MGUS IgM

CASO CLINICO
Sesso: Maschio 69 anni
APR: non patologia significativa
APP: riscontro occasionale di
- proteine totali 7,9 g/dl
- gammaglobuline 19%
- presenza di sospetta componente
monoclonale
- obiettività negativa
Cosa penso di fare?????
1:
2:
3:
4:
5:
6:

Quali esami richiedo in prima
battuta ?

Controllo esami precedenti (vecchie
elettroforesi)
Immunofissazione siero
 Immunofissazione urine

Paraproteinemia monoclonale: diagnosi
Elettroforesi
Immunoelettroforesi
Immunofissazione
Sensibilità:
Siero: 200 mg/dL
Urine: 40 mg/L
Ulteriori indagini necessarie







Emocromo
Creatinina
Calcemia
Beta2microglobulina
Dosaggio immunoglobuline
Dosaggio proteinuria 24 h …..se…………..
Elettroforesi proteinuria..…se………………
Ecco i Dati di laboratorio e
clinici
I.F.siero: IgA Lambda
I.F.urine: negativa
Emocromo: Hb 14,5 g/dl; PLT 230000/mmc; GB
7700/mmc; formula N49 E1 B0 L45 M5
Creatinina, calcemia, beta2microglobulina: n.n.
IgG 1260 mg/dl- IgA 648 mg/dl- IgM 51 mg/dl
Obiettività clinica: non significativa
Cosa faccio???


Valuto entità picco
Valuto la presenza di sintomi CRAB:
 ipercalcemia
 insufficenza
renale
 anemia
 dolore

osseo
Valuto criteri di gravità
MGUS: criteri diagnostici
International Myeloma Working Group – Br J Haematol, 2003
MGUS/MG(u)
paraproteina monoclonale < 3,0 g/dL
plasmacellule clonali midollari <10%; modesto infiltrato alla biopsia midollare
non evidenza di malattie linfoproliferative
non alterazioni d’organo/tessuto correlate [related organ/tissue impairment:
Calcium, Renal insufficiency, Anaemia, Bone (CRAB) ]
MIELOMA ASINTOMATICO (smouldering)
paraproteina monoclonale > 3.0 g/dL
e/o
plasmacellule clonali midollari > 10%
non CRAB; non sintomi
MIELOMA MULTIPLO SINTOMATICO
paraproteina monoclonale in siero/urine
plasmacellule clonali midollari o plasmacitoma
presenza di CRAB
MGUS: diagnosi differenziale vs mieloma (vecchi criteri)
MIELOMA
Criteri minori:
Criteri maggiori:
a) plasmacitosi midollare 10 - 30%
I
II plasmacitosi midollare > 30%
b) IgG <3,5g/dL, IgA <2,0 g/dL; BJ <1,0
g/dL
III IgG >3,5g/dL, IgA >2,0 g/dL; BJ >1,0 g/dL
c) osteolisi
plasmacitoma alla biopsia
d) ridotti livelli delle Ig non clonali
Mieloma “indolente”
- < 3 lesioni osteolitiche,
- non fratture
- IgG < 7g%; IgA <5g
Mieloma “smouldering”
- non lesioni osteolitiche
- plasmacellule < 30%
- non sintomi
GAMMAPATIA MONOCLONALE (MGUS)
- IgG <3,5g/dL, IgA <2,0 g/dL; BJ <1,0 g/dL
- non lesioni osteolitiche
- plasmacitosi midollare < 10%
- non sintomi, PS (iK) >70, non infezioni
- Hgb > 10g, creatinina < 2 mg/dl, calcemia normale
MGUS: diagnosi differenziale vs mieloma
IgG: 3,5g IgA: 2g;
PC: 10%
MGUS
IgG: 3,5-7g IgA: 2-5g; altre Ig ridotte
PC: 10-30%; osteolisi 0-3
Mieloma “smouldering”
IgG: >3,5 IgA> 2g; PC: 30%;
sintomi; osteolisi >3
Mieloma “indolente”
?Terapia
Ig: 3g ; PC: 10%
MGUS
Mieloma
Terapia
CRAB
Mieloma “asintomatico”
Mieloma
Terapia

RX scheletro:
quando, come e perchè

cranio, rachide, bacino, omeri, femori,
emicostati
MGUS: caratteristiche cliniche
Mayo Clinic, Rochester, Mn; (1395 pazienti ricoverati)
•
•
•
•
asintomatica, incidentale
M/F:
età mediana:
tipo di Ig:
• catena leggera:
• riduzione Ig policlonali:
• Bence Jones:
• plasmacitosi midollare:
54/46
72
(2% <40 anni)
G
70%
A
12%
M
15%
biclonali
3%
kappa: 61%
lambda: 39%
38%
31%
(>150mg/24h: 5%)
kappa: 21%; lambda: 10%
3%
COMORBIDITA’
•Emoglobina <12g/dL:
23%
(sideropenia, mielodisplasia, IRC)
• Creatinina >2mg/dl:
6%
(diabete, ipertensione,nefropatie)
MGUS: caratteristiche cliniche
Divisione di Ematologia - Niguarda (1104 pazienti ricoverati)
• M/F:
• età mediana:
• tipo di Ig:
G
A
M
biclonali
• catena leggera: kappa: 62%
• riduzione Ig policlonali:
• Bence Jones:
• plasmocitosi midollare:
• beta2-microglobulina (>N):
• VES >40 mm:
52/48
63
(23 - 93)
73%
10%
12%
4%
lambda 38%
12,8%
12,6% (mediana 0.2g/24h)
5% (mediana)
22%
12%
Malattie concomitanti:
N.B.: non differenze significative rispetto a pazienti senza MGUS tranne HCV
- neoplasie:
6,1% (prostata, gastroenterico)
- connettiviti:
0.6%
- sieropositività per HBV/HCV: 7,8% (Andreone et al, Ann Intern
Med, 1998)
- trapiantati d’organo:
1,5%
- trapiantati di midollo:

RX scheletro: quando, come e perche???


cranio, rachide, bacino, omeri, femori, emicostati
non osteolisi
E adesso????
Gestisco io???
 Invio???


Se invio ….quando ? ….e con che
accertamenti???
Controllerei dopo 4 mesi
Opportuno ricontrollo degli esami
1:emocromo
2:elettroforesi sieroproteica
3:creatinina
4:calcemia
5:immunofissazione su urine
Se sovrapponibili:
Diagnosi di MGUS IgA lambda
Programma condiviso


controllo semestrale per 2 anni
poi ogni anno:
 Elettroforesi,
Emocromo, Creatinina, Calcemia,
Immunofissazione su urine
CRITERI DI ALLARME
 Aumento del picco elettroforetico
 Comparsa di sintomi
 Comparsa di anomalie bioumorali
MGUS: prognosi
Semin Hematol 26: 176, 1989;
Mayo Clin Proc 68: 26, 1993
Blood, 102:3759, 2003
MGUS IgM: prognosi
Clin Cancer Res, 137:49, 2005
MGUS: evoluzione a mieloma o linfoma linfoplasmacitico
MGUS (Kyle et al N Engl J Med,
2002)
MGUS- IgM (Kyle et al, Blood, 2003)
MGUS: fattori prognostici per evoluzione a mieloma
Autore
N° pazienti
Mesi f-up mediano
Kyle
1384
185
Cesana
1231
72
Baldini
386
70
Ucci
684
36
Gregersen
1247
si
no
si
si
si
Plasmacellule
midollari
NV
si
si
si
NV
Presenza di
Bence Jones
no
si
si
no
no
Tipo di Ig
monoclonale
IgA, IgM
no
no
no
IgA
Riduzione Ig
policlonali
no
si
si
si
no
VES
NV
si
no
si
no
Labelling index
NV
NV
NV
si
NV
Livelli del picco
MGUS: fattori prognostici per evoluzione a mieloma
Livelli di
Ig iniziali
Rischio di progressione
a mieloma multiplo a 10 anni
0.5 g/dL
6%
1.0 g/dL
7%
1.5 g/dL
11%
2.0 g/dL
20%
2.5 g/dL
24%
3.0 g/dL
34%
P<0.001
MGUS IgM:
I livelli di IgM sono il principale fattore prognostico per l’evoluzione a linfoma, insieme
all’anemia (Hgb < 12.5g/L) e alla linfocitosi (>4000/mmc).
Tuttavia nessuna combinazione di fattori di rischio giustifica l’inizio di una terapia specifica in
pazienti asintomatici (International Consensus Conference, Atene, 2002)
MGUS: come seguire nel tempo i pazienti?
 La scomparsa spontanea di una paraproteinemia monoclonale è
evento eccezionale (0,4% dei casi).
 Il rischio di progressione persiste nel tempo, indipendentemente da
età o durata del follow-up.
 Il controllo periodico almeno dell’elettroforesi sieroproteica, crasi
ematica, creatinina, calcemia, e immunofissazione urine dovrebbe
essere mantenuto indefinitamente, con frequenza annuale.
Modalità evolutive delle MGUS evolute a mieloma multiplo:
Stabile, con aumento improvviso:
25%
Stabile, con aumento graduale:
12%
Aumento graduale:
12%
Aumento improvviso:
15%
Stabile:
13%
Indeterminato:
23%
Mieloma asintomatico
Rischio di progressione a mieloma sintomatico molto più elevato
(mediana 26-48 mesi)
Fattori prognostici:
Facon, 1995; Weber, 1997
• Livello di Ig > 3.0
• Livello di Ig > 3.0
• Plasmacellule > 25%
• IgA
• Hb <12g
• BJ > 50 mg/die
0/3
50 mesi
2-3/3
0/3
6 mesi
95 mesi
1/3
2-3/3
39 mesi
17 mesi
RM rachide
Follow-up più ravvicinato:
- E.O., CRA, livelli picco e BJ, ogni 3 mesi per un anno e poi ogni 6 mesi
- Rx scheletro ogni anno (+RM rachide se un fattore di rischio)
Il caso continua…….. Dopo 4 anni
Elettroforesi: PT 8,4 g/dl- gammaglobuline 25%
Emocromo: Hb 15 g/dl-MCV 87- GB 8600- PLT
290000
creatinina, calcemia: n.n.
I.F. urine: negativa
All’anamnesi recente episodio di bronchite
acuta febbrile risolta dopo terapia antibiotica

Cosa è giusto fare ?
Dopo 20 giorni:

Elettroforesi: PT 7,9 g/dl- gammaglobuline
21%- IgG 1490- IgA 501- IgM 52
Dopo 7 anni dall’esordio in
occasione del solito controllo
annuale………..
Elettroforesi: PT 8,6 g/dl- gammaglobuline 29%
Emocromo: Hb 15,1 g/dl- GB 5800- PLT 243000
creatinina, calcemia: n.n.
I.F. urine: positiva per catene leggere lambda
Dosaggio proteinuria: 358 mg/24 ore
Elettroforesi proteine urinarie: componente
monoclonale in regione beta
IgG 724 mg/dl- IgA 1280 mg/dl- IgM 23 mg/dl
Cosa fare ???

Richiedo nuova valutazione
Esami strumentali
Rx scheletro: lesione osteolitica ala iliaca dx
Biopsia Ossea (BOM) : infiltrato plasmacellulare monotipico
lambda 70%
Diagnosi di mieloma multiplo
IgA lambda sintomatico stadio IA
Paraproteinemia monoclonale
Esame obiettivo
Se nota come IgG o IgA
Emocromo
Creatinina
Calcemia
Elettroforesi
Dosaggio Ig
B2 microglobulina
IF urine
Dosaggio proteinuria
Elettroforesi proteineurinaria
RX scheletro
CRAB +
BOM
CRAB -
Se nota come IgM
Se non nota
IgG-IgA
IF siero
IgM
Emocromo
Creatinina
Elettroforesi
Dosaggio Ig
LDH-AST-ALT-ALP-yGT
IF urine
Dosaggio proteinuria
Elettroforesi proteinuria
Viscosimetria
Crioglobuline
Crioagglutinine
Test di Coombs diretto
HCV Ab
SOF
RX torace-Eco addome
Follow up
BOM
MGUS: criteri diagnostici per paraproteinemie IgM
II International Workshop on Waldenstroem Macroglobulinemia, Atene, 2002
MGUS - IgM:
IgM sieriche clonali (in genere < 3.0 g/dL)
infiltrazione linfoplasmacitica midollare assente o equivoca
non sintomi sistemici o correlabili a:
infiltrazione d’organo/midollare o attività anticorpale dell’IgM
MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROEM ASINTOMATICA/SINTOMATICA:
IgM sieriche clonali (qualsiasi livello)
infiltrazione midollare di linfoma linfoplasmacitico (pattern intertrabecolare)
assenza/presenza di sintomi sistemici o correlabili:
- a infiltrazione d’organo o midollare
- direttamente alla presenza dell’IgM
DISORDINI IgM-CORRELATI
IgM sieriche clonali (in genere < 3.0 g/dL)
infiltrazione linfoplasmacitica midollare assente o equivoca
presenza di sintomi correlabili direttamente alla presenza dell’IgM
“Ig-M related disorders”
• Crioglobulinemie (anti-IgG)
• Neuropatie periferiche (anti-MAG)
• Sindrome da iperviscosità
• Citopenie autoimmuni (crioagglutininemia) (anti-GR)
Work-up diagnostico allargato:
crioglobuline, complementemia,
viscosimetria plasmatica
test di Coombs diretto, crioagglutinine
? coagulazione (von Willebrand)
? anticorpi antiMAG, etc