Infezione da HIV e principali malattie opportunistiche in corso di AIDS
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Infezione da HIV e principali malattie opportunistiche in corso di AIDS
Storia Infezione da HIV e AIDS • 1981- USA eccessivo numero di casi di polmonite da P. carinii e di sarcoma di Kaposi in soggetti giovani a San Fracisco e New York • 1982- segnalazione in emofilici, politrasfusi, tossicodipendenti • 1983- prima segnalazione di caso (CDC) - Luc Montagnier (Istituto Pasteur) e Robert Gallo (National Cancer Insitute Bethesda) isolano il virus chiamato rispettivamente LAV (Limphadenopathy virus) e HTLV-III (Human TLymphotropic virus –III) successivamente denominato HIV (Human Immunodeficiency virus) • • • • • • • • • 1984 messa a punto dei tests sierologici 1985 screening del sangue da trasfondere 1986 AZT – identificazione HIV-2 1987 seconda definizione di caso (CDC). Classificazione CDC/OMS 1988 DDI – DDC 1989 P.C.R. – trial vaccini 1993 stadiazione clinica CDC (USA) 1995 inibitori della proteasi 1996 terapia antiretrovirale combinata (HAART) • I virus dell'immunodeficienza umana conosciuti sono due: HIV-1 e HIV-2; entrambi sono virus ad RNA che appartengono al genere Lentivirus (citopatici e non oncogeni) della famiglia Retroviridae. • • L'intera sequenza nucleotidica del genoma di HIV-1 è stata chiarita nel 1985. La scoperta e l'isolamento di HIV-2 risale al 1985 quando alcuni studi condotti su prostitute in Africa occidentale dimostrarono la presenza di anticorpi che avevano una maggiore reattività utilizzando la metodica di western blot nei confronti delle proteine del virus dell'immunodeficienza delle scimmie (SIV). • • • • Il core contiene due copie di RNA virale a singola elica che codificano per una serie di proteine strutturali, enzimatiche e regolatorie che servono per un'efficiente completamento del ciclo virale. Il genoma di HIV ha una lunghezza di circa 10 kb e condivide la medesima organizzazione generale degli altri retrovirus. Affiancate da due sequenze ripetute e non codificanti long-terminal repeats (LTR) in senso 5' → 3' il genoma comprende: – il gene gag che codifica per i componenti strutturali del virione, – il gene pol che codifica per diversi enzimi virali – il gene env che codifica per le glicoproteine di rivestimento. Il genoma di HIV-1 contiene almeno altri 6 geni con funzione regolatoria: – tat, rev, nef, vpr, vpu (o vpx in HIV-2) e vif. Le proteine che vengono codificate da questi geni funzionano sia negli stadi precoci sia in quelli tardivi del processo di replicazione regolando la trascrizione e la traduzione delle proteine virali e incrementando l'assemblaggio e il rilascio delle particelle mature dalle cellule infettate. • In microscopia elettronica il diametro del virione di HIV-1 è di circa 100-150 nm e le particelle virali mature sono caratterizzate da un core cilindrico elettrondenso circondato da un rivestimento lipidico che viene acquisito al momento della gemmazione dalla cellula infettata. Regolat ori • Immagine ultrastrutturale in cui si osservano alcuni virioni di HIV-1 con un diametro di circa 100 nm, caratterizzati da un nucleocapside conico con nucleo eccentrico tipico dei Lentivirus (Uranile acetato, piombo citrato, 30.000 x). tat Tat (p14) Attivatore della trascrizione virale rev Rev (p19) Regolatore positivo post-trascrizionale della replicazione virale nef Nef (p28) Determinante di patogenesi, regola negativamente l'espressione del CD4 vpr Vpr (p15) Presente nei virioni, fattore di replicazione virale, arresta il ciclo cellulare in G2 vif Vif (p24) Fattore di infettività virionica vpu Vpu (p16) Degrada il CD4, favorisce il rilascio dei virioni dalle cellule infettate Gene Proteina o elemento regolatore Funzione LTR Promotore, TAR Regola l'espressione virale • gag Capside (p55, p24), matrice (p17), p6 Assemblaggio del virione • pol Trascrittasi inversa (p66/p51) Trascrizione RNA→DNA pol Integrasi (p32) Integrazione del DNA provirale nel DNA cellulare pol Proteasi (p12) Clivaggio del precursore gag (p55) nelle sue forme mature env Glicoproteina di superficie (gp120) Legame del recettore CD4 env Proteina di transmembrana (gp41) Fusione della membrana virale con quelle cellulare Struttura li L'analisi delle sequenze nucleotidiche di alcune centinaia di ceppi di HIV-1 isolati in varie parti del mondo ha permesso la costruzione di un albero filogenetico con la possibilità di identificare con relativa precisione la diffusione epidemica dell'infezione e le relazioni dei virus umani rispetto ai progenitori animali. È ormai stato appurato che le infezioni da HIV-1 rappresentano delle zoonosi per le quali si è verificato un salto di specie con un adattamento dei virus animali all'uomo. – Negli anni '90 fu dimostrato che HIV-2 aveva saltato la barriera di specie in Africa occidentale passando dalle scimmie mangabey (Cercocebus atys) all'uomo e tale trasmissione tra specie diverse si era verificata in occasioni diverse e indipendenti. – Al contrario, l'origine di HIV-1 era rimasta una questione aperta sino al 1999 quando furono riportati i risultati di uno studio che indicava una particolare sottospecie di scimpanzé (Pan troglodytes troglodytes) presente in Africa centro-occidentale come la più probabile fonte d'origine del virus umano. Anche in questo caso vi sarebbero evidenze che ciò sia avvenuto in diverse circostanze dando origine a tre differenti gruppi di HIV-1 denominati M (main), N (new, o non-M, non-O) e O (outlier). Scimpanzé (Pan troglodytes troglodytes) Sooty Mangabey (Cercocebus atys) • • MORPHOLOGY: The molars of this species are long and the incisors are very large. The sooty mangabey has long limbs and a long tail. The average body mass for this species is 8.5 kilograms. RANGE: The sooty mangabey is from Sierra Leone to Ghana. This species lives in both primary and secondary forests and in flooded, dry, swamp, mangrove, and gallery forests. • L'uomo rappresenta l'ospite naturale di HIV-1 e HIV-2 e soltanto in particolari condizioni sperimentali è stato possibile infettare scimpanzè con HIV-1 e gibboni e scimmie rhesus con HIV-2. • A differenza di quanto avviene nell'uomo, HIV-1 non è patogeno per gli scimpanzè e la replicazione virale tende ad esaurirsi con il tempo. • Albero filogenetico dei sottotipi di HIV-1 • All'interno del gruppo maggiore (M) sono stati identificati 9 sottotipi genetici (o clades) denominati da A a K che differiscono l'uno dall'altro per circa il 10-15% nella sequenza nucleotidica dell'envelope virale. I ceppi E e I che erano stati identificati in precedenza (e solo sull'analisi del gene env) come due sottotipi a sé stanti corrispondono invece alla ricombinazione rispettivamente dei sottotipi A ed E e dei tre sottotipi A,G e I. – All'interno di alcuni sottotipi possono essere identificate altre strutture filogenetiche che comportano l'ulteriore classificazione in sub-clades; • • • • • • • • il sottotipo F è suddiviso in due subclades: F1 (identificata in Brasile, Romania e Africa Centrale) ed F2 isolata esclusivamente in Camerun. Le forme virali che predominano nella pandemia da HIV-1 sono rappresentate dai sottotipi A e C, seguiti dal sottotipo B e dai ricombinanti CRF02_AG e CRF01_AE. Il sottotipo B è quello prevalente in Europa occidentale, negli Stati Uniti e in Asia orientale e in America latina (in Brasile il sottotipo F è presente nel 10% dei casi ed è presente anche il sottotipo C). In Europa orientale oltre la metà dei sottotipi isolati non appartiene al B ma ai sottotipi A, D, C, F e G. Recenti studi di sorveglianza condotti in Europa occidentale hanno dimostrato una elevata penetrazione di ceppi non-B con prevalenze anche molto elevate in taluni Paesi (ad esempio 48% in Belgio, 35% in Svizzera, 25% nel Regno Unito). Il sottotipo C predomina in Africa meridionale e nel corno d'Africa e in Asia occidentale (India e Cina dove si prevede che nei prossimi anni diventerà il sottotipo predominante). I sottotipi A e D predominano in Africa subsahariana ma nelle regioni dell'Africa centrale sono stati isolati altri 6 sottotipi. In Africa occidentale la specie virale dominante è rappresentata da un sottotipo ricombinante (CRF02_AG). In India predomina il sottotipo C ma circolano anche i sottotipi A e B e ricombinanti A/C. In Thailandia è possibile identificare due epidemie sostenute da differenti sottotipi: quella causata dal sottotipo B (il primo ad essere introdotto in questo Paese) responsabile dell'80% dei casi tra i tossicodipendenti e il sottotipo E (o meglio la forma circolante i bi t CRF01 AE) h d i i i di i f i t l (95%) D ti iù La replicazione di HIV inizia con il legame del virus alla cellula bersaglio attraverso l'interazione di domini conformazionali presenti sulla glicoproteina di superficie gp120 e la molecola del recettore cellulare CD4+; il meccanismo preciso responsabile della fusione del virus con la membrana cellulare non è conosciuto ma diversi studi indicano che HIV-1 entra direttamente nella cellula con una modalità pHindipendente. In aggiunta al recettore CD4+, HIV-1 necessita per penetrare nelle cellule bersaglio di un corecettore; CXCR4 e CCR5 sono i recettori delle chemiochine identificati come i principali corecettori degli isolati di HIV-1 con tropismo rispettivamente per le cellule T e per i macrofagi. • Distribuzione mondiale dei sottotipi di Env di HIV-1 Classificazione infezioni da HIV CDC 1986 LAS = linfoadenopatia sistemica • Tumefazioni linfonodali >1cm in almeno 3 sedi eccetto l’inguine per almeno 3 mesi AIDS surveillance case definition for adolescents and adults: 1993 Definizione di caso di AIDS • Un soggetto positivo al test anti-HIV si definisce caso di AIDS se presenta una o più tra le patologie elencate nella scheda seguente Patologie che definiscono l’AIDS • • • • • • • • • • • Candidosi- bronchi trachea e polmoni Candidosi esofagea Ca cervicale invasivo Coccidiomicosi disseminata Criptoccosi extrapolmonare Criptosporidiosi intestinale cronica CMV malattia sistemica Encefalopatia da HIV HSV ulcere croniche >1 mese o bronchite, polmonite o esofagite Istoplasmosi disseminata Leucoencefalopatia multifocale progressiva • • • Linfoma di Burkitt Linfoma primitivo cerebrale Micobatteriosi disseminata da: – M. tuberculosis – M. avium e M. kansasii – Da altre specie o sp non identificate • • • • • • • Polmonite da Pneumocystis carinii Polmonite ricorrente Sarcoma di Kaposi Sepsi da salmonella Toxoplasmosi cerebrale TBC polmonare Wasting Syndrome da HIV Table 1-2: Primary HIV Infection - Signs and Symptoms (April 2001) Fever Adenopathy Pharyngitis Rash* Myalgias Diarrhea Headache Nausea and vomiting Hepatosplenomegaly Weight loss Thrush Neurologic symptom 96% 74% 70% 70% 54% 32% 32% 27% 14% 13% 12% 12% Candidosi esofagea Candidiasi- bronchi trachea e polmoni • Ispezione endoscopica o autoptica oppure esame istologico o citologico su tessuto infetto candidosi esofagea rari spot di Candida albicans • • Ispezione endoscopica o autoptica oppure esame istologico o citologico su tessuto infetto. Diagnosi presuntiva: Dolore retrosternale alla deglutizione comparso di recente e candidosi del cavo orale diagnosticata all’esame diretto o microscopicamente grado 2-3. grado 3. Reperto anatomopatologico in un caso di esofagite da Candida con perforazione della mucosa e formazione di una fistola esofago-tracheale. Candidiasi ertematosa del palato e della lingua in un uomo HIV+ Candidiasi iperplastica in uomo con AIDS palate Pseudomembranous candidiasis of the palate Candidiasi eritematosa al cavo orale e cheilite angolare • A creamy-white plaque consisting of fungal hyphae, desquamated epithelial cells, and polymorphonuclear cells can be easily removed, leaving a red surface. These lesions can appear at any location in the mouth and oropharynx. There may be symptoms of burning or changes in taste. Criptococcosi extrapolmonare Candidiasi pseudomembranosa in AIDS • • • • • SNC: 90,9% Polmoni e pleura: 37,7% Fegato: 12,7% Cute e tessuti molli: 8,3% Apparato urinario: 4,2% • Esame microscopico, coltura oppure evidenziazione dell’Ag in campione di tessuto infetto Criptococcosi Criptococcosi Criptococcosi Biopsia cutanea Ecografia addominale in un caso di criptococcosi disseminata: multiple lesioni iperecogene epatiche. Coccidiomicosi disseminata Radiografia del torace postero-anteriore: alterazioni interstiziali bilaterali in corso di infezione disseminata da Cryptococcus neoformans. Biopsia epatica Biopsia renale Coccidiomicosi disseminata This chest X-ray shows the affects of the fungal infection, coccidioidomycosis. In the middle of the left lung (seen on the right side of the picture) there are multiple, thin-walled cavities (seen as light areas) with a diameter of 2 to 4 centimeters. To the side of these light areas are patchy light areas with irregular and poorly defined borders. Diseases that may explain these X-ray findings include lung abscesses, chronic pulmonary coccidioidomycosis, chronic pulmonary tuberculosis, chronic pulmonary histoplasmosis, and others. • Esame microscopico, coltura oppure evidenziazione dell’Ag in campione di tessuto infetto Istoplasmosi disseminata extrapolmonare Istoplasmosi disseminata extrapolmonare This is a skin lesion resulting from disseminated histoplasmosis. Histoplasmosis occurs most frequently as a lung infection, however it can infect the skin or become distributed (disseminated) to internal organs. • Esame microscopico, coltura oppure evidenziazione Ag in campione di tessuto infetto Polmonite da Pneumocystis carinii • Esame istologico o citologico • Diagnosi presuntiva: Dispnea da sforzo o tosse secca comparsa di recente e infiltrati interstiziali bilaterali diffusi (Rx torace) o polmonite miliare bilaterale (scintigrafia) e pO2<70mmHg o rapporto di ventilazione/perfusione <80% del valore teorico o aumento del gradiente alveolo/capillare della pressione di O2 e assenza di polmonite batterica infiltrati interstizio-alveolari bilaterali parailari e basali (tipico aspetto a "vetro smerigliato"); si nota anche un relativo risparmio degli apici polmonari. infiltrati interstizio-alveolari bilaterali e voluminoso pneumatocele localizzato all'apice polmonare di sinistra. Tac torace ad alta risoluzione: polmonite da Pneumocystis carinii. Alterazione della densità con aspetto a "vetro smerigliato" con alcune formazioni cistiche, a parete sottile e ispessimento dei setti interlobulari infiltrati interstiziali più evidenti al campo polmonare di destra dove si apprezza anche una lesione bollosa. polmonite da P. carinii con pneumotorace bilaterale versamento pleurico sostenuto da P. carinii (pneumocistosi extrapolmonare) lesione bollosa localizzata al campo polmonare superiore destro sostenuta da Pneumocystis carinii ispessimento interstiziale bilaterale da Pneumocystis carinii. Entrambi i campi polmonari appaiono diffusamente caratterizzati da infiltrati per lo più ad interessamento interstiziale che nel complesso conferiscono al polmone un aspetto a "vetro smerigliato". Soprattutto nelle regioni subpleuriche sono riconoscibili delle zone di aumentata diafania parenchimale di significato cistico o bolloso polmonite interstiziale bilaterale sostenuta da P. carinii con sovrainfezione da CMV Lavaggio alveolo-bronchiale in un caso di polmonite da P. carinii immunofluorescenza positiva. Gli alveoli sono occupati da essudato eosinofilo caratteristico con aspetto a "nido d'ape". La flogosi è minima e coinvolge solo l'interstizio anche se sono visibili focali segni di danno alveolare (ematossilina-eosina, x 10). Biopsia osteomidollare: quadro di mielodisplasia; la reazione di immunoistochimica con anticorpo antiPneumocystis carinii evidenzia la presenza di numerose formazioni riferibili a P. carinii Lavaggio alveolo-bronchiale in un caso di polmonite da P. carinii: al centro dell'immagine si osserva la presenza di "cluster" di trofozoiti con il caratteristico colore blu in periferia e rosa-arancione al centro. Intorno ai protozoi sono visibili macrofagi alveolari (Colorazione di Papanicolau, x 20). (a) Pneumocystis carinii pneumonia Lavaggio alveolo-bronchiale in un caso di polmonite da P. carinii. La colorazione di Grocott permette di evidenziare la parete (di colore nero) di numerose cisti protozoarie all'interno di un cluster di tachizoiti (Grocott, x 40). La reazione di immunistochimica con anticorpo anti-Pneumocystis carinii conferma la presenza del protozoo nel cluster di essudato visibile nel preparato citologico (Immunoistochimica, sviluppo con perossidasi e controcolorazione con ematossilina, x 40). • Chest radiograph showing typical changes of P. carinii pneumonia. There are bilateral diffuse pulmonary infiltrates. (b) Pneumocystis carinii pneumonia Criptosporidiosi intestinale cronica • Esame istologico intestino o parassitologico delle feci • An open lung biopsy (hematoxylineosin stain) shows most alveoli are filled with foamy pink material, typical of P. carinii pneumonia. Profound ventilation-perfusion mismatching causes severe hypoxemia. Criptosporidiosi Linfociti CD4+/µl > 250 Manifestazioni cliniche 100- 250 Diarrea cronica di media entità (3-6 scariche/die) Diarrea simil-colera (15-40 scariche/die); wasting; colecistite e/o colangite < 50 Diarrea autolimitante Isosporidiosi intestinale cronica CMV malattia sistemica Manifestazione clinica Malattia oculare Malattia gastrointestinale Malattia del sistema nervoso centrale e periferico Prevalenza 80-85% Retinite 10-15% Esofagite Colite Gastrite Colangite 1-3% Sintomi Riduzione del visus; febbre Disfagia Diarrea, dolori addominali Epigastralgia Febbre; dolore, ittero Mononeurite Poliradiconeurite Encefalite diffusa Disestesie; febbre; cefalea; sintomi psichiatrici Ventricoloencefalite Altre localizzazioni Patologia da immunoricostituzione CMV retinite < 5% Epatite Surrenalite Polmonite ? Vitreite Ipotensione; simil-Addison Febbre; dispnea; interstiziopatia • Esame istologico o citologico • Diagnosi presuntiva: Perdita della vista e caratteristiche osservazioni in una serie di esami oftalmoscopici progressive in diversi mesi Fundus oculare in un caso di corioretinite in fase florida da HCMV. Riduzione del visus • Esame istologico o citologico Esofagite da HCMV quadro endoscopico con voluminosa lesione ulcerata Colite da HCMV quadro endoscopico macroscopico Infezione da HCMV nel lavaggio Polmonite da HCMV. Polmonite di broncoalveolare: al centro tipo interstiziale con infiltrato dell'immagine sono visibili due cellule flogistico prevalentemente cronico. A con alterazioni citologiche attribuibili livello alveolare è presente edema e ad infezione da citomegalovirus rari pneumociti citomegalici con (citomegalia, nuclei voluminosi con incluso intranucleare eosinofilo incluso intranucleare). Fanno da circondato da alone chiaro sfondo numerosi macrofagi alveolari (Ematossilina-eosina, om x 10). e cellule infiammatorie (MayGrunwald Giemsa, om x 40). Encefalite necrotizzante da HCMV. Sono visibili numerose cellule con infezione da cytomegalovirus caratterizzate da un aumento di volume del citoplasma (citomegalia) dovuto all'accumulo di inclusioni virali e dalle inclusioni nucleari eosinofile circondate da un alone chiaro. In questo caso la risposta infiammatoria è lieve se non del tutto assente (Ematossilina-eosina, om x 40). Caratteristiche cliniche e di laboratorio della poliradiculonevrite da CMV Alterazioni Incremento GB nel liquido cerebrospinale Polimorfonucleati (%) Incremento proteine nel liquido cerebrospinale Riduzione del glucosio nel liquido cerebrospinale Positività coltura per HCMV Positivita PCR per HCMV Media 500/µl (0-1500/µl) 70 (40-95) 275 mg/dl (110-700) 30 mg/dl (15-50) 50% 100% Quadri di denervazione acuta (elettromiografia) 90% Corioretinite concomitante 40% Debolezza progressiva 100% Parestesie precoci sacrali 90% Vescica neurologica 80% Durata della malattia (giorni) 30 (20-60) Encefalopatia da HIV • Disabilità cognitive e/o disfunzioni motorie, turbe del comportamento nei bambini a carattere evolutivo da settimane a mesi ed esclusione di altre possibili cause con l’esame del liquor; studio radiologico cerebrale (TC/RM) o autoptico HSV ulcere croniche >1 mese o bronchite, polmonite o esofagite • Esame microscopico, coltura, oppure evidenziazione Ag in campione di tessuto infetto With herpes infection particularly of the tracheobronchial type, one often sees infection of the esophageal mucosa, which is usually an easier location to identify the viral inclusions and cytopathic changes in exfoliated cells. In the esophageal mucosa, the epithelium 1145 is ulcerated and at the edges of the ulcer, the remaining epithelium is disorganized, characteristically with atypical and multinucleate giant cells having enlarged nuclei which are glassy or contain a single large Cowdry Type A inclusion 1147, similar for HSV I and II HSV Ulcere e vescicole sul palato duro Herpes simplex in woman with AIDS, CD4<50 Chronic mucocutaneous herpes • Recurrent mucocutaneous herpes simplex virus (HSV) infections are common in the general population. In the immune competent host, these recurrences are self-limited, but in patients with severe immune suppression, such as those with advanced HIV disease, recurrences may be progressive. These herpetic lesions are nonhealing and expand relentlessly over time if not treated with effective antiviral therapy. Perirectal ulceration (patient HIV positive) Estesa lesione ulceronecrotica da HSV localizzata al naso e al labbro superiore Multiple lesioni cutanee croniche da HSV localizzate agli arti inferiori Perirectal ulceration (patient HIV positive) VZV Encefalite erpetica quadro radiografico alla TAC (A e B) e alla RMN (C e D). VZV Leucoencefalopatia multifocale progressiva • Esame istologico Chronic cutaneous verrucous varicella-zoster infection Leucoencefalopatia multifocale progressiva • Microscopically, PML lesions appear with perivascular monocytes, astrocytosis with bizarre or enlarged astrocytes (with occasional mitotic figures), and central lipid-laden macrophages. At the periphery of the lesions are large "ballooned" oligodendrocytes infected with JC virus that have enlarged dark pink "ground glass" nuclei containing viral antigen. Paziente con Cd4 10/mmc.Anticorpi antitoxoplasma assenti. Insorgenza di afasia, strabismo divergente dell'occhio sinistro, diplopia, nistagmo orizzontale, paralisi dello sguardo laterale, paresi del settimo nervo cranico di sinistra, paraparesi spastica, lesioni herpetiche zosteriformi al torace e sparse varicelliformi. Fig. 1-3 - RMN. Ampliamento del sistema ventricolare; Presenza di una zona circoscritta di alterato segnale, ipointensa in T1 ed iperintensa in T2, della sostanza bianca periventricolare parietale sinistra e temporale destra, nel tronco cerebrale e nel corpo calloso, senza enhancement od effetto massa. Trattato con terapia antiretrovirale con risposta clinica temporanea. Deceduto 13 mesi dopo la diagnosi. Carcinoma cervicale invasivo • Esame istologico Squamous cell carcinoma. This shows highly atypical, enlarged, abnormal keratinized cells. (Pap stain). HPV Verruche somiglianti ad aree di iperplasia epiteliale focale Large perianal and gluteal coalesced papules in different stages of development with scarring Linfoma cerbrale primitivo Linfoma tipo Burkitt, immunoblastico, • Esame istologico La neoplasia è costituita da elementi fortemente atipici, a volte plurinucleati. Nella maggior parte dei casi di pazienti con infezione da HIV-1, i linfomi cerebrali primitivi non Hodgkin sono a fenotipo B, ad alto grado di malignità (Ematossilina-eosina, om x 20). Linfoma cerebrale primitivo. La reazione di ibridizzazione in situ con sonda EBER (che riconosce piccoli frammenti di RNA dal virus di Epstein-Barr) dimostra la presenza del virus in numerose cellule neoplastiche linfomatose, alcune delle quali con nucleo fortemente atipico Nei pazienti affetti da AIDS, il virus EBV si associa costantemente ai LCP (Ibridizzazione in situ, sviluppo in perossidasi, controcolorazione ematossilina, om x 20). • Esame istologico Linfoma cerebrale primitivo • TAC encefalo dopo mezzo di contrasto: linfoma cerebrale primitivo con aspetto di impregnazione periventricolare "a farfalla". sezione coronale del RMN encefalo dopo caso precedente somministrazione di gadolinio: si apprezza l'impregnazione periventricolare delle lesioni (sezione assiale). Linfoma cerebrale primitivo • TAC encefalo dopo somministrazione di mezzo di contrasto: lesione con impregnazione, imponente edema e compressione del ventricolo destro in un caso di linfoma cerebrale primitivo. lesione in sede occipitale destra che appare iperintensa. vasta lesione iperintensa in sede occipitale dx. Micobatteriosi disseminata da: M. tuberculosis, M. avium e M. kansasii o da altre specie o sp non identificate • Esame colturale • Diagnosi presuntiva: Evidenza microscopica di bacilli acido-alcol resistenti nelle feci o in fluidi corporei solitamente sterili o in tessuti, tranne: polmone, cute, linfonodi cervicali o mediastinici Radiografia del torace postero-anteriore: addensamento polmonare destro con escavazione sostenuto da Mycobacterium scrofulaceum. Sindromi cliniche identificate in corso di infezione da MAC Sistemica Febbre, calo ponderale, sudorazioni notturne, astenia, anemia, neutropenia Linfociti CD4+ < 50/µl Gastroenterica Diarrea cronica, dolori addominali Malassorbimento cronico (simil-Whipple) Epatobiliare Epatosplenomegalia, nausea, vomito, ittero ostruttivo (secondario a linfoadenoapatia periportale) Malattia focale (da immunoricostituzione) Febbre, adenomegalia localizzata (laterocervicale, mediastinica) Linfociti CD4+ ≥ 150-200/µl Caratteristiche differenziali della malattie da micobatteri nei soggetti con infezione da HIV-1 Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium complex Acquisita dall'ambiente in soggetti gravemente immunodepressi Epidemiologia Diffusione da persona a persona; frequente anche nei soggetti con infezione da HIV asintomatica Valori dei linfociti CD4+/µl Caratteristiche cliniche Qualsiasi < 50/µl Malattia polmonare; malattia extrapolmonare più frequente nei soggetti con AIDS Malattia disseminata (midollo osseo, fegato, milza, linfonodi, sangue); raro interessamento polmonare Micobatteriemi a Frequente nei soggetti gravemente immunodepressi (4050%) Costante (90-100%) Terapia Farmaci antitubercolari classici Resistente ai farmaci antitubercolari classici (con l'eccezione di etambutolo); macrolidi di prima scelta Profilassi Sì; PPD+ > 5 mm di diametro Isoniazide per 12 mesi Sì; < 50-75 CD4+/µl Claritromicina o azitromicina MAC Colorazione di Ziehl-Nielsen in un caso di micobatteriosi atipica. I micobatteri sono colorati in rosso su fondo blu, hanno forma di bastoncello e sono caratteristicamente intracellulari all'interno del citoplasma dei macrofagi (Colorazione di Ziehl-Nielsen, om x 40). TAC addome in un paziente con infezione disseminata da Mycobacterium avium-complex: linfonodi retroperitoneali ingranditi. TAC addome in un paziente con infezione disseminata da Mycobacterium aviumcomplex e lesione splenica. Mycobacterium avium complex Polmonite ricorrente • Polmonite ricorrente (2 o più episodi/anno) acuta (negatività radiologica fra i due episodi) con positività (alla coltura o ad altri metodi diagnostici specifici) per un agente patogeno (diverso da M. tuberculosis o P. carinii) in grado di provocare polmonite. • Diagnosi presuntiva: Polmonite ricorrente (2 o più episodi/anno) acuta (negatività radiologica fra i due episodi) diagnosticata clinicamente e/o radiologicamente senza conferma di laboratorio Sepsi da salmonella ricorrente • Esame colturale • Mycobacterium avium complex may infiltrate the small bowel of AIDS patients with low CD4 counts. In addition to systemic symptoms such as fever, it may result in severe malabsorption with weight loss and diarrhea. Such malabsorption also complicates therapy, as the oral drugs routinely used to treat M. avium complex would be poorly absorbed in this situation. When biopsy and culture-proven infiltration of the small bowel occurs, therapy may need to include intravenous modalities as well, such as amikacin and one of the intravenous quinolones Toxoplasmosi cerebrale • Esame istologico o citologico • Diagnosi presuntiva: Recente insorgenza di segni di lesione neurologica focale intracerebrale o disturbi della coscienza e alla TC una o più immagini rotondeggianti ipodense con addensamento periferico del MDC producente un effetto massa e Ab sierici anti-toxoplasma o efficace risposta alla terapia. Toxoplasma gondii • • • • protozoo intracellulare obbligato ospite definitivo gatto tre forme, ciascuna delle quali può essere potenzialmente infettiva per l'uomo: i tachizoiti, le cisti tissutali e le oocisti. Sia l'oocisti sia la cisti tessutale contengono centinaia di tachizoiti (trofozoiti) che, dopo l'ingestione vengono rilasciati nel tratto gastroenterico e successivamente passano nel torrente circolatorio per iniziare la disseminazione intracellulare dell'infezione ai vari organi. I tachizoiti (di dimensioni comprese tra 2-3 µm x 4-8 µm), responsabili dell'infezione acuta continuano a replicarsi e a parassitare e distruggere nuove cellule sino a quando compare una risposta immunitaria efficace. A questo punto i parassiti si moltiplicano più lentamente (bradizoiti) e si encistano all'interno della pellicola del protozoo originario; le cisti formate (di 30-160 µm) si ritrovano nel cervello, nella retina, nella muscolatura striata e nel miocardio dove generalmente rimangono quiescenti per tutta la vita. Nel gatto che funge da ospite definitivo del protozoo avviene il processo sessuato di maturazione di T. gondii: alcuni merozoiti danno origine a macrogametociti che una volta maturati liberano da 12 a 32 microgameti flagellati; all'interno delle cellule epiteliali dell'intestino avviene la fecondazione del microgamete. Lo zigote resta per qualche tempo all'interno di queste cellule e poi viene liberato come oocisti immatura nel lume dell'intestino del gatto. Le oocisti non sporulate si ritrovano nelle feci fresche del gatto dopo 3-6 giorni dall'ingestione di cisti (presenti nella carne cruda) o di oocisti eliminate da altri felini. Il gatto alla prima infezione elimina giornalmente milioni di oocisti per un periodo di circa due settimane; le oocisti divengono infettanti solo dopo la sporulazione che è favorita da un clima secco e dalla temperatura ambiente. Members of the cat family (Felidae) are the only known definitive hosts for the sexual stages of T. gondii and thus are the main reservoirs of infection. Cats become infected with T. gondii by carnivorism . After tissue cysts or oocysts are ingested by the cat, viable organisms are released and invade epithelial cells of the small intestine where they undergo an asexual followed by a sexual cycle and then form oocysts, which are then excreted. The unsporulated oocyst takes 1 to 5 days after excretion to sporulate (become infective). Although cats shed oocysts for only 1 to 2 weeks, large numbers may be shed. Oocysts can survive in the environment for several months and are remarkably resistant to disinfectants, freezing, and drying, but are killed by heating to 70°C for 10 minutes. Human infection may be acquired in several ways: A) ingestion of undercooked infected meat containing Toxoplasma cysts ; B) ingestion of the oocyst from fecally contaminated hands or food ; C) organ transplantation or blood transfusion; D) transplacental transmission; E) accidental inoculation of tachyzoites. The parasites form tissue cysts, most commonly in skeletal muscle, myocardium, and brain; these cysts may remain throughout the life f th h t TAC encefalo senza mezzo di contrasto: voluminosa lesione frontotemporale sinistra (area ipodensa) con importante edema perilesionale in un caso di toxoplasmosi cerebrale. TAC encefalo con mezzo di contrasto: si riconoscono diverse lesioni cerebrali con impregnazione contrastografica sia ad anello sia omogenea in un caso di toxoplasmosi cerebrale. TAC encefalo con mezzo di contrasto: importante lesione cerebrale a localizzazione frontale sinistra con impregnazione omogenea e imponente edema perilesionale. TAC encefalo con mezzo di contrasto: controllo a distanza di 15 giorni dopo istituzione di terapia antitoxoplasma: si osserva una regressione notevole della lesione e dell'edema perilesionale. Congenital Toxoplasmosis Lesion Of The Macula TAC encefalo con mezzo di contrasto: toxoplasmosi cerebrale con multiple lesioni localizzate prevalentemente all'emisfero di destra. TAC encefalo con mezzo di contrasto: imponente lesione con impregnazione contrastografica localizzata ai nuclei della base di sinistra. Healed And Active Toxoplasmosis Lesions Toxoplasmic chorioretinitis TBC polmonare • Esame colturale • Diagnosi presuntiva: Reperto positivo su base clinica e radiologica. • This episode is the second reactivation of toxoplasmic chorioretinitis in this 32-year-old man. The first episode was complicated by retinal detachment, which was successfully repaired with 20/25 vision. The chorioretinitis remained under good control on sulfadiazine 500 mg twice daily and pyrimethamine 25 mg daily for 4 years. Reactivation occurred suddenly with decrease in vision to 4/200 due to vitreous cellular inflammation and subretinal fluid exudation in the macula. The figure is hazy due to vitreous opacification. Dark gray pigmentation corresponds to the old, healed lesion. The yellow exudate is the active lesion. The marked vitreous opacification, large amount of subretinal exudation, full-thickness involvement of retina, and response to increased doses of sulfadiazine and pyrimethamine distinguish this lesion from the more common cytomegalovirus retinitis. Clindamycin or atovaquone are possible alternate treatments in patients who cannot tolerate Wasting syndrome da HIV • Involontaria perdita di peso (>10% del peso normale), diarrea cronica (>2 scariche al dì per >30gg) oppure astenia cronica e febbre (>30gg intermittente o costante) in assenza di malattie che potrebbero spiegare tali reperti Cachessia in AIDS. Studi clinici hanno dimostrato che la "wasting syndrome" è determinata da infezioni opportunistiche mediante la riduzione dell'apporto calorico e l'aumentato catabolismo propri dei processi infettivi. Nei pazienti africani, una sindrome diarroica cronica, denominata "slim disease", è causa di severa malnutrizione e morte per cachessia. Infezioni batteriche ricorrenti Ped • Esame colturale di infezioni batteriche multiple o ricorrenti (2 o più in 2 anni) escluse: otite media, infezioni cutanee e ascessi muconasali causati da Haemophilus, streptococco o altri piogeni. Polmonite interstiziale linfoide Ped • Esame istologico • Diagnosi presuntiva: Infiltrati bilaterali interstiziali reticolo-nodulari alla radiografia dei polmoni, da più di due mesi, senza identificazione del germe responsabile e senza risposta al trattamento antibiotico Sarcoma di Kaposi • la lesione è composta da cellule allungate, fusate, caratterizzate da un nucleo con solo lievi atipie e che formano spazi vascolari contenenti globuli rossi e depositi di emosiderina. A volte è possibile osservare la presenza di globuli jalini eosinofili nel citoplasma delle cellule proliferanti o in sede extracellulare; questo aspetto non è patognomonico del sarcoma di Kaposi ma rappresenta un elemento utile per la diagnosi. In alto a destra dell'immagine si osserva epitelio pavimentoso pluristratificato della cute (Ematossilina-eosina, x 20). Sarcoma di Kaposi • Neoplasia maligna dei vasi sanguigni • Somiglia grossolanamente a un angiosarcoma • Caratterizzato dalla presenza di masse color porpora • Esame istologico • Diagnosi presuntiva: Reperto di lesione caratteristica della cute o delle mucose Sarkoma di Kaposi Sarcoma di Kaposi AIDS-related Kaposi's sarcoma • Prima dell'epidemia di AIDS il sarcoma di Kaposi era considerato una patologia rara che colpiva individui originari dell'Europa orientale, della Russia e dell'Italia con una preponderanza di casi nel sesso maschile. • Accanto alla forma classica sono state successivamente identificate una variante cosiddetta endemica nei neri africani, e, una iatrogena nei soggetti sottoposti a terapie immunosoppressive (soprattutto nei trapiantati renali). • La forma epidemica è stata invece tra le prime patologie associate alla sindrome da immunodeficienza acquisita con una distribuzione dei casi quasi esclusivamente tra i soggetti omo-bisessuali. • Nel corso degli ultimi anni si è assistito ad un declino dell'incidenza del sarcoma di Kaposi HIV-1-correlato verosimilmente in seguito a una riduzione delle attività sessuali ad alto rischio nella popolazione omosessuale. Sarcoma di Kaposi Classico Epidemico Endemico Iatrogeno Ascendenza italiani, ebrei, russi + Omo-bisessuali HIV-sieropositivi Africani (Congo, Uganda, Tanzania) + Immunosoppressi (trapiantati renali) Età colpita Anziani (VI-VII decade) Giovani adulti (20-40 anni) Bambini, giovani adulti Variabile Rapporto M/F 15:1 8:1 3:1 (B); 10:1 (A) Variabile (2:1) Localizzazione lesioni Cute (arti inferiori) Cute (volto, tronco), visceri Linfonodi, cute Cute, visceri Interessamento linfonodi Raro Frequente Costante nella variante linfoadenopatica Raro Incidenza 0,06% di tutti i tumori 30-40% 4-10% 5% di tutti i tumori in questi soggetti Comportamento delle lesioni Indolente-graduale Rapida progressione Sopravvivenza 10-15 anni 2 mesi-5 anni (mediana 18 mesi)* Da indolente a rapidamente progressivo 2-8 anni Indolente con possibile regressione Variabile Soggetti a rischio HHV-8 (KS-HV) + + • Costituisce la più frequente neoplasia associata all'infezione da HIV-1; • Nei primi anni dell'epidemia negli Stati Uniti il rischio di sviluppare il sarcoma di Kaposi era valutato almeno 10.000 volte superiore tra i pazienti HIV-1-sieropositivi rispetto alla popolazione generale. • Successivamente, a partire dalla fine degli anni '80 si è assistito ad un progressivo decremento dell'incidenza di questa malattia tra i soggetti con infezione da HIV-1; • Il decremento di incidenza osservato per il sarcoma di Kaposi è risultato associato ad un declino dei tassi di sieroconversione per HHV-8 • La riduzione dell'incidenza del sarcoma di Kaposi osservata tra la fine degli anni '80 e l'inizio degli anni '90 è stata attribuita a modificazioni dei comportamenti sessuali tra i soggetti a rischio con conseguente riduzione della frequenza di trasmissione di HHV 8 Sarcoma di Kaposi Manifestazioni cliniche del sarcoma di Kaposi AIDS-correlato • Differiscono significativamente da quelle osservabili nelle altre forme; • la malattia si caratterizza per una distribuzione generalizzata e multifocale delle lesioni che può interessare qualsiasi area cutanea e mucosa oltre ai linfonodi, all'apparato gastroenterico e a tutti gli organi viscerali. • Il sarcoma di Kaposi può essere la prima manifestazione dell'infezione da HIV-1 in soggetti con una situazione immunitaria ancora parzialmente conservata (250-350 linfociti CD4/µl) oppure può comparire in individui gravemente immunodepressi che abbiano già sofferto in precedenza di numerose altre infezioni opportunistiche. • Negli individui di pelle chiara le lesioni iniziali appaiono come macule o maculopapule lanceolate od ovalari (che non scompaiono alla vitropressione) di colorito rosso-violaceo o purpurico mentre nei pazienti di pelle nera sono bluastre o nerastre. • • • • Le lesioni interessano soprattutto il volto (con particolare predilezione per il naso, le palpebre e le orecchie) e il tronco ma anche gli arti inferiori possono essere colpiti inizialmente. Successivamente con la progressione della malattia si assiste ad un incremento delle dimensioni delle lesioni con la comparsa di noduli e di placche infiltrate confluenti che non di rado si accompagnano ad importante edema (al volto, agli arti e a livello dei genitali). L'interessamento della mucosa orale è frequente con lesioni localizzate al palato, alle gengive e al faringe. Nei casi con lesioni orofaringee i pazienti possono presentare difficoltà nell'alimentazione. L'interessamento extracutaneo del sarcoma di Kaposi è dimostrabile più frequentemente a livello del tratto gastroenterico (40% dei pazienti al momento della diagnosi e > 80% all'autopsia) e dei linfonodi. Le lesioni gastroenteriche si localizzano soprattutto a stomaco, duodeno e colon possono essere facilmente visualizzate con gli opportuni esami endoscopici; sono responsabili della comparsa di nausea, epigastralgia, disfagia, diarrea o di complicanze emorragiche. Stadiazione del sarcoma di Kaposi (N Engl J Med 1986) • La localizzazione all'albero bronchiale, polmonare o alla pleura è infrequente all'esordio ma potrebbe divenire più frequente con l'ncremento della sopravvivenza dei pazienti; la localizzazione polmonare è una delle più temibili ed è scarsamente responsiva alla chemioterapia. • Si manifesta generalmente con la comparsa di sintomi respiratori quali tosse intrattabile, broncospasmo, emoftoe, dispnea ingravescente sino a quadri di insufficienza respiratoria. Questi sintomi sono molto simili a quelli che si verificano nella polmonite da Pneumocystis carinii e anche il quadro radiologico può essere indistinguibile. • Il sarcoma di Kaposi può interessare altri organi viscerali quali il fegato, la milza, il midollo osseo, il cuore e il pericardio ma solo raramente queste localizzazioni vengono riconosciute in vita. Stadio Manifestazione clinica I Cutaneo, localmente indolente II Cutaneo, aggressivo localmente; con o senza interessamento linfonodale III Mucocutaneo generalizzato e/o con interessamento linfonodale IV Viscerale A Assenza di segni e sintomi sistemici B Segni sistemici: calo ponderale (10%) o febbre (> 38°C) non correlata ad una causa identificabile di infezione e di durata > 2 settimane Classificazione del sarcoma di Kaposi che identifica pazienti a basso e alto rischio (da Krown SE, et al. J Clin Oncol 1989; 7: 1201) Componente Basso rischio (0) Alto rischio (1) Tumore (T) Confinato alla cute e/o linfonodi e/o localizzazione orale minima* Sistema immunitario (I) Linfociti CD4+ > 200/ml Tumore associato a edema o ulcerato Esteso interessamento orale Localizzazione gastroenterica Altre localizzazioni viscerali extranodali Linfociti CD4+ < 200/ml Malattia sistemica (S) Nessuna IO pregressa o candidosi Assenza di sintomi B** Indice di Karnofsky > 70 Pregresse IO e/o candidosi Sintomi B presenti Indice di Karnofsky < 70 Altre patologie HIV-correlate (linfoma, malattia neurologica) AIDS-related Kaposi's sarcoma Valutazione del paziente HIV-sieropositivo con sarcoma di Kaposi • Anamnesi con particolare attenzione a – Data di comparsa delle lesioni, numero delle lesioni, velocità di comparsa di nuove lesioni – Sintomi a carico dell'apparato gastroenterico o respiratorio – Altri sintomi correlati a KS (edema, dolore) – Infezione da HIV: terapie antiretrovirali effettuate; pregresse infezioni opportunistiche • Esame obiettivo – Accurato esame della cute (con particolare attenzione al cuoio capelluto, orecchie, regione anogenitale, piedi) – Annotazione della distribuzione delle lesioni, dimensioni, numero e caratteristiche (piane, rilevate, placche, ulcere) – Presenza o meno di edema – Cavità orale – Esplorazione rettale – Karnofsky performance status Sarkoma di Kaposi Tumefazioni gengivali Kaposi's sarcoma, trachea Kaposi's sarcoma, liver Note the dark red patches on the surface of the liver. The forceps are holding the trachea open. The Kaposi's sarcoma is seen as a dark red mass lying on the mucosal surface. Kaposi's sarcoma, gallbladder Kaposi's sarcoma, liver Erythematous patches on the surface of this gallbladder. The blood filled spaces seen on the cut surface of this liver are within the Kaposi's sarcoma Kaposi's sarcoma of maxillary and mandibular gingiva Kaposi's sarcoma, spleen The large erythematous patches on the surface of this spleen are areas of Kaposi's sarcoma. • Multiple and extensive nodular purple lesions are apparent on the gingiva in this patient. The gingiva is the second commonest intraoral site, and these lesions often become infected with dental plaque microorganisms, causing severe pain. Careful debridement, scaling, and curettage result in reduction of inflammation, making surgical excision or radiotherapy more effective. on hard or soft palate Oral Kaposi's sarcoma lesions • AIDS-related Kaposi's sarcoma Oral Kaposi's sarcoma lesions are usually flat asymptomatic patches or plaques on the hard or soft palate. Nodular tumor lesions on the oral mucosa, including the pharynx, tongue, or gingiva, can interfere with swallowing and speech. These lesions tend to ulcerate and bleed, become secondarily infected, and be very painful. Although usually asymptomatic, tumor lesions of the gastrointestinal tract may cause occasional bleeding. Sarcoma di Kaposi Lesione piana purpurica al palato Baseline examinanion One month after scaling and root planing plus chlorhexidine rinsing Oral hairy leukoplakia Hairy Leukoplakia • The appearance of symptomatic verrucous white excrescences on the lateral margins of the tongue (hairy leukoplakia) is frequently seen in HIV-positive persons, often prior to the development of symptomatic HIV disease. These lesions are believed to be due to the Epstein-Barr virus, which is found to be present under electron microscopic examination. Occasionally, such lesions occur on the other mucosal surfaces of the mouth. The lesions clinically mimic "thrush" but are not readily scraped off as with oral candidiasis. Gengivite Sanguinamento spontaneo Necrosi dei tessuti molli Parodontopatia Time line of primary (pink) and secondary (green) neurologic complications of HIV infection • Unusual skin manifestations Time line of primary (pink) and secondary (green) neurologic complications of HIV infection. As patients progress from sero-conversion to progressive HIV disease, a constellation of central and peripheral neurologic complications may occur, in isolation or together. The CD4 cell count is the best predictor of the likelihood of a specific disorder and thus provides guidance for empiric and prophylactic therapy. Onychomycosis • a) • • Onychomycosis. Tinea infections of the nails usually cause marked thickening and discoloration with opacification of several nails in these patients. Although topical antifungal preparations are not useful, systemic antifungal agents such as Lamisil, fluconazole, and itraconazole are effective treatment for fungal infections of the nails. In general, those patients who are prone to such fungal infections tend to have rather extensive involvement of their skin and nails, which is resistant to the conventional forms of treatment. Unusual skin manifestations. Cryptococcosis, cytomegalovirus disease, and non-Hodgkin's lymphoma (shown here) are common AIDS illnesses that generally present when immune deficiency is severe (CD4+ Tlymphocyte count & 100/μL). Although unusual, all three conditions can manifest as skin lesions. Non-Hodgkin's lymphoma was diagnosed following biopsy of a large (4-5 cm diameter), partly necrotic lesion involving the lower limb. Molluscum contagiosum ( Molluscum contagiosum. Widespread papular skin lesions of mol-luscum contagiosum, which is due to the human poxvirus, are frequently seen in HIVinfected hosts, especially those with low CD4+ lymphocyte counts. A and B, The asymptomatic, "waxy," skin-colored to pink papules of molluscum contagiosum (panel A), which can vary in size from 1 mm to > 1 cm, are often found widely scattered on the skin or in localized clusters, sometimes coalescing into "giant" molluscum lesions (panel B). In the center of each papule is a slightly depressed crusted "core," which when squeezed exudes a "cheesy" white matter. Local destructive surgical treatments including curettage and electrocauterization are usually effective, although immunocompromised patients tend to develop new lesions throughout the course of their illness. The skin lesions of disseminated systematic fungal infections such as cryptococcosis may mimic molluscum contagiosum in AIDS patients. Bacillary epithelioid angiomatosis (BEA)) Scabies • Ectoparasitic infection of the skin with scabies tend to be more severe and widespread in patients who are immunocompromised. Widespread excoriated, pruritic, tiny red papules develop that are usually more concentrated in the anogenital regions (especially the glans penis), wrist, axillae, waist, webs between the fingers, as well as the intertriginous folds. Microscopic examination of the scrapings or biopsy specimens from these papules reveal the presence of scabitic mites Sarcoptes scabiei and their eggs located within burrows in the epidermis. Repeated topical treatments with lindane (Kwell), crotamiton (Eurax), or permethrin (Elimite) will usually rid the host of infestation. The itchy red papules may persist for some time despite adequate treatment, due to a localized delayed hypersensitivity reaction to the residual proteins from the killed parasites within the skin. In such cases, both the physician and patient often assume that the infestation has not been adequately treated. Such posttreatment reactions are Molluscum contagiosum of the eyelid margin • Molluscum contagiosum of the eyelid margin. Progressive infection of the eyelids and face with this large DNA pox virus is associated in HIV-infected patients with advanced stages of AIDS [6]. Secondary keratoconjunctivitis can occur; epibulbar nodules are rare.Curettage, local excision, and cryotherapy can be attempted for eyelid margin lesions but recurrence is likely [7]. Recurrence may occur because of subclinical infection of epidermis up to 1.0 cm lateral to clinically visible lesions. • BEA is an unusual infection characterized by multiple, tender, red vascular lesions of the skin and subcutaneous tissues caused by Bartonella henselae, a species of Rickettsia closely related to the organisms that cause "cat scratch" disease. This agent is sensitive to a variety of systemic antibiotics including erythromycin and tetracycline. The vascular proliferative lesions of BEA are most frequently seen in the skin but also occur subcutaneously and can involve the internal organs in patients with AIDS. These skin lesions may clinically resemble those of Kaposi's sarcoma, although histologically, BEA is similar to pyogenic granuloma rather than Kaposi's sarcoma. The causative organisms of BEA are readily detectable in specially stained tissue sections. The skin lesions of BEA can also mimic the skin eruption