Diapositiva 1

Dott. Pietro Schino
Responsabile U.O.S. di
Fisiopatologia Respiratoria
Ente Ecclesiastico “ F. MIULLI “
Acquaviva delle Fonti (BA)
Terapia di associazione nella BPCO
Progetto strategico mondiale per la diagnosi,
trattamento e prevenzione della BPCO:
DEFINIZIONE DI BPCO

La BPCO, malattia frequente, prevenibile e trattabile, è
caratterizzata da una limitazione persistente al flusso
aereo, che è in genere evolutiva e si associa ad una
aumentata risposta infiammatoria cronica agli
inquinanti inalatori a carico delle vie aeree e dei
polmoni

Riacutizzazioni dei sintomi e comorbidità croniche
contribuiscono alla gravità complessiva nel singolo
paziente
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione
della BPCO:
Meccanismi di sviluppo della ostruzione bronchiale nella
BPCO
Malattia delle piccole vie
aeree
Distruzione del
parenchima polmonare
•Infiammazione
•Fibrosi delle pareti
•Tappi intraluminali
•Aumento delle resistenze
•Perdita di attacchi alveolari e
bronchioli respiratori
•Riduzione della forza di retrazione
elastica
Limitazione al flusso aereo
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
La BPCO porta alla limitazione del
flusso espiratorio
I broncodilatatori migliorano il controllo dei sintomi e gli esiti clinici
OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO
-
Ridurre la dispnea e la tosse
Ridurre le riacutizzazioni
Ridurre la mortalità
Ridurre l’iperinsufflazione
-
Aumentare la tolleranza allo sforzo
Migliorare la qualità della vita
Aumentare la Capacità Inspiratoria
PREVENIRE L’EVOLUZIONE DELLA MALATTIA
GOLD, 2014
Fattori che influenzano la gravità della
BPCO
I trattamenti sono presentati nell’ordine in cui verrebbero normalmente
introdotti nella terapia dei pazienti, sulla base del livello di gravità della malattia
e dei sintomi clinici: ogni regime di trattamento deve essere specifico per
ciascun paziente.
Factors affecting the severity of COPD
• Severity of symptoms
• Severity of airflow limitation
• Frequency and severity of exacerbations
• Presence of one or more complications
• Presence of respiratory failure
• Presence of comorbid conditions
• General health status
• Number of medications needed to manage the disease.
Come profilare e trattare le diverse tipologie di pazienti
in relazione a questi fattori?
GOLD, 2014
Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e
prevenzione della BPCO:
Valutazione combinata di gravità della BPCO
(D)
3
2
(B)
(A)
1
CAT < 10
CAT > 10
Sintomi
mMRC 0-1
mMRC > 2
Dispnea
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
1 riacutizzazione
senza
ospedalizzazione
0
(Anamnesi di riacutizzazioni)
(C)
>2
riacutizzazioni o
> 1 con
ospedalizzazione
Rischio
(Classificazione GOLD di gravità
della ostruzione bronchiale)
Rischio
4
Progetto strategico mondiale per la diagnosi,
trattamento e prevenzione della BPCO:
opzioni terapeutiche: broncodilatatori


I broncodilatatori costituiscono i farmaci di prima
scelta per il trattamento sintomatico della BPCO
I broncodilatatori possono essere prescritti sia al bisogno
che in maniera regolare con la finalità di alleviare e/o
prevenire i sintomi respiratori
 I principali broncodilatatori sono i beta2-agonisti, gli
anticolinergici, le teofilline e le associazioni fra loro
 La scelta del trattamento dipende sia dalla disponibilità dei
farmaci che dalla risposta individuale sia in termini di
efficacia che di effetti collaterali
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Progetto strategico mondiale per la diagnosi,
trattamento e prevenzione della BPCO:
opzioni terapeutiche: broncodilatatori
 I farmaci broncodilatatori a lunga durata d’azione sono
più semplici da usare e più efficaci nell’alleviare i sintomi
rispetto ai farmaci broncodilatatori a breve durata d’azione
 I farmaci broncodilatatori a lunga durata d’azione
riducono le riacutizzazioni ed le conseguenti
ospedalizzazioni, riducono I sintomi e migliorano la qualità
della vita
Rispetto all’aumento di dose di un singolo
broncodilatatore, la combinazione di farmaci
broncodilatatori con diverso meccanismo d’azione migliora
l’efficacia e riduce i rischi di effetti collaterali
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Progetto strategico mondiale per la diagnosi,
trattamento e prevenzione della BPCO:
opzioni terapeutiche: steroidi inalatori
 Il trattamento regolare con steroidi inalatori migliora I
sintomi, la funzionalità respiratoria e la qualità di vita, e
riduce la frequenza di riacutizzazioni in pazienti con
BPCO e VEMS inferiore al 60% del teorico


Il trattamento regolare con steroidi inalatori aumenta il
rischio di polmonite
La sospensione del trattamento con steroidi inalatori può
comportare il rischio di riacutizzazioni in alcuni pazienti
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Progetto strategico mondiale per la diagnosi,
trattamento e prevenzione della BPCO:
opzioni terapeutiche: terapia combinata

il trattamento regolare con steroidi inalatori combinati con
broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d’azione è più
efficace dei singoli componenti nel migliorare la funzionalità
respiratoria e la qualità di vita, e nel ridurre la frequenza di
riacutizzazioni in pazienti con BPCO moderato-grave


Il trattamento regolare combinato con steroidi inalatori
broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d’azione
aumenta il rischio di polmonite
L’aggiunta a un trattamento regolare con steroidi inalatori +
broncodilatatori beta2 agonisti a lunga durata d’azione di un
anticolinergico (tiotropio) sembra portare ulteriori benefici
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della BPCO:
Trattamento della BPCO stabile: Trattamento farmacologico
GOLD 4
GOLD 3
GOLD 2
GOLD 1
C
D
ICS + LABA
o
LAMA
ICS + LABA
e/o
LAMA
A
B
SAMA prn
o
SABA prn
LABA
o
LAMA
>2o
> 1 con
ospedalizzazione
1 senza
ospedalizzazione)
0
CAT < 10
mMRC 0-1
CAT > 10
mMRC > 2
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Riacutizzaioni/anno
Prima scelta
mortalità
A: patients with no acute
exacerbations of COPD
Aumenta con il
numero di
riacutizzazioni/
anno
B: patients with 1–2
acute exacerbations of
COPD requiring
hospital management;
; group C, patients with
≥3 acute exacerbations
of COPD.
Fenotipo
riacutizzatore
1)
≥2/y
Lo studio conferma
l’osservazione che le
riacutizzazioni diventano più
frequenti e severe con la
severità della malattia
2)
Anche i pts moderati
possono avere frequenti
riacutizzazioni riscontro
che sostiene l’ipotesi di un
distinto fenotipo
riacutizzaztore
3)
il più importante determinante di frequenti
riacutizzazioni è la storia di precedenti riacutizzazioni
Exacerbation stability: ECLIPSE
Year 1
Year 2
Year 3
23%
6%
2%
0
20
40
60
80
100
6%
3%
2%
Patients with no exacerbation
Patients with 1 exacerbation
0
Patients with ≥ 2 exacerbations
0
20
40
60
Percent
80
20
40
60
80
100
2%
2%
1%
100
0
20
40
60
80
100
5%
3%
1%
0
20
40
60
80
100
3%
2%
2%
0
0
20
40
60
80
100
0
20
40
60
Percent
80
20
40
60
80
100
2%
2%
3%
100
Percent
0
20
40
60
80
100
2%
1%
1%
0
20
40
60
80
100
2%
2%
3%
0
0
Hurst J.R. et al.,
N Engl J Med 2010; 363: 1128-38
20
40
60
Percent
80
20
40
60
80
100
1%
4%
12%
100
0
20
40
60
Percent
80
100
Disegno dello studio:
-Multicentrico
-Randomizzato
-doppio cieco
- 497 Pazienti con BPCO di grado
moderato-grave
(30% <FEV1< 50 % )
OUTCOMES
•
•
•
•
Funzionalità respiratoria
Sintomi (dispnea,tosse,espettorato)
Riacutizzazioni e ricorso a farmaci al bisogno
Stato di salute
Lo studio indica il ruolo chiave dei CSI nel trattamento della BPCO e che
la loro sospensione determina un peggioramento clinico, anche quando
è in atto un trattamento con LABA
 Randomizzato, doppio cieco, gruppi paralleli, controllato vs placebo
 114 pazienti con BPCO di grado moderato-grave, steroido- naive
da almeno 6 mesi, fumatori o ex fumatori, iperreattività bronchiale
di grado moderato, randomizzati a:
FP + Salmeterolo per 30 mesi
FP 500 mcg bid per 30 mesi
FP 500 mcg bid per 6 mesi + placebo per 24 mesi (sosp. di FP)
placebo
Lapperre et al., Ann Int Med 2009
 Randomizzato, doppio cieco, gruppi paralleli, controllato vs placebo
 114 pazienti con BPCO di grado moderato-grave, steroido- naive
da almeno 6 mesi, fumatori o ex fumatori, iperreattività bronchiale
di grado moderato, randomizzati a:
FP + Salmeterolo per 30 mesi
FP 500 mcg bid per 30 mesi
FP 500 mcg bid per 6 mesi + placebo per 24 mesi (sosp. di FP)
placebo
Lapperre et al., Ann Int Med 2009
Studio TORCH: differenza non significativa
sulla mortalità tra trattamento di associazione e singolo broncodilatatore
Effetto del trattamento sulla probabilità di morte per tutte le cause
Salmeterolo
Placebo
Fluticasone
Terapia di combinazione
18
Probabilità di morte (%)
16
HR=0,825
(95% CI, 0,681-1,002)
p=0,052 (log-rank test)
14
12
10
8
6
4
2
0
0
24
48
72
96
120
156
Settimane
Endpoint primario non raggiunto:
Mortalità per tutte le cause a 3 anni di
salmeterolo/fluticasone rispetto a placebo
Modificata da: Calverley PM, et al. N Engl J Med 2007;356(8):775-89
Risultati:
15,2% vs 12,6% (p=0,052)
ARR=2,6%
RRR=17,5%
Studio TORCH: il broncodilatatore svolge
un ruolo fondamentale sulla mortalità per BPCO
Placebo
Salmeterolo
Fluticasone
Terapia di combinazione
18
HR=0,825
(95% CI=0,681-1,002)
p=0,052 (log-rank test)
Probabilità di morte (%)
16
14
12
Analisi fattoriale dei dati TORCH sugli effetti indipendenti di fluticasone
e salmeterolo sull’incidenza a 3 anni di morte da tutte le cause
10
8
Allocati al trattamento
6
0
0
24
48
72
96
120
156
Settimane
Modificata da: La Vecchia C, et al. N Engl J Med 2007;356(21):2211-2
RR aggiustato
(95%CI)
439/3067
436/3045
1,00
1,00 (0,89-1,13)
398/3054
477/3058
0,83
0,83 (0,74-0,95)
Sì
Morti (n)
Fluticasone
Salmeterolo
4
2
No
Morti (n)
Rischio
relativo
(RR)
Farmaco
Providing Answers To Healthcare by Observational Studies
Combination of budesonide/ formoterol more effective than fluticasone/
salmeterol in preventing exacerbations in chronic obstructive pulmonary
disease. The PATHOS study
Larsson K, Janson C, Lisspers K, Jørgensen L, Stratelis G, Telg G, Ställberg B, Johansson G.
Journal of Internal Medicine 2013 DOI: 10.1111/joim.12067
OBIETTIVI DELLO STUDIO
Confrontare l’efficacia in Real Life delle due combinazioni fisse
approvate per il trattamento della BPCO:
budesonide/formoterolo Turbuhaler®
fluticasone/salmeterolo Diskus®
RIACUTIZZAZIONI DI BPCO
SAL/FLU (n=2734)
BUD/FORM (n=2734)
RR (95% CI)
NNT = 3.4
80
Riacutizzazioni
**
109
63
Steroidi orali
**
85
38
Antibiotici
**
54
15 **
21
Ospedalizzazioni
NNT = 16
2,7
3,4 *
Accessi in PS
0,0
20,0
*p=0.0003
- 26%
0.74
(0.68, 0.81)
- 30%
0.70
(0.66, 0.75)
- 29,1%
0.71
(0.65, 0.78)
- 21%
0.79
(0.71, 0.89)
40,0
Event 60,0
rate per 100
80,0
patient-years
100,0 120,0 140,0 160,0
Eventi per 100 pazienti-anno
**p<0.0001
- 26,6%
0.74
(0.69, 0.79)
Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e
prevenzione della BPCO: trattamento farmacologico della BPCO stabile
C
GOLD 4
GOLD 3
GOLD 2
GOLD 1
D
- LAMA e LABA o
- LAMA e inib.
PDE4 o
- LABA e inib.
PDE4
ICS + LABA and LAMA o
ICS + LABA e inib. PDE4 o
LAMA e LABA o
LAMA e Inib. PDE4
A
B
LAMA o
LABA o
SABA e SAMA
LAMA e LABA
>2o
> 1 con
Ospedalizzazione
1 (senza
Ospedalizzazione)
0
CAT < 10
mMRC 0-1
CAT > 10
mMRC > 2
©2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Riacutizzaioni/anno
Seconda scelta
Anche le Linee Guida Italiane considerano i Broncodilatatori come
la terapia centrale della BPCO
O2
LABA + LAMA +
ICS
LABA + LAMA
LABA o LAMA con -ove possibileaumento del dosaggio
Documento “La gestione clinica integrata della BPCO”, 2014,
AIMAR, AIPO, SIMER, SIMG, Ministero della Salute , AGE.NA.S.
Pharmacotherapeutic options for COPD
LABA
ULTRALABA
LAMA
(Indacaterol)
LABA+LAMA
ICS + LABA
SABA
(Salbutamol)
1930s
1968
1970s
SAMA
ICS
Anticholinergics
1980s
1990s
2010
2011
2014
Selective PDE
inhibitors
(Roflumilast)
XANTINEs
Z. Diamant et al., New and existing pharmacotherapeutic options for persistent asthma and COPD, Nether J Med 2011
I Broncodilatatori riducono la resistenza delle vie aeree agendo
sulla broncocostrizione e riducendo l’intrappolamento dell’aria
Rilassamento muscolatura liscia
Broncodilatatori
Aumento
clearance
mucociliare
Riduzione
iperinsufflazione
Miglioramento della
funzionalità della
muscolatura respiratoria
Come agiscono i broncodilatatori?
Meccanismo d’azione dei beta2 agonisti e degli antimuscarinici
RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA SEMPLIFICATA DEL
RILASCIAMENTO DELLA MUSCOLATURA LISCIA DELLE VIE AEREE
Muscarinic
antagonist
ACh
–
b2-agonist
+
M3
b2
M2
Gq
Gi
Gs
+
–
PLC
IP3
Bronchoconstriction
AC
cAMP
Bronchodilation
Perche massimizzare la broncodilatazione?
La sinergia di LABA/LAMA:
possibili interazioni fra le vie di segnalazione intracellulare
ACh
Indacaterolo
+
+
+
M2
b2
Glycopirronio
s b

i
AC
-
+
+
ACh= Acetilcolina
cAMP = adenosil ciclase
Ca = calcium
Roux et al. Gen Pharmac 1998
 cAMP
(rilassamento)

-
M3
q b

b
-
+
 Ca2+
(contrazione)
LABA/LAMA synergism: two actions with five effects
5
PRE
SINAPTIC /
JUNCTION
3
1
2
4
POST
SINAPTIC /
MUSCLE
Matera MG, et al. Trends Pharmacol Sci 32:495-506, 2011
LAMA/LABA: combinazioni fisse
– La combinazione fissa di LAMA e LABA nello stesso
device è utile
per incrementare la compliance e semplificare la
gestione della BPCO
– Associazioni fisse in corso di sperimentazione
•
•
•
•
•
QVA149 (glicopirronio/indacaterolo)
Tiotropio/olodaterolo
Glicopirrolato/formoterolo
Aclidinio/formoterolo
Umeclidinium/vilanterol
Efficacia dell’associazione LAMA + LABA
nella BPCO
– Rispetto alla monoterapia, la terapia combinata
LABA + LAMA
• Migliora la capacità inspiratoria e riduce
l’iperinsufflazione
• Migliora la dispnea
• Ha un trend positivo sugli score di valutazione dei
sintomi e sull’uso di rescue medications
• È in genere ben tollerata
– Sono necessari nuovi studi che ne valutino
l’efficacia sulla qualità di vita del paziente e sulle
riacutizzazioni
van der Molen T, et al. Prim Care Respir J 2012;21(1):101-8
La broncodilatazione combinata LABA/LAMA
nella BPCO
– Le attuali linee guida raccomandano l’aggiunta di
un secondo broncodilatatore alla terapia iniziale
della BPCO moderata, al fine
di massimizzare la broncodilatazione
– Sono stati effettuati trial clinici sulle seguenti
combinazioni
•
•
•
•
Formoterolo + tiotropio
Arformoterolo o formoterolo nebulizzati + tiotropio
Salmeterolo + tiotropio
Indacaterolo + tiotropio
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2011
Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther 2010;23(4):257-67
Razionale per la broncodilatazione combinata
nella BPCO
Combinare broncodilatatori con diversi meccanismi
d’azione può aumentare l’efficacia e diminuire
il rischio di eventi avversi rispetto all’aumento della dose
del singolo broncodilatatore
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2011
van der Molen T, et al. Prim Care Respir J 2012;21(1):101-8
Perchè è importante la duplice
broncodilatazione?
Razionale per la terapia di combinazione nella BPCO
Gli antimuscarinici
sono più efficaci
nelle vie aeree
prossimali
I β-agonisti sono
relativamente più
efficaci nelle via
aeree distali
L’ipotesi dello stenting farmacologico
Beeh et al., 2010
La localizzazione dei recettori per i farmaci inalatori
Recettori per
corticosteroidi
Rappresentazione grafica da 11.
- Alveoli
- Cellule dell’endotelio vascolare
- Cellule del muscolo liscio vascolare
- Cellule dell’epitelio bronchiale
Recettori per
β2 agonisti
Rappresentazione grafica da 12.
- Pareti degli alveoli
- Muscolatura bronchiale
- Cellule dell’epitelio vie aeree
- Endotelio vascolare
- Tessuto muscolare liscio bronchioli
e larghe vie aeree
- Ghiandole submucosali
11. Adcock I et al, Am J Respir Crit Care Med 1996; 82: 154-771.
12. Barnes Pj et al, Nature 1982; 299 (5882): 444-7.
13. Fryer A et al, Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 154-60.
14. Goodman &Gilman, Le Basi Farmacologiche della farmacologia, Decima edizione, Ed. McGraw-Hill.
Recettori per
anticolinergici
Rappresentazione grafica da 13 e 14.
- Muscolatura bronchiale
- Cellule epiteliali
- Terminazioni nervose
- Ghiandole submucosali
COUNTERACTING CHOLINERGIC TONE IN COPD
NORMAL
COPD
Vagus nerve
ACh
Cholinergic “tone”
ACh
ANTICHOLINERGICS
CHOLINERGIC
TONE IS THE ONLY
REVERSIBLE MECHANISM
IN COPD
β2-AGONISTS
Acetylcholine concentration is increased in induced sputum from COPD patients
Profita M et al. Biochim Biophys Acta 1822:1079-1089, 2012
Vagus nerve
CNS
M1
Ganglion
Afferent nerves
Smooth muscle
M2
M3
M3
Mucous gland
M1
Epithelium
Buels KS, Fryer AD. Handb Exp Pharmacol 208:317-341, 2012
Antagonismo Recettoriale Competitivo (LAMA)
LT SP ACh PG BR ET
Mode of action: High affinity for M3 muscarinic
receptors and slow dissociation from them
Parasympathetic nerve endings
Released
Ach
Agonist
Antagonist
M3 muscarinic receptor
(Airway smooth muscle)
Bronchoconstriction
Tiotropium:
kinetic selectivity for M3 receptor
Muscarinic
M receptors
Function
Half-lifes for dissociation of
tiotropium from M receptors
Half-lifes for dissociation of
ipratropium from M receptors
M1
Increase of ganglionic
cholinergic
neurotransmission
14.6 hours
0.11 hours
M2
Inhibition of
ACh release
3.6 hours
0.035 hours
M3
Bronchoconstriction
34.7 hours
0.26 hours
Disse B e Witek TJ (Prog Respir Res 2001)
Witek TJ e Disse B (Curr Opin Invest Drugs 2001)
Glycopyrronium shows greater M3/M2 receptor
kinetic selectivity than tiotropium in vitro
14
12
10,7
10
8
6
4,3
4
2
0
Glycopyrronium
Tiotropium
*Ratio of occupancy versus time over 24 hours
Sykes D et al. J Pharmacol Exp Ther 343:520-528, 2012
Half-life ratio for dissociation from M3 and M2 receptors
t1/2 Ratio M3/M2
Ipratropium
7.3
Tiotropium
10.4
Glycopyrronium
16.5
Casarosa P, Bouyssou T, Germeyer S, Schnapp A, Gantner F, Pieper M.
J Pharmacol Exp Ther 330:660-668, 2012
Aclidinium dissociates slowly from M3 receptors
with kinetic selectivity over M2 receptors
Compound
M2 dissociation
t½ (h)
M3 dissociation
t½ (h)
M3 / M2 ratio
Aclidinium
4.7
29.2
6.2
Ipratropium
0.08
0.47
5.9
Tiotropium
15.1
62.2
4.1
 Dissociation from the M3 receptor was approximately 6-fold longer than
dissociation from the M2 receptor
Gavaldà et al, J Pharmacol Exp Ther 2009
Efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study
Jones PW, Singh D, Bateman ED, Agusti A, Lamarca R, de Miquel G,
Segarra R, Caracta C, Garcia Gil E. Eur Respir J 40:830-836, 2012
Selettività M3:M2 superiore a tiotropio
I recettori M2 si trovano anche
a livello cardiaco dove
modulano:
- attività pacemaker
- conduzione atrioventricolare
- forza di contrazione2
Il blocco dei recettori
M2 può determinare
un aumento della
frequenza cardiaca2
Un farmaco
antimuscarinico ideale
per la BPCO dovrebbe
avere un’alta affinità per
i recettori M3 e una
bassa affinità per i
recettori M22
1.Sykes DA et al. The Influence of receptor kinetics on the onset and duration of action and the
therapeutic index of NVA237 and tiotropium. J Pharmacol Exp Ther 2012; 343(2): 520-528.
2.Vogelmeier C et al. NVA237, a long-acting muscarinic antagonist, as an emerging therapy for chronic
obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis 2011; 5(3): 163-173.
Marsico SA, Vatrella A, Pelaia G, Maselli R.
In: Malattie dell’Apparato Respiratorio (Ed. Zuin R.). Piccin, 2008
b2-agonisti: meccanismo dell’azione broncodilatante
A
AC
K+
b2AR
Gs
Gs
ATP cAMP
PKA
PKG
Sequestrazione del Ca2+ nei depositi citoplasm.
Inibizione del rilascio di Ca2+ dai siti IP3-dip.
Antagonismo Funzionale (LABA)
PG SP ACh LT BR ET
Grembiale RD, Pelaia G, Naty S, Vatrella A, Tranfa CME, Marsico SA.
Pulm Pharmacol Ther 15:463-466, 2002
Formoterol
Salmeterol
Salbutamol
Indacaterolo è il farmaco dotato di maggiore
affinità per microdomini lipidici
Recettore associato al
raft lipidico
Membrana cellulare
Recettore transmembrana
Raft lipidico
Glicolipidi
*Glicosil Fosfaditilinosiitolo
Colesterolo
Proteine associate
al GPI*
Glicosilazione
(di glicoproteine e glicolipidi)
I microdomini lipidici sono zone della membrana cellulare ricche di colesterolo e
sfingolipidi, con una forte densità di recettori β2 . Costituiscono un centro di
assemblaggio di molecole deputate alla trasduzione del segnale
Pontier S M et al. J Biol Chem 2008; 283 (36):24659–24672
Indacaterolo mantiene la broncodilatazione per tutto l’arco
delle 24 h con un’unica somministrazione giornaliera
Indacaterolo 300 µg od (n=66)
Salmeterolo 50 µg bid (n=65)
Placebo (n=66)
1,6
1,4
1,2
1,0
-2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Tempo (h)
I dati rappresentano le MMQ. Indacaterolo vs. placebo: p<0,001 a tutti i tempi sperimentali; salmeterolo vs. placebo: p<0,05
a tutti i tempi sperimentali; indacaterolo vs. salmeterolo p<0,05 a tutti i tempi sperimentali tranne 15 min, 4, 5, 8 e 14 h, 20 h
10 min, 20 h 45 min e 22 h
La Force C et al. Pulm Pharm & Therap, 2010
LABA/LAMA COMBINATION IN COPD
FEV1 on day 7
1.7
P<0.05 at all points
QVA-149 300/50 (n=142)
(indacaterol + glycopyrronium)
1.6
FEV1 (L)
>300mL
1.5
Indacaterol 300 µg (n=140)
1.4
Indacaterol 600 µg (n=142)
1.3
Placebo (n=140)
1.2
-2
0
2
4
van Noord JA et al: Thorax 2010
6
8
10
12
Time (h)
14
16
18
20
22
24
Co-administration of indacaterol and glycopyrronium
significantly improved lung function after first dose (Day 1)
and at Week 12 versus indacaterol alone
Δ=64 mL*
Δ=74 mL*
*p<0.001
0
(Primary endpoint)
Vincken W, et al. Int J COPD 2014: 9, 215–228
Co-administration of indacaterol and glycopyrronium showed significant improvements in FEV1 at
all time points from 30 min–4 h and 24 h post-dose on Day 1 and Week 12 versus indacaterol
alone
Day 1
(n=226)
(n=219)
Week 12
P<0.001 at all time points from 30 min–4 h and at 24 h, except at 24 h on week 12 where P<0.01
Vincken W, et al. Int J COPD 2014: 9, 215–228
Co-administration of indacaterol and glycopyrronium
significantly improved dyspnea versus indacaterol alone
at Week 12
Δ 0.494, p=0.037
OR 1.97: 95% CI 1.24–3.11, p=0.004
Patients achieving ≥1 point
improvement in TDI (%)
3,0
Increase from baseline
in TDI focal score
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
2.51
0,0
n=207
2.01
n=209
Indacaterol 150 µg od+ glycopyrronium 50 µg od*
n=207
Indacaterol 150 µg od+ placebo
*Indacaterol and glycopyrronium were co-administered via separate Breezhaler® devices
Vincken W, et al. Int J COPD 2014: 9, 215–228
n=209
Co-administration of indacaterol and glycopyrronium significantly improved
mean daytime respiratory symptom scores and days able to perform usual
activities
Mean
0
(n=212)
(n=214)
−0.3
−0.2
-0,1
-0,2
-0,3
-0,4
Days able to perform usual activities over 12 weeks
Δ 6.2, p=0.016
45
Percentage days able to perform
usual daily activities (%)
Change from baseline in daytime
respiratory symptom score
daytime respiratory symptom score at Week 12
Δ -0.1, p=0.025
Indacaterol 150 µg od+ glycopyrronium 50 µg od*
40
35
30
25
20
15
10
5
0
30,5
(n=212)
(n=214)
Indacaterol 150 µg od+ placebo
*Indacaterol and glycopyrronium were co-administered via separate Breezhaler® devices.
Vincken W, et al. Int J COPD 2014: 9, 215–228
36,8
INDACATEROL/GLYCOPYRRONIUM SYNERGISM
GLYCOPYRRONIUM
M3
CELL MEMBRANE
PLCβ
1
IP3
Gq
INDACATEROL
β2
4
RGS2
3
PKC
PKA
Diacylglycerol
P
P
Gs
AC
↑cAMP
2
ATP
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
BRONCHOCONSTRICTION
BRONCHODILATATION
Buels KS, et al. Handb Exp Pharmacol 2012, 208:317-341
ILLUMINATE study design
26-week, multicentre, randomised, double-blind, parallel-group,
double-dummy study
Double-blind treatment period
Pre-randomisation period
Pre-screening
washout period
30-day post-safety
follow-up
QVA149 110/50 µg once daily
via Breezhaler® device
Run-in period*
Salmeterol/fluticasone 50/500 µg
twice daily via Accuhaler® device
Day-21 to
Day-15
Visit 1
Day-14 to
Day-1
Visit 2
Visit 3
Randomisation
Day-1 to Day-184
Visit 7
*Salbutamol as needed can be used throughout the study as rescue medication; Accuhaler® is a registered trade mark of GSK Group Ltd
Vogelmeier C, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (1): 51-60
Study endpoints
• Primary endpoint
 standardized area under the curve from 0 to 12 h post-dose for FEV1 (FEV1 AUC0–12h) at
26 weeks
• Secondary endpoints











pre-dose trough FEV1
peak FEV1
FVC AUC0-12h
peak FVC
pre-dose trough FVC
serial spirometry
transition dyspnoea index (TDI) focal scores
St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ-C) total scores
rescue medication use
patient reported clinical symptoms
safety assessed by recording treatment-emergent AEs and monitoring vital signs
Vogelmeier C, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (1): 51-60
Improvements of FEV1 from 0-12 h
post-dose at Week 12
1,85
SFC
QVA149
FEV1 (L)
1,75
1,65
1,55
1,45
1,35
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Time post-dose (hours)
9
10
11
12
Data are LSM (SE); treatment differences: p<0·0001 for QVA149 versus SFC at each assessed timepoint; FEV1=forced expiratory volume in 1
second; SFC=salmeterol/fluticasone; LSM=least squares means; SE=standard error; QVA149 (n=228–229), SFC (n=235–237)
Vogelmeier C, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (1): 51-60
Indacaterolo/glicopirronio ha prodotto
broncodilatazione significativamente maggiore vs
fluticasone/salmeterolo - Studio ILLUMINATE
Indacaterolo/glicopirronio
SFC
Giorno 1
Vogelmeier et al, Lancet Respir Med 2012
Settimana 12
Settimana 26
(endpoint primario)
Indacaterolo/glicopirronio ha migliorato significativamente il
punteggio totale TDI vs. fluticasone/salmeterolo alle settimane 12
e 26 - Studio ILLUMINATE
Modifica del punteggio totale
TDI rispetto al basale
Fluticasone/salmeterolo
0.59*
Settimana 12
**p<0.01, *p<0.05
Vogelmeier et al, Lancet Respir Med 2012
Indacaterolo/glicopirronio
0.76**
Settimana 26
Conclusions
•
•
•
•
•
QVA149 once daily provided significantly better and clinically relevant improvements
in lung function compared with SFC twice daily with significant symptomatic benefits
in patients with moderate-to-severe COPD
The safety profile of both QVA149 and SFC were acceptable, with the overall
incidence of adverse events being similar between the two groups
These results support the GOLD 2011 strategy recommendation of using one or more
long-acting bronchodilators without an ICS in the management of symptomatic COPD
patients at low risk for exacerbations
In the ILLUMINATE study, the number of moderate or severe COPD
exacerbations/patients-years was 0.15 for QVA149 versus 0.18 for FSC (18 events for
QVA149 versus 22 events for FSC) (p=0.512), and the number of all COPD
exacerbations/patient-years (mild, moderate, and severe) was 0.72 versus 0.94 (86
events versus 113 events), for QVA149 and FSC respectively (p=0.098). Patients with
moderate or severe exacerbations in the last year were excluded from the
ILLUMINATE study. The results of this post hoc analysis show the potential for dual
bronchodilation with a fixed-dose QVA149 as an alternative to FSC to prevent COPD
exacerbations and to reduced the risk of time to first exacerbation by 35% versus
SFC (hazard ratio 0.65; 95% CI 0.44-0.96; p=0.03)
Vogelmeier C, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (1): 51-60
Study design
26-week, multicentre, randomized, double-blind, parallel-group,
placebo and active controlled
Placebo, n=234
Pre-randomisation period
QVA149 110/50 μg once daily, n=475
Pre-screening period
Glycopyrronium 50 μg once daily, n=477
Screening period
Indacaterol 150 μg once daily, n=475
OL Tiotropium 18 μg once daily, n=483
Day -14 to Day -1
Day -21 to Day -15
Visit 1
Bateman ED et al ERJ 2013
Visit 2
Randomisation visit 3
Day 1 to Day 184
Assessments and outcome measures
•
•
•
•
Primary objective
• to demonstrate superiority in trough FEV1 (defined as the mean of FEV1 values at 23 h 15 min and
23 h 45 min post dose) at Week 26 for QVA149 versus its mono-components indacaterol 150 µg
and glycopyrronium 50 µg
Key secondary objectives
• TDI focal score and SGRQ total score at Week 26
• daily rescue medication use over 26 weeks
Important secondary objectives
• to determine the effects of QVA149, indacaterol and glycopyrronium compared with placebo in
terms of improvement of trough FEV1
• to evaluate whether QVA149 110/50μg is at least as effective as open-label (OL) tiotropium 18 μg
in terms of trough FEV1 following 26 weeks of treatment
Other secondary objectives
• effects of treatments on dyspnoea, health status, patient symptoms, use of rescue medication,
safety and tolerability and cardiovascular safety compared to placebo
• other lung function endpoints (area under the curve [AUC] from 04 h [AUC0–4h] for FEV1, peak
FEV1, 12/24 hour serial spirometry in a subset of patients)
Bateman ED et al ERJ 2013
Trough FEV1 at Week 26 was significantly improved
with QVA149 compared with all other groups
∆=0.13 L, p<0.001
∆=0.12 L, p<0.001
∆=0.13 L, p<0.001
∆=0.2 L, p<0.001
∆=0.08 L, p<0.001
∆=0.09 L, p<0.001
Primary
endpoint
n=232
Values are least squares mean ± SE
Bateman ED et al ERJ 2013
n=474
∆=0.07 L, p<0.001
n=476
n=473
n=480
Serial spirometry showed that QVA149
provided rapid and sustained bronchodilation on Day 1
Treatment
LS mean of FEV1 (L)
Placebo n=31
QVA149 110/50 µg n=66
Indacaterol 150 µg n=64
Glycopyrronium 50 µg n=63
OL Tiotropium 18 µg n=70
QVA149 superior to placebo and tiotropium at all assessed timepoints (p<0.001); superior to indacaterol at all assessed timepoints (p<0.01), except at 5 min post dose; superior to
glycopyrronium at all assessed timepoints (p<0.05), except 1 h post dose; n, number per treatment group in the serial spirometry subset of the full analysis set
Bateman ED et al ERJ 2013
Serial spirometry showed that QVA149
provided rapid and sustained bronchodilation at Week 26
Treatment
LS mean of FEV1 (L)
Placebo n=31
QVA149 110/50 µg n=66
Indacaterol 150 µg n=64
Glycopyrronium 50 µg n=63
OL Tiotropium 18 µg n=70
QVA149 superior to placebo (p<0.001) and indacaterol (p<0.05) at all assessed timepoints; superior to glycopyrronium at all assessed timepoints (p<0.05), except 23 h 45 min;
superior to tiotropium at all assessed timepoints (p<0.05), except 22 h and 23 h 45 min.; n, number per treatment group in the serial spirometry subset of the full analysis set
Bateman ED et al ERJ 2013
TDI focal score was improved with QVA149
at Week 26
∆=0.58§
∆=0.89***
∆=0.84***
∆=1.09***
∆= 0.51†
∆= 0.21ns
∆=0.26ns
n=232
***p<0.001;
§p=0.017; †p=0.007;
Bateman ED et al ERJ 2013
n=474
n=476
n=424
ns=not significant; Values are least squares mean ± SE
Appendix figure
n=480
SHINE
Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, Gallagher N, Green Y, Henley M, Banerji D
Eur Respir J 42:1484-1494, 2013
SPARK study design
64-week, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group and active
controlled study
Pre-randomization Period
Double-blind Treatment Period*
Variable Double-blind
Treatment Period*
QVA149 110/50μg qd via Breezhaler®
Prescreening
Screening/
Run-in
period
Glycopyrronium 50μg qd via Breezhaler®
Open-label tiotropium 18μg qd via Handihaler®
Day -21 to
Day -15
Visit 1
Day -14 to
Day -1
Visit 2
Day 1 to Week 64
Randomization Visit 3
Week 64 to
Week 76
Visit 16
Visit 18
*QVA149 and glycopyrronium both were double-blind treatments, while tiotropium was open-label; The double-blind treatment period could be extended
to a total of 76 weeks; this extension period was designed to increase the number of exacerbation events to ensure the study achieved the exacerbation
rate prespecified for analysis; Handihaler is a registered device of Boehringer Ingelheim to deliver tiotropium
Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (3): 199-209
Study endpoints
• Primary endpoint
– Rate of moderate to severe COPD exacerbations during the treatment period
• Secondary endpoints
–
–
–
–
–
Rate of all COPD exacerbations (mild, moderate and severe)
Pre-dose or ‘trough’ FEV1
St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ-C) total score
Use of rescue medication
Safety (monitoring any adverse events during and up to 30 days after last study dose)
Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (3): 199-209
SPARK
Wedzicha JA et al. Lancet Respir Med 1:199-213, 2013
Rate reduction of COPD exacerbations
QVA149
COPD Exacerbations (annualized rate)
5
4,5
4
3,5
Glycopyrronium
Tiotropium
0.84*
(0.75, 0.95)
0.86**
(0.78, 0.94)
0.85††
(0.77, 0.94)
0.85†
(0.75, 0.96)
3
0.90‡
(0.79, 1.02
2,5
2
0.88§
(0.77, 0.99)
1,5
1.16¶
(0.84, 1.61)
0.81||
(0.60, 1.10)
1
0,5
0
Mild exacerbations
Moderate/severe
exacerbations
Severe exacerbations
All exacerbations
Values are rate reduction (95% CI); n numbers per treatment group: QVA149 n=729; glycopyrronium n=739; tiotropium n=737.
*p=0.0052,†p=0.0072,‡p=0.096,§p=0.038,¶p=0.36,||p=0.18,**p=0.0017,††p=0.0012.
Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (3): 199-209
Percentages of patients achieving the
minimum clinically important difference (≥4 units) in SGRQ score
QVA149
65
60
*p=0.0053
†p=0.0016
Glycopyrronium
*p=0.026
†p=0.040
*p=0.0022
†p=0.0074
Tiotropium
*p=0.00013
†p=0.0017
*p=0.055
†p=0.051
Patients (%)
55
50
45
40
35
30
0
25
12
26
38
Weeks
p-values are calculated for odds ratios. *QVA149 vs glycopyrronium; †QVA149 vs tiotropium
Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (3): 199-209
52
64
Use of rescue medication was significantly
decreased with QVA149 vs glycopyrronium and tiotropium
• Over the treatment period, the use of rescue
salbutamol decreased by 2.3 puffs/day
(standard error 0.13) with QVA149 (p<0.0001
vs both glycopyrronium and tiotropium), and
by 1.5 puffs/day (standard error 1.3) with
glycopyrronium and with tiotropium
Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (3): 199-209
Conclusions
• QVA149 significantly reduced the rate of moderate to severe COPD
exacerbations compared to glycopyrronium and it numerically reduced the
rate of moderate to severe exacerbations compared to OL tiotropium 18 mg
• QVA149 provided a greater efficacy in preventing all COPD exacerbations
compared to treatment with a single bronchodilator (glycopyrronium or
open-label tiotropium 18 mg) in this population of patients with severe and
very severe COPD
• The bronchodilator effect of QVA149 treatment was also associated with a
greater improvement in trough FEV1, health status (measured by SGRQ total
score) and reduction in the use of rescue medication
• The safety profile of QVA149 was similar to that of glycopyrronium and OL
tiotropium 18 mg
Wedzicha JA, et al. Lancet Resp Med 2013 1 (3): 199-209
Un maggior numero di pazienti ha riportato sintomi
fastidiosi al mattino
Mancanza di fiato (n=1769)
30
20
31.0
24.0
22.5
19.5
10
0
10.6
Nel
Più tardi nel
Al
pomeriggio
risveglio mattino
A sera
30
31.1
20
21.7
0
Di notte
20
25.9
25.4
25.5
16.7
10
0
Kessler et al. Eur Respir J 2011
25.1
A sera
Di notte
18.3
Al
Nel
Più tardi nel
risveglio
mattino pomeriggio
30
28.8
26.1
10
Costrizione toracica (n=690)
40
Patients (%)
Respiro sibilante (n=1018)
40
Patients (%)
Patients (%)
40
Nel
Al
Più tardi nel
pomeriggio
risveglio
mattino
A sera
Di notte
Modello schematico di desufflazione polmonare con
l’aumentato calibro delle vie aeree
Intrappolamento aereo/iperinsufflazione
–
––
A
–––
B
+
C
++
+++
Diametro netto delle vie aeree periferiche
Poiché la pervietà delle vie aeree aumenta nel tempo con un broncodilatatore a durata di azione più
lunga, lo svuotamento delle vie aeree periferiche dell'aria intrappolata è facilitato, riducendo così
l'iperinflazione e migliorando la respirazione meccanica (“riduzione farmacologica dei volumi polmonari").
A=short-acting; B=twice-daily; C=once-daily
Beeh & Beier, Adv Ther 2010
Clinical Course of COPD
Disease Progression
COPD
Expiratory flow limitation
Gas exchange
impairment
Air trapping
Pulmonary
hypertension
Hyperinflation
Exacerbations
Dyspnea
Deconditioning
Reduced exercise endurance
Activity limitation
Decrease in quality of life
Modified from Cooper CB. Am J Med 2006; 119:S21-S31.
TLC
Health
IC
VC
EELV
RV
TLC
IC
VC
EELV
RV
COPD
GLOW 3 STUDY:
effects of glycopyrronium on inspiratory capacity
Glycopyrronium 50 µg
2.6
Placebo
0.23*
[0.17, 0.28]
0.20*
[0.13, 0.28]
2.4
Inspiratory capacity, L
2.2
2.0
1.8
1.6
1.4
1.2
1.0
2.25
2.02
2.22
2.02
0.8
Day 1
Day 21
Values are LSM (95% CI). *P <0.001
Beeh KM et al. Int J Chron Obstruct Pulm Dis 2012; 7:503–513
Acute effects of indacaterol on lung hyperinflation in moderate COPD:
a comparison with tiotropium
Rossi A, Centanni S, Cerveri I, Gulotta C, Foresi A, Cazzola M, Brusasco V.
Respir Med 106:84-90, 2012
Acute effects of indacaterol on lung hyperinflation in moderate COPD:
a comparison with tiotropium
Rossi A, Centanni S, Cerveri I, Gulotta C, Foresi A, Cazzola M, Brusasco V.
Respir Med 106:84-90, 2012
STUDIO INTRUST
Obiettivo e disegno dello studio:
Mahler et al, Thorax 2012
STUDIO INTRUST
*p<0,05
**p<0,01
***p<0,00
Indacaterolo 150 µg + tiotropio:
SUPERIORE DESUFFLAZIONE vs
tiotropio da solo:
L’aggiunta di Indacaterolo 150µg a tiotropio
aumenta significativamente la capacità
inspiratoria (CI), indice di maggiore
desufflazione, nell’intero arco delle 24 ore
n – 1.134
Indacaterolo 150 µg + tiotropio: MIGLIORE PUNTEGGIO DEI SINTOMI vs tiotropio da solo
█ Indacaterolo 150 µg od + tiotropio 18 µg od (n=570)
█ tiotropio 18 µg od + placebo (n=561)
Ogni 12 ore, i pazienti hanno registrato su un diario: numero di
puff di salbutamolo, intensità della tosse, rantoli, dispnea e
produzione/colore dell’espettorato, su una scala di 4 punti a
gravità crescente, ogni mattina (prima dell’assunzione della dose)
e ogni sera.
Mahler et al, Thorax 2012
STUDIO INTRUST
Indacaterolo 150 µg + tiotropio: STESSA TOLLERABILITÀ vs
tiotropio da solo
Dati espressi come
% di pazienti
Indacaterolo +
tiotropio
(150+18 µg od) n=570
Placebo +
Tiotropio
(18 µg od) n=561
Eventi avversi totali
45,4
41,2
Eventi avversi gravi
3,7
3,0
4,1
3,9
0
0,2
Incremento intervallo QTc 3060 ms
Incremento intervallo QTc
>60 ms
Tabella riassuntiva riferita allo studio INTRUST 1 dei principali
parametri generali di tollerabilità
Mahler et al, Thorax 2012
Il profilo degli eventi avversi di QVA149 è simile a
quello del placebo
Bracci di trattamento e dose
QVA149
n=474
%
Placebo
n=232
%
Indacaterolo
n=476
%
Glico
n=473
%
Tiotropio
n=480
%
Pazienti con qualsiasi EA
55.1
57.8
61.1
61.3
57.3
Peggioramento della BPCO
28.9
39.2
32.1
31.7
28.8
Nasofaringite
6.5
9.9
7.4
9.7
8.3
Tosse
5.5
3.4
8.0
3.8
4.4
Infezioni delle vie aeree superiori
4.2
5.6
6.7
4.2
5.0
Dolore orofaringeo
3.6
3.0
1.5
2.1
2.1
Morte*
0.2
0
0.4
0.2
0.6
EAG
4.6
5.6
5.5
6.1
4.0
Sospensione a causa di EA
1.3
4.3
5.0
3.0
2.1
Sospensione a causa di EAG
0.6
1.3
2.3
1.3
1.0
Eventi avversi per termine scelto
EA, eventi avversi; EAG, eventi avversi gravi; Glico, Glicopirronio.
*Morte che si è verificata durante il periodo di trattamento più 30 giorni dopo l'ultima dose del
farmaco in studio
Bateman ED, Ferguson GT, Barnes N, Gallagher N, Green Y, Henley M, Banerji D
Eur Respir J 42:1484-1494, 2013
QVA149 does not increase the risk of cardio- and cerebro-vascular
events, pneumonia and exacerbation events compared with placebo
Chen H, D’Andrea P, Banerji D. ERS 2013
“LABA / LAMA IN COPD”
There is an additive effect between LABA and LAMA in COPD patients, so that
twice-daily
formoterol
or
salmeterol
plus
tiotropium
produce
greater
bronchodilation and a greater reduction in symptoms than either drug alone. This
is seen most impressively with indacaterol and the once-daily inhaled LAMA
glycopyrronium bromide.
When the maximally effective dose of indacaterol is given, adding glycopyrronium
in the form of the combination inhaler (QVA149 [Novartis]) further increases
bronchodilatation, achieving a mean increase in FEV1 of approximately 300 ml.
This suggests that LABA–LAMA combination inhalers will be the most effective
bronchodilators available for COPD patients.
Barnes PJ. Expert Rev Respir Med 5:297-300, 2011
LABA-LAMA COMBINATIONS
Once daily:
• Indacaterol + glycopyrronium (Novartis)
• Olodaterol + tiotropium (Boehringer)
• Vilanterol + umeclidinium (GSK)
Twice daily:
• Formoterol + tiotropium (Cipla)
• Formoterol + aclidinium (Almirall)
• Formoterol + glycopyrrolate (Pearl)
MABAs: difficult to balance activities
Triple: formoterol+tiotropium+budesonide (Triohale)
formoterol+glycopyrronium+budesonide (Chiesi)
Once-daily umeclidinium/vilanterol therapy in COPD
24-hour serial FEV1: change from baseline over time
Celli B, Crater G, Kilbride S, Mehta R, Tabberer M, Kalberg CJ, Church A
Chest 2014, in press
LABA o LAMA
LABA o LAMA
LABA o LAMA
+ CSI o PDE4
LABA + CSI
LABA + LAMA
+ CSI o PDE4
TRIPLICE
LABA + LAMA
+ CSI + PDE4
SABA o SAMA
LABA o LAMA
LABA + LAMA
LABA +
CSI
TRIPLICE
LABA / LAMA IN COPD
LABA + LAMA
↓ Air trapping
↓ Symptoms
Airway stenting
↓ Inflammation?
↓ Exacerbations
↓ Airway compression
↓ Fibrosis ?
↓ Disease
progression
↓ Mortality
CONCLUSIONI
Le attuali linee guida raccomandano l’uso
combinato di LABA e LAMA quando la
sintomatologia non migliora connla terapia
con il singolo broncodilatatore. Per i
differenti meccanismi di azione e la durata,
questi farmaci in associazione hanno
migliore capacità di migliorare outcomes
rispetto agli stessi farmaci somministrati da
soli, senza andare incontro ad un aumento
degli effetti indesiderati.
Rodrigo GJ. Chest 2014, in press