitore della pompa
protonica gastrica. Inibisce lo stadio finale della formazione acido gastrica inibendo l’H+/K+ATPasi
delle cellule parietali dello stomaco. L’inibizione è dose-dipendente e reversibile, e l’effetto si applica sia alla secrezione di acido gastrico basale e stimolata. Lansoprazolo si concentra nelle cellule
parietali e diventa attivo nel loro ambiente acido, laddove reagisce con il gruppo sulfidrilico di H+/
K+ATPasi causando l’inibizione dell’attività enzimatica. Effetto sulla secrezione acido gastrica.
Lansoprazolo è un inibitore specifico della cellula parietale della pompa protonica. Una dose singola
orale di lansoprazolo 30 mg inibisce la secrezione acido gastrica stimolata da pentagastrina di circa l’80%. Dopo somministrazione giornaliera ripetuta per 7 giorni, si raggiunge una inibizione della
secrezione acido gastrica del 90%. Questo ha un effetto corrispondente sulla secrezione basale di
acido gastrico. Una dose singola orale di 30 mg riduce la secrezione basale di circa il 70%, e i sintomi
dei pazienti sono conseguentemente alleviati fin dalla prima dose. Dopo 8 giorni di somministrazione
ripetuta la riduzione è di circa l’85%. Un rapido sollievo dei sintomi si ottiene con una capsula (30
mg) al giorno, e la maggior parte dei pazienti con ulcera duodenale guariscono entro 2 settimane,
pazienti con ulcera gastrica ed esofagite da reflusso entro 4 settimane. Con la riduzione dell’acidità
gastrica, lansoprazolo crea un ambiente in cui appropriati antibiotici possono essere efficaci verso
l’H. pylori. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. Lansoprazolo è un racemato di due enantiomeri attivi
che sono biotrasformati in forma attiva nell’ambiente acido delle cellule parietali. Poiché lansoprazolo
è rapidamente inattivato dall’acido gastrico, viene somministrato oralmente in forme gastroprotette
per l’assorbimento sistemico. Assorbimento e distribuzione. Lansoprazolo mostra alta biodisponibilità (80-90%) con una dose singola. Il picco dei livelli plasmatici si manifesta entro 1,5-2,0 ore.
L’assunzione di cibo rallenta il tasso di assorbimento di lansoprazolo e riduce la biodisponibilità di
circa il 50%. Il legame con le proteine plasmatiche è del 97%. Gli studi hanno dimostrato che i
granuli delle capsule aperte danno una AUC equivalente a quella delle capsule rigide intatte se i
granuli sono sospesi in una piccola quantità di succo d’arancia, di mela o pomodoro, mescolati in
un cucchiaio di purea di mele o pere o dispersi in un cucchiaio di yogurt, budino, formaggio fresco
di latte fermentato. È stata anche dimostrata una AUC equivalente per i granuli sospesi in succo
di mela somministrati attraverso un sondino nasogastrico. Metabolismo ed eliminazione. Lansoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato e i metaboliti sono escreti per via renale e biliare.
Il metabolismo di lansoprazolo è principalmente catalizzato dall’enzima CYP2C19. Anche l’enzima
CYP3A4 contribuisce al metabolismo. L’emivita di eliminazione plasmatica va da 1 a 2 ore a seguito
di dosi singole o multiple in volontari sani. Non c’è evidenza di accumulo a seguito di dosi multiple in
volontari sani. Nel plasma sono stati identificati sulfone, sulfide e 5-idrossil derivati di lansoprazolo.
Questi metaboliti hanno pochissima o nessuna attività antisecretoria. Uno studio con lansoprazolo
marcato 14C ha indicato che circa un terzo della radioattività somministrata è stato escreto nelle
urine e due terzi sono stati ritrovati nelle feci. Farmacocinetica nei pazienti anziani. La clearance
di lansoprazolo è diminuita negli anziani, con una emivita di eliminazione aumentata approssimativamente dal 50% al 100%. Il picco dei livelli plasmatici non è aumentato negli anziani. Farmacocinetica nei pazienti pediatrici. La valutazione della farmacocinetica nei bambini di età 1-17
anni ha mostrato un’esposizione simile a quella degli adulti con dosi di 15 mg per quelli con peso
Febbre, iperidrosi, angioedema,
anoressia, impotenza
Shock anafilattico
Aumento dei livelli di colesterolo
e trigliceridi, iponatremia
inferiore a 30 kg, e 30 mg per quelli con peso superiore. Anche la sperimentazione di una dose di
17 mg/m2 di superficie corporea o di 1 mg/kg di peso corporeo, in bambini di 2-3 mesi fino a 1
anno di età, ha comportato una esposizione di lansoprazolo comparabile a quella degli adulti. È stata
notata una esposizione più alta a lansoprazolo nei confronti degli adulti in neonati al di sotto di 2-3
mesi di età a dosi sia di 1,0 mg/kg e 0,5 mg/kg di peso corporeo somministrate in dose singola. Farmacocinetica nell’insufficienza epatica. L’esposizione di lansoprazolo è raddoppiata nei pazienti
con insufficienza epatica lieve e molto più aumentata in pazienti con insufficienza epatica moderata
e severa. Scarsi metabolizzatori CYP2C19. CYP2C19 è soggetto ad un polimorfismo genetico e il
2-6% dei soggetti, chiamati scarsi metabolizzatori (PMs), è omozigote per l’allele mutante CYP2C19
e quindi perde l’enzima funzionale CYP2C19. L’esposizione a lansoprazolo è diverse volte più alta
nei PMs che nei metabolizzatori estensivi (EMs). 5.3 Dati preclinici di sicurezza. I dati preclinici
non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica,
tossicità a dosi ripetute, tossicità riproduttiva o genotossicità. In due studi di carcinogenicità sui ratti,
lansoprazolo ha causato iperplasia dose-correlata delle cellule gastriche ECL e carcinoidi cellulari
ECL associati con ipergastrinemia dovuta all’inibizione della secrezione acida. È stata osservata anche metaplasia intestinale, come pure iperplasia delle cellule di Leydig e tumori benigni delle cellule
di Leydig. Dopo 18 mesi di trattamento è stata osservata atrofia della retina. Questo non è stato
osservato nelle scimmie, cani o topi. Negli studi di carcinogenicità sul topo si è sviluppata iperplasia
dose-correlata delle cellule gastriche ECL come pure tumori epatici e adenoma della rete testicolare.
La rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti. Microgranuli inerti, saccarosio, copolimero acido metacrilico-etil acrilato (1:1) dispersione 30%, idrossipropilcellulosa poco sostituita, amido di mais, magnesio carbonato, talco, macrogol 8000, titanio diossido, idrossipropilcellulosa, polisorbato 80, silice colloidale anidra. Capsula: gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro
rosso (E172). 6.2 Incompatibilità. Non pertinente. 6.3 Periodo di validità. Due anni (24 mesi) a
confezione chiusa e correttamente conservata. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore.
Blister PVC/PVDC/alluminio termosaldato. Lansox 15 mg capsule rigide: astucci da 14, 28 e 35
capsule rigide. Lansox 30 mg capsule rigide: astucci da 14, 28 e 35 capsule rigide. È possibile che
non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e
la manipolazione. Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale
medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Takeda Italia SpA – Via Elio Vittorini 129 – 00144 Roma
Lansox 15 mg capsule rigide
14 capsule rigide
A.I.C. n. 028600029
14 capsule rigide
A.I.C. n. 028600017
28 capsule rigide
A.I.C. n. 028600031
28 capsule rigide
A.I.C. n. 028600056
35 capsule rigide
A.I.C. n. 028600043
35 capsule rigide
A.I.C. n. 028600068
31 ottobre 1994/31 ottobre 2004
Dicembre 2015
LANSOX 15 mg cps € 5,56
LANSOX 30 mg cps € 9,49
DEL PRODOTTO
Compresse orodispersibili
Lansox 15 mg compresse orodispersibili. Lansox 30 mg compresse orodispersibili.
Ogni compressa orodispersibile contiene 15 mg di lansoprazolo. Ogni compressa orodispersibile
contiene 30 mg di lansoprazolo. Eccipiente(i) con effetti noti: • ogni compressa orodispersibile da
15 mg contiene 15 mg di lattosio e 4,5 mg di aspartame; • ogni compressa orodispersibile da
30 mg contiene 30 mg di lattosio e 9,0 mg di aspartame. Per l’elenco completo degli eccipienti,
vedere paragrafo 6.1.
Lansox 15 mg: compresse orodispersibili di colore da bianco a bianco-giallastro con puntini di
colore da arancio a marrone scuro. Ogni compressa orodispersibile contiene granuli gastroresistenti
di colore da arancio a marrone scuro. Lansox 30 mg: compresse orodispersibili di colore da bianco
a bianco-giallastro con puntini di colore da arancio a marrone scuro. Ogni compressa orodispersibile
contiene granuli gastroresistenti di colore da arancio a marrone scuro.
4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. • Trattamento dell’ulcera duodenale e gastrica. • Trattamento dell’esofagite da reflusso. • Profilassi dell’esofagite da reflusso.
• Eradicazione dell’Helicobacter pylori (H. pylori) somministrato in concomitanza con appropriata
terapia antibiotica per il trattamento delle ulcere associate a H. pylori. • Trattamento delle ulcere
gastriche benigne e delle ulcere duodenali associate all’uso di farmaci antiinfiammatori non steroidei
(FANS) in pazienti che richiedono un trattamento continuo con FANS. • Profilassi delle ulcere gastriche e duodenali associate all’uso di FANS in pazienti a rischio che richiedono una terapia continua
(vedere paragrafo 4.2). • Malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. • Sindrome di ZollingerEllison. Lansox è indicato negli adulti. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Posologia.
Trattamento dell’ulcera duodenale. La dose raccomandata è 30 mg una volta al giorno per 2
settimane. In pazienti non completamente cicatrizzati entro questo periodo, il trattamento viene
continuato alla stessa dose per altre due settimane. Trattamento dell’ulcera gastrica. La dose
raccomandata è 30 mg una volta al giorno per 4 settimane. L’ulcera di solito cicatrizza entro quattro
settimane, ma in pazienti non completamente cicatrizzati entro questo periodo, il trattamento può
essere continuato alla stessa dose per altre 4 settimane. Esofagite da reflusso. La dose raccomandata è 30 mg una volta al giorno per 4 settimane. In pazienti non completamente cicatrizzati
entro questo periodo, il trattamento può essere continuato alla stessa dose per altre 4 settimane.
Profilassi dell’esofagite da reflusso. 15 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata
fino a 30 mg al giorno, quando necessario. Eradicazione dell’Helicobacter pylori. Quando si seleziona l’appropriata terapia di combinazione, si devono considerare le linee guida ufficiali locali relative a resistenza batterica, durata del trattamento (più comunemente 7 giorni, ma talvolta fino a 14
giorni), e uso appropriato di agenti antibatterici. La dose raccomandata è 30 mg di Lansox 2 volte al
giorno per 7 giorni in combinazione con uno dei seguenti farmaci: claritromicina 250-500 mg due
volte al giorno + amoxicillina 1 g due volte al giorno, claritromicina 250 mg due volte al giorno +
metronidazolo 400-500 mg due volte al giorno. Tassi di eradicazione dell’H. pylori fino al 90% si
ottengono quando la claritromicina è associata a Lansox e amoxicillina o metronidazolo. Sei mesi
dopo il trattamento di successo dell’eradicazione, il rischio di reinfezione è basso e la recidiva è
quindi improbabile. È stato anche esaminato l’uso di una terapia di combinazione che include lansoprazolo 30 mg due volte al giorno, amoxicillina 1 g due volte al giorno e metronidazolo 400-500
mg due volte al giorno. Si sono notati tassi più bassi di eradicazione utilizzando questa combinazione rispetto ai regimi che utilizzano claritromicina. Questa combinazione può essere adatta a coloro
che non possono assumere claritromicina come parte della terapia di eradicazione, quando i tassi di
resistenza locale al metronidazolo sono bassi. Trattamento delle ulcere gastriche benigne e
delle ulcere duodenali associate all’uso di FANS in pazienti che richiedono un trattamento
continuo con FANS. 30 mg una volta al giorno per quattro settimane. In pazienti non completamente cicatrizzati il trattamento può essere continuato per altre quattro settimane. Per pazienti a
rischio o con ulcere difficili da cicatrizzare, si deve probabilmente prolungare il trattamento e/o utilizzare una dose più alta. Profilassi delle ulcere gastriche e duodenali associate all’uso di
FANS (età > 65 o storia di ulcera gastrica o duodenale) che richiedono un trattamento prolungato con FANS. 15 mg una volta al giorno. Se il trattamento non ha successo si deve utilizzare
la dose da 30 mg una volta al giorno. Malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. La dose
raccomandata è 15 mg o 30 mg al giorno. Il sollievo dei sintomi si ottiene rapidamente. Si deve
considerare l’aggiustamento individuale del dosaggio. Se i sintomi non si risolvono entro 4 settimane con una dose giornaliera di 30 mg, si raccomandano ulteriori esami. Sindrome di ZollingerEllison. La dose iniziale raccomandata è 60 mg una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata individualmente e il trattamento deve essere prolungato per il tempo necessario. Sono state
usate dosi giornaliere fino a 180 mg. Se la dose giornaliera richiesta supera 120 mg, questa deve
essere somministrata in due dosi frazionate. Pazienti con compromissione renale. Non è necessario aggiustare la dose in pazienti con alterata funzione renale. Pazienti con compromissione
epatica. Si devono monitorare regolarmente i pazienti con malattia epatica moderata o severa nei
quali si raccomanda una riduzione del 50% della dose giornaliera (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani. A causa della clearance ridotta di lansoprazolo negli anziani può essere necessario un aggiustamento della dose sulla base delle esigenze individuali. Non si deve superare una dose giornaliera
di 30 mg negli anziani a meno che non ci siano indicazioni cliniche impellenti. Popolazione pediatrica. L’uso di Lansox non è raccomandato nei bambini perché i dati clinici sono limitati (vedere
anche paragrafo 5.2). Il trattamento di bambini di età inferiore ad un anno deve essere evitato poiché
i dati disponibili non hanno mostrato benefici nel trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo. Modo di somministrazione. Per un effetto ottimale, Lansox deve essere assunto una
volta al giorno la mattina, eccetto quando viene utilizzato per l’eradicazione dell’H. pylori per il
quale è prevista la somministrazione due volte al giorno, una volta la mattina e una volta la sera.
Lansox deve essere assunto almeno 30 minuti prima del cibo (vedere paragrafo 5.2). Lansox ha
sapore di fragola e deve essere posto sulla lingua e succhiato lentamente. La compressa si disperde
rapidamente in bocca, rilasciando i microgranuli gastroprotetti che sono inghiottiti con la saliva del
paziente. In alternativa, la compressa può essere inghiottita intera con un sorso di acqua. Le compresse orodispersibili possono essere disperse in una piccola quantità di acqua e somministrate
attraverso un sondino nasogastrico o una siringa orale. 4.3 Controindicazioni. Ipersensibilità al
principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Come con altre terapie anti-ulcera, si deve escludere l’eventualità
di tumori gastrici maligni quando si tratta un’ulcera gastrica con lansoprazolo perché lansoprazolo
può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi. La somministrazione concomitante di lansoprazolo
non è raccomandata con gli inibitori della proteasi del HIV il cui assorbimento dipende dal pH acido
intragastrico, come atazanavir e nelfinavir, a causa della riduzione significativa della loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.5). È stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come lansoprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave
ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed
essere trascurati. L’ipomagnesiemia, nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l’assunzione di
magnesio e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con
digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici). Lansoprazolo
deve essere usato con cautela in pazienti con disfunzione epatica moderata e severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Lansoprazolo, come tutti gli inibitori di pompa protonica (PPI) può aumentare la
conta dei batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Questo può aumentare il rischio
di infezioni gastrointestinali causate da batteri come Salmonella, Campylobacter e Clostridium difficile. In pazienti affetti da ulcere gastroduodenali, si deve considerare la possibilità d’infezione di H.
pylori come un fattore eziologico. Se lansoprazolo è utilizzato in combinazione con antibiotici per la
terapia di eradicazione dell’H. pylori, allora si devono anche seguire le istruzioni per l’uso di questi
antibiotici. A causa dei limitati dati di sicurezza per i pazienti in trattamento di mantenimento per più
di 1 anno, si devono effettuare regolarmente in questi pazienti una regolare revisione del trattamento e la valutazione completa del rischio/beneficio. Sono stati riportati molto raramente casi di colite
in pazienti che assumono lansoprazolo. Quindi, in caso di diarrea severa e/o persistente, si deve
considerare l’interruzione del trattamento. Il trattamento per la prevenzione di ulcere peptiche di
pazienti che hanno bisogno di un trattamento continuo con FANS deve essere limitato per i pazienti
ad alto rischio (es. precedente sanguinamento gastrointestinale, perforazione o ulcera, età avanzata,
uso concomitante di medicinali che aumentano la possibilità di eventi avversi del tratto gastrointestinale superiore [es. corticosteroidi o anticoagulanti], presenza di un fattore di grave co-morbidità
o uso prolungato di FANS alle dosi massime raccomandate). Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se usati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), potrebbero causare un lieve
aumento di rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti
anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli
inibitori di pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%.
Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere
un’adeguata quantità di vitamina D e calcio. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS). Gli
inibitori della pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza
di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il
paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l’operatore sanitario deve valutare l’opportunità
di interrompere il trattamento con lansoprazolo. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento
con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri
inibitori della pompa protonica. Lansox contiene lattosio, non è quindi adatto per i soggetti con
deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio. Le compresse contengono aspartame, fonte di fenilalanina: pertanto, sono controindicate nei casi di fenilchetonuria. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Effetti di lansoprazolo con altri medicinali. Prodotti medicinali il cui assorbimento dipende dal pH. Lansoprazolo può interferire con l’assorbimento di medicinali laddove il pH gastrico è un importante determinante per la biodisponibilità orale. Inibitori della proteasi del HIV. La somministrazione concomitante di lansoprazolo non è raccomandata con gli inibitori della proteasi del HIV il cui assorbimento dipende dal pH acido intragastrico, come atazanavir e nelfinavir, a causa della riduzione significativa della loro biodisponibilità (vedere paragrafo 4.4). Ketoconazolo e itraconazolo. L’assorbimento di ketoconazolo e itraconazolo dal tratto gastrointestinale è accentuato dalla presenza di acido
gastrico. La somministrazione di lansoprazolo può causare concentrazioni sub-terapeutiche di ketoconazolo e itraconazolo e la combinazione deve essere evitata. Digossina. La co-somministrazione
di lansoprazolo e digossina può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di digossina. Quindi si
devono monitorare i livelli plasmatici di digossina e aggiustare la dose di digossina, se necessario,
quando si inizia o si termina il trattamento con lansoprazolo. Metotressato. L’uso concomitante con
alte dosi di metotressato può aumentare e prolungare i livelli sierici di metotressato e/o del suo
metabolita, che possono portare a tossicità da metotressato. Quindi, si può considerare una temporanea sospensione di lansoprazolo quando è utilizzata una dose elevata di metotressato. Warfarin.
La somministrazione concomitante di lansoprazolo 60 mg e warfarin non ha influenzato la farmacocinetica di warfarin o INR. Tuttavia, sono stati registrati aumenti di INR e tempo di protombina in
pazienti che assumevano PPI e warfarin contemporaneamente. Gli aumenti di INR e tempo di protombina possono portare a un sanguinamento anomalo e persino al decesso. I pazienti trattati
contemporaneamente con lansoprazolo e warfarin necessitano di monitoraggio per l’aumento di INR
e tempo di protombina soprattutto all’inizio o alla fine del trattamento concomitante. Prodotti medicinali metabolizzati dagli enzimi P450. Lansoprazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati da CYP3A4. Si consiglia cautela quando si associa lansoprazolo
con medicinali metabolizzati da questo enzima e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Teofillina. Lansoprazolo riduce le concentrazioni plasmatiche di teofillina, che può diminuire l’effetto
clinico atteso per quella dose. I pazienti che assumono contemporaneamente lansoprazolo e teofillina devono essere monitorati. Tacrolimus. La co-somministrazione di lansoprazolo aumenta le
concentrazioni plasmatiche di tacrolimus (un CYP3A e substrato P-gp). L’esposizione a lansoprazolo
ha aumentato l’esposizione media a tacrolimus fino all’81%. Si consiglia di monitorare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus all’inizio e alla fine del trattamento concomitante con lansoprazolo.
Prodotti medicinali trasportati dalla P-glicoproteina. È stato osservato che lansoprazolo inibisce il
trasporto della proteina P-glicoproteina (P-gp) in vitro. La rilevanza clinica non è conosciuta. Effetti di
altri medicinali su lansoprazolo. Medicinali che inibiscono CYP2C19. Fluvoxamina. Si deve
considerare una diminuzione della dose quando si associa lansoprazolo con fluvoxamina, inibitore del
CYP2C19. Le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo aumentano fino a 4 volte. Medicinali che
inducono CYP2C19 e CYP3A4. Gli enzimi induttori che influenzano CYP2C19 e CYP3A4 come rifampicina ed erba di San Giovanni (iperico perforato) possono ridurre marcatamente le concentrazioni plasmatiche di lansoprazolo. Altri. Sucralfato/antiacidi. Sucralfato/antiacidi possono diminuire la
biodisponibilità di lansoprazolo. Quindi lansoprazolo deve essere assunto almeno un’ora prima di
assumere questi medicinali. Non è stata dimostrata alcuna interazione clinicamente significativa di
lansoprazolo con i medicinali antiinfiammatori non steroidei, sebbene non siano stati condotti studi
formali di interazione. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento. Gravidanza. Non sono disponibili per lansoprazolo dati clinici su gravidanze esposte. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale. Quindi
Alterazioni del sistema nervoso
Disturbi oculari
Alterazioni dell’apparato
gastrointestinale
Alterazioni del sistema
epatobiliare
Alterazioni della cute
Comune
Raro
Anemia
Molto raro
Agranulocitosi, pancitopenia
Non noto
Ipomagnesiemia
(vedere Avvertenze speciali
e precauzioni di impiego [4.4])
Depressione
Cefalea, capogiro
Nausea, diarrea, mal di stomaco,
costipazione, vomito, flatulenza,
secchezza della bocca o della gola
Aumento dei livelli degli enzimi epatici
Insonnia, allucinazioni, confusione
Irrequietezza, vertigini, parestesia,
sonnolenza, tremore
Disturbi visivi
Glossite, candidosi dell’esofago,
pancreatite, disturbi del gusto
Colite, stomatite
Epatite, ittero
Orticaria, prurito, rash
muscoloscheletrico
Alterazioni renali
e delle vie urinarie
Disordini del sistema riproduttivo
e della mammella
Disordini generali e alterazioni
del sito di somministrazione
Indagini diagnostiche
Non comune
Trombocitopenia, eosinofilia,
leucopenia
Petecchie, porpora, perdita
dei capelli, eritema multiforme,
fotosensibilità
Sindrome di Stevens-Johnson,
necrolisi epidermica tossica
Lupus eritematoso cutaneo subacuto
(vedere il paragrafo 4.4)
Artralgia, mialgia, frattura dell’anca,
del polso o della colonna vertebrale
(vedere paragrafo 4.4 Avvertenze
speciali e precauzioni di impiego)
Nefrite interstiziale
Ginecomastia
Affaticamento
Edema
Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette
che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto
di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web: http://www.agenziafarmaco.
gov.it/it/responsabili. 4.9 Sovradosaggio. Non sono noti effetti di sovradosaggio con lansoprazolo
nell’uomo (sebbene sia possibile una bassa tossicità acuta) e, di conseguenza, non possono essere
date istruzioni per il trattamento. Comunque, dosi giornaliere fino a 180 mg di lansoprazolo per via
orale e fino a 90 mg di lansoprazolo per via endovenosa sono state somministrate durante studi
clinici senza effetti indesiderati significativi. Riferirsi al paragrafo 4.8 per possibili sintomi di sovradosaggio con lansoprazolo. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato.
Lansoprazolo non è significativamente eliminato tramite emodialisi. Se necessario, si raccomanda
svuotamento gastrico, carbone e terapia sintomatica.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: inibitori di pompa protonica, codice ATC: A02BC03. Lansoprazolo è un inibitore della
pompa protonica gastrica. Inibisce lo stadio finale della formazione acido gastrica inibendo l’H+/
K+ATPasi delle cellule parietali dello stomaco. L’inibizione è dose-dipendente e reversibile, e l’effetto
si applica sia alla secrezione di acido gastrico basale e stimolata. Lansoprazolo si concentra nelle
cellule parietali e diventa attivo nel loro ambiente acido, laddove reagisce con il gruppo sulfidrilico di
H+/K+ATPasi causando l’inibizione dell’attività enzimatica. Effetto sulla secrezione acido gastrica.
Lansoprazolo è un inibitore specifico della cellula parietale della pompa protonica. Una dose singola
orale di lansoprazolo 30 mg inibisce la secrezione acido gastrica stimolata da pentagastrina di circa
l’80%. Dopo somministrazione giornaliera ripetuta per 7 giorni, si raggiunge una inibizione della secrezione acido gastrica del 90%. Questo ha un effetto corrispondente sulla secrezione basale di acido gastrico. Una dose singola orale di 30 mg riduce la secrezione basale di circa il 70%, e i sintomi
dei pazienti sono conseguentemente alleviati fin dalla prima dose. Dopo 8 giorni di somministrazione
ripetuta la riduzione è di circa l’85%. Un rapido sollievo dei sintomi si ottiene con una compressa
orodispersibile (30 mg) al giorno, e la maggior parte dei pazienti con ulcera duodenale guariscono
entro 2 settimane, pazienti con ulcera gastrica ed esofagite da reflusso entro 4 settimane. Con la
riduzione dell’acidità gastrica, lansoprazolo crea un ambiente in cui appropriati antibiotici possono
essere efficaci verso l’H. pylori. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. Lansoprazolo è un racemato di
due enantiomeri attivi che sono biotrasformati in forma attiva nell’ambiente acido delle cellule parietali. Poiché lansoprazolo è rapidamente inattivato dall’acido gastrico, viene somministrato oralmente
in forme gastroprotette per l’assorbimento sistemico. Assorbimento e distribuzione. Lansoprazolo
mostra alta biodisponibilità (80-90%) con una dose singola. Il picco dei livelli plasmatici si manifesta
entro 1,5-2,0 ore. L’assunzione di cibo rallenta il tasso di assorbimento di lansoprazolo e riduce la
biodisponibilità di circa il 50%. Il legame con le proteine plasmatiche è del 97%. Gli studi hanno
dimostrato che le compresse orodispersibili disperse in una piccola quantità d’acqua e somministrate con una siringa direttamente in bocca o attraverso un sondino nasogastrico danno una AUC
equivalente a quella ottenuta con il consueto modo di somministrazione. Metabolismo ed eliminazione. Lansoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato e i metaboliti sono escreti per via
renale e biliare. Il metabolismo di lansoprazolo è principalmente catalizzato dall’enzima CYP2C19.
Anche l’enzima CYP3A4 contribuisce al metabolismo. L’emivita di eliminazione plasmatica va da 1 a
2 ore a seguito di dosi singole o multiple in volontari sani. Non c’è evidenza di accumulo a seguito di
dosi multiple in volontari sani. Nel plasma sono stati identificati sulfone, sulfide e 5-idrossil derivati
di lansoprazolo. Questi metaboliti hanno pochissima o nessuna attività antisecretoria. Uno studio
con lansoprazolo marcato 14C ha indicato che circa un terzo della radioattività somministrata è stato
escreto nelle urine e due terzi sono stati ritrovati nelle feci. Farmacocinetica nei pazienti anziani.
La clearance di lansoprazolo è diminuita negli anziani, con una emivita di eliminazione aumentata
approssimativamente dal 50% al 100%. Il picco dei livelli plasmatici non è aumentato negli anziani.
Farmacocinetica nei pazienti pediatrici. La valutazione della farmacocinetica nei bambini di età
1-17 anni ha mostrato un’esposizione simile a quella degli adulti con dosi di 15 mg per quelli con
peso inferiore a 30 kg, e 30 mg per quelli con peso superiore. Anche la sperimentazione di una
Febbre, iperidrosi, angioedema,
anoressia, impotenza
Shock anafilattico
Aumento dei livelli di colesterolo
e trigliceridi, iponatremia
dose di 17 mg/m2 di superficie corporea o di 1 mg/kg di peso corporeo, in bambini di 2-3 mesi fino
a 1 anno di età, ha comportato una esposizione di lansoprazolo comparabile a quella degli adulti. È
stata notata una esposizione più alta a lansoprazolo nei confronti degli adulti in neonati al di sotto di
2-3 mesi di età a dosi sia di 1,0 mg/kg e 0,5 mg/kg di peso corporeo somministrate in dose singola. Farmacocinetica nell’insufficienza epatica. L’esposizione di lansoprazolo è raddoppiata nei
pazienti con insufficienza epatica lieve e molto più aumentata in pazienti con insufficienza epatica
moderata e severa. Scarsi metabolizzatori CYP2C19. CYP2C19 è soggetto ad un polimorfismo
genetico e il 2-6% dei soggetti, chiamati scarsi metabolizzatori (PMs), è omozigote per l’allele mutante CYP2C19 e quindi perde l’enzima funzionale CYP2C19. L’esposizione a lansoprazolo è diverse
volte più alta nei PMs che nei metabolizzatori estensivi (EMs). 5.3 Dati preclinici di sicurezza. I
dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza
farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità riproduttiva o genotossicità. In due studi di carcinogenicità sui ratti, lansoprazolo ha causato iperplasia dose-correlata delle cellule gastriche ECL e
carcinoidi cellulari ECL associati con ipergastrinemia dovuta all’inibizione della secrezione acida. È
stata osservata anche metaplasia intestinale, come pure iperplasia delle cellule di Leydig e tumori
benigni delle cellule di Leydig. Dopo 18 mesi di trattamento è stata osservata atrofia della retina.
Questo non è stato osservato nelle scimmie, cani o topi. Negli studi di carcinogenicità sul topo si è
sviluppata iperplasia dose-correlata delle cellule gastriche ECL come pure tumori epatici e adenoma
della rete testicolare. La rilevanza clinica di questi risultati è sconosciuta.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti. Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio carbonato, idrossipropilcellulosa poco sostituita, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido, talco, mannitolo, copolimero acido metacrilico-etilacrilato (1:1)
dispersione 30%, poliacrilato dispersione 30%, macrogol 8000, gliceril monostearato, polisorbato
80, trietil citrato, acido citrico anidro, ossido di ferro giallo (E172) e ossido di ferro rosso (E172), crospovidone, aroma di fragola, aspartame, magnesio stearato. 6.2 Incompatibilità. Non pertinente.
6.3 Periodo di validità. 3 anni a confezione chiusa e correttamente conservata. 6.4 Precauzioni
particolari per la conservazione. Conservare a temperatura non superiore ai 25 °C. Conservare
nella confezione originale. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. Lansox 15 compresse orodispersibili: astucci da 14 e 28 compresse orodispersibili. Lansox 30 mg compresse orodispersibili:
astucci da 14 e 28 compresse orodispersibili. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione. Nessuna
istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere
smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Takeda Italia SpA – Via Elio Vittorini 129 – 00144 Roma
Lansox 15 mg compresse orodispersibili 14 compresse orodispersibili A.I.C. n. 028600070
12 luglio 2002/31 ottobre 2004
Dicembre 2015
LANSOX 15 mg cpr OROdispersibili € 5,56
LANSOX 30 mg cpr OROdispersibili € 9,49
Cod. 23527A
Classe sistemica organica
Alterazioni del sangue
e del sistema linfatico
e della nutrizione
l’uso di lansoprazolo è sconsigliato durante la gravidanza. Allattamento. Non è noto se lansoprazolo
sia escreto nel latte materno umano. Gli studi sugli animali hanno mostrato che lansoprazolo è
escreto nel latte. La decisione se continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con lansoprazolo deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con lansoprazolo per la donna. Fertilità.
Non sono disponibili dati sull’uomo dell’effetto di lansoprazolo sulla fertilità. Nei ratti maschi e femmine la fertilità non era influenzata da lansoprazolo. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e
sull’uso di macchinari. Possono verificarsi reazioni avverse da farmaco come capogiro, vertigini,
disturbi della vista e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8). In queste condizioni la capacità di reazione
può risultare diminuita. 4.8 Effetti indesiderati. Le frequenze vengono definite come comune (≥ di
1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).

20 mg Riassunto delle caratteristiche del prodotto - MD

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