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MINI SCHEDA HTA NITISINONE (ORFADIN®)
NOME COMMERCIALE
Principio Attivo
Ditta Produttrice
ATC
Formulazione:
Dosaggio
Categoria Terapeutica
Indicazione in Esame in PTORV
Classe
FARMACO IN ESAME
ORFADIN®
nitisinone
Swedish Orphan Biovi srl
A16AX04
cps
2 - 5 - 10 mg
Altri farmaci dell’apparato gastrointestinale e
del metabolismo Prodotti vari dell’apparato gastrointestinale e
del metabolismo
Trattamento dei pazienti con diagnosi
confermata di tirosinemia ereditaria di tipo 1
(HT-1), in associazione con ridotto apporto
alimentare di tirosina e fenilalanina
A-PHT
Prezzo al pubblico:
a) 60 cps 2 mg = €1.320,31
b) 60 cps 5 mg = €2.640,63
c) 60 cps 10 mg = €4.786,17
COMPARATOR
NESSUNO
Prezzo SSR
Prezzo Ospedaliero:
a) 60 cps 2 mg = €800
b) 60 cps 5 mg = €1.600
c) 60 cps 10 mg = €2.900
Nota: Orfadin è inserito nel Registro Nazionale Farmaci Orfani (G.U. n. 156 del 6.07.2012 –
Determinazione n. 424/2012)
Inquadramento della patologia
La tirosinemia di tipo 1 è una disfunzione congenita del metabolismo degli amminoacidi,
caratterizzata da una sintomatologia che colpisce il sistema epatorenale. Nella forma precoce
acuta la malattia insorge tra i 15 giorni e i 3 mesi di età, manifestandosi con necrosi epatocellulare,
vomito, diarrea, ittero, ipoglicemia, edema, ascite, sanguinamento gastrointestinale e talvolta
setticemia. Più tardivamente la patologia si presenta con rachitismo vitamino-resistente e
disfunzione del tubulo renale. Se non trattata, la forma acuta può portare a crisi neurologiche con
porfiria, polineurite e distonia. Frequente inoltre è lo sviluppo di epatocarcinomi [1].
Posologia
La dose iniziale di nitisinone raccomandata nella popolazione pediatrica ed adulta è di 1 mg per Kg
di peso corporeo al giorno, distribuita in 2 dosi somministrate per via orale. Qualora dopo un mese
dall’inizio del trattamento se ne ravvisasse la necessità, è possibile aggiustare il dosaggio,
aumentandolo ad 1,5-2 mg/Kg/die [2].
Efficacia
L’efficacia clinica di nitisinone, associata ad una dieta povera di tirosina e fenilalanina, nel
trattamento tirosinemia ereditaria di tipo 1 (HT-1) è stata valutata mediante un programma di uso
compassionevole (NTBC Study – non eseguito secondo GCP), non controllato, condotto a livello
internazionale e in cui sono stati arruolati 207 pazienti (età mediana al baseline: 9 anni) che sono
stati trattati per un periodo mediano di 22,2 mesi (0,1 – 77,9 mesi).
Il monitoraggio e l’inclusione dei pazienti è proseguita ed è stata condotta un’analisi
complementare, sulla base di una coorte finale di 566 pazienti trattati per un periodo mediano di
4,3 anni (massimo 13 anni). L’età mediana di inizio trattamento è stata di 1,7 anni (0 – 21,7 anni) e
nitisinone è stato somministrato al dosaggio di 1 mg/Kg/die, sebbene alcuni pazienti abbiano
ricevuto inizialmente una dose di 0,6 mg/Kg/die.
Sono stati valutati gli effetti di nitisinone sulla sopravvivenza, sul rischio di sviluppare un
carcinoma epatolcellulare, sull’incidenza di complicanze renali e neurologiche comparandole ai
dati storici ottenuti osservando pazienti sottoposti alle sole restrizioni alimentari (n=108).
L’analisi sulla sopravvivenza, riferita alla coorte iniziale di pazienti (n=207), è stata effettuata su un
periodo massimo di trattamento di 12,9 anni. Durante il trattamento sono morti 17 pazienti,
inoltre 48 pazienti sono usciti dallo studio in quanto sottoposti a trapianto epatico, 2 sono stati
persi al follow-up ed 1 ha interrotto il trattamento.
La probabilità di sopravvivenza sembra avere un miglioramento nei pazienti che assumono
nitisinone, in particolar modo nei soggetti che iniziano il trattamento prima dei 6 mesi di età
(Tabella 1)
Tabella 1 – Probabilità di sopravvivenza sulla base dell’età di inizio del trattamento
Età di inizio
trattamento
o diagnosi
Probabilità di sopravvivenza (%)*
Trattamento con nitisinone (n=207)
Controllo storico – regime alimentare
(n=108)
1 anno
2 anni
5 anni
10 anni
1 anno
2 anni
5 anni
10 anni
< 2 mesi
88
88
82
/
38
29
28
/
2-6 mesi
94
94
95
95
74
74
51
34
> 6 mesi
97
95
92
86
96
96
93
59
*Tale confronto deve essere puramente indicativo, in quanto non è stato direttamente supportato da test
statistici per stabilire la robustezza del confronto tra il gruppo che ha assunto il trattamento attivo versus il
controllo storico.
L’analisi circa il rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare (HCC) è stata condotta sulla coorte
più ampia di soggetti arruolati (n=566) ed esposti al trattamento farmacologico (periodo massimo:
13 anni – mediana: 4,3 anni) con nitisinone. In tale popolazione sono stati riscontrati 23 (4,1%) casi
di HCC (Tabella 2).
Tabella 2 – Incidenza di insorgenza di carcinoma epatocellulare (HCC)
Pazienti senza HCC
Pazienti con HCC
Inizio del trattamento prima dei 12
mesi di età
365
3
Inizio del trattamento dopo dei 12
mesi di età
161
20
Il rischio di sviluppare HCC sembra essere inferiore (da 2,3 a 3,7 volte più basso) nei pazienti che
avevano assunto nitisinone rispetto al controllo storico, specialmente in quei soggetti che hanno
iniziato il trattamento farmacologico prima dei 12 mesi di età (rischio 13,5 volte inferiore). Infatti,
nei soggetti sottoposti unicamente a regime alimentare controllato, l’insorgenza di HCC viene
descritto nel 18% dei bambini con età inferiore ai 2 anni.
Solo 1 soggetto su 566 ha sviluppato una patologia renale con rachitismo e nessun soggetto è
stato colpito da eventi neurologici in acuto (polineuriti, sindrome pseudo-Guillain-Barrè o crisi di
dolore distonico) [3].
Sicurezza
Nessun paziente è uscito dallo studio a causa di eventi avversi possibilmente correlati al
trattamento attivo assunto. I disturbi oculari (congiuntiviti, opacità corneale, cheratiti, fotofobia e
dolore oculare), classificati come episodi di entità non grave, sono risultate essere le reazioni più
frequenti ma che si sono tuttavia risolte spontaneamente o dopo un periodo di rigoroso regime
dietetico.
Durante il trattamento sono stati riportati sintomi ematologici (granulocitopenia, leucopenia,
trombocitopenia e leucocitosi) e cutanee (prurito, dermatiti esfoliative, rash eritematosi).
Infine, nonostante non si sia verificato nessun episodio durante il trial, viene segnalato che
potrebbe esserci il rischio di convulsioni durante il trattamento [3].
Report di HTA
Il report dell’agenzia francese HAS [3] esprime parere favorevole al rimborso del farmaco nel
proprio territorio nazionale, limitando l’erogazione al solo canale ospedaliero. Per quanto riguarda
il giudizio in merito al valore terapeutico, l’Agenzia ha attribuito un miglioramento importante
rispetto al solo approccio dietetico, considerato come l’unica alternativa al farmaco (livello II di
Amélioration du Service Médical Rendu, ASMR1).
Costo Trattamenti
Il farmaco in Italia è stato classificato in A-PHT. Ha un dosaggio da scheda tecnica variabile tra 1
fino a un massimo di 2 mg/kg/die ed è indicato sia per i pazienti pediatrici che per gli adulti. Si
presenta un’analisi dei costi che considera tutti e 3 i canali distributivi (Distribuzione Diretta,
Distribuzione per Conto, Convenzionata), il dosaggio minimo e massimo, e pazienti suddivisi in
classi di peso (rispettivamente 10 kg per i pazienti pediatrici di 1 anno, 30 kg per i pazienti
compresi tra 5-10 anni e 70 kg per gli adulti). Per la stima dei pesi medi dei pazienti si sono
considerate
le
tabelle
di
crescita
dell’OMS
per
i
bambini
(http://www.who.int/childgrowth/standards/weight_for_age/en/index.html ultimo accesso il
18/09/2012), mentre per gli adolescenti/adulti le tabelle pubblicate sul sito Center of Disease
Control and Prevention USA (http://www.cdc.gov ultimo accesso il 18/09/2012).
Tabella 3. Prezzi dei trattamenti
Specailità /
Confezione
Principio attivo
60 cps 2 mg
Orfadin® / nitisinone
60 cps 5 mg
60 cps 10 mg
Prezzo al Pubblico
Prezzo SSN
€ 1.320,31
€ 2.640,63
€ 4.786,17
€ 800
€ 1.600
€ 2.900
Tabella 4. Costo annuale terapia con nitisinone in funzione della dose da scheda tecnica, peso paziente e
canale distributivo.
Distribuzione
Specailità /
Distribuzione
Distribuzione
Dose
Paziente
Principio attivo
Diretta (DD)
per Conto (DPC)
Convenzionata
Pediatrico 1
Min = €19.467
Min = €19.570
Min = €26.578
anno
=
10
kg
Max
=
€35.283
Max
=
€54.957
Max
= €74.752
Minimo =
Pediatrico 5-10
Min = €54.750
Min = €54.957
Min = €74.752
Orfadin® /
1 mg kg
anni = 30 kg
Max = €105.850 Max = €106.160
Max = €144.521
nitisinone
Massimo =
2 mg kg
Min = €125.317 Min = €125.730
Min = €171.099
Adulto = 70 kg
Max = €246.983 Max = €247.707
Max = €337.215
Il costo dei trattamenti non differisce di molto se questi vengono distribuiti in Diretta o in DPC,
viceversa le differenze di costo sono molto alte se si confrontano i costi della distribuzione diretta
con la convenzionata; questa differenza può raggiungere anche i €90.000 per i pazienti adulti al
dosaggio massimo.
Si riporta che la ditta in una sua comunicazione ha specificato che nonostante non sia esplicitato in
Gazzetta Ufficiale è stato contrattato con AIFA un tetto di spesa per paziente di €75.000.
Popolazione Target
Da dati di letteratura risulta una prevalenza per la tirosinemia di tipo 1 pari a 0,05 casi su 100.000
abitanti [1], e un’incidenza compresa tra 1 caso su 100-120.000 bambini nati vivi. [4]. HAS France
[3] riporta, che il numero dei pazienti eleggibili in trattamento (in Francia) è di 3,5 l’anno e che nei
prossimi 10 anni il numero massimo di pazienti in Francia non dovrebbe superare i 100 trattati.
I pazienti residenti in Veneto, certificati con diagnosi di tirosinemia tipo 1 attraverso il Registro
Malattie Rare Regione Veneto, sono attualmente 3 di cui uno con età compresa tra 0-4 anni e i
restanti 2 nella fascia di età 20-24 anni. Tutti e tre i pazienti, inoltre, sono già in trattamento con il
farmaco nitisinone.
Impatto sulla Spesa
Come riportato nel Registro Malattie Rare Regione Veneto, nel 2011, la spesa per il farmaco
importato dall’estero dalle rispettive Farmacie ospedaliere di residenza collegate ai piani
terapeutici informatici è stata di €143.416 euro e per il primo semestre 2012 di €113.313.
UVEF sottolinea che il prezzo di acquisto dall’estero è superiore rispetto a quanto contrattato dalla
ditta con AIFA (cioè €820 per la confezione da 60 cps 2 mg, €1.640 per quella da 5 mg e €3.000 per
la confezione da 10 mg). L’introduzione del farmaco nel prontuario non dovrebbe, quindi,
comportare un aumento della spesa farmaceutica regionale, anche perché il numero dei pazienti
in trattamento, vista la patologia in esame, difficilmente dovrebbe variare. Si può pertanto
stimare, per il 2012 una spesa costante tra 1° e 2° semestre per un totale di €226.626. In tabella si
riporta la possibile incidenza del farmaco sulla spesa farmaceutica totale e sulla spesa per ATC 4°
livello A16AX.
Tabella 5. Incidenza di nitisinone sulla Spesa totale e ATC 4° livello A16AX.
Incidenza spesa
Principio
Spesa
Spesa ATC
Spesa
velaglucerasi alfa su
farmaceutica
A16AB
attivo
nitisinone (€)
Spesa Farmaceutica
totale 2011(€)*
2011(€)*
totale (%)
nitisinone
€ 226.626
€ 617.617.946
0,04%
€ 1.214.553
Incidenza spesa
velaglucerasi alfa
su Spesa ATC
A16AB (%)
18,7%
* La spesa farmaceutica totale e per ATC 4° livello è stata estratta dal DataWarehouse Regionale in data 19/09/2012
UVEF evidenzia infine che da un punto di vista finanziario diventa cruciale la scelta del canale
distributivo, aspetto evidenziato anche da HAS France [3] che ne limita l’erogazione alle sole
strutture ospedaliere.
Bibliografia
[1] www.orpha.net (ultimo accesso 18/09/2012)
[2] RCP di Orfadin®
[3] http://www.has-sante.fr (ultimo accesso 19/9/2012)
[4] El-Karaksy et al. World J Pediatr, 7(3): 224-31. 2011

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