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Malattia febbrile prolungata e febbre
di origine ignota in pazienti adulti
ELIZABETH C. HERSCH, General Leonard Wood Army Community Hospital USA
ROBERT C. OH, Fort Belvoir Community Hospital USA
Per “febbre di origine ignota” si intende una malattia febbrile (temperatura superiore o uguale a 38,3 °C)
presente per almeno 3 settimane, per la quale non è stato possibile identificare una causa eziologica malgrado
una valutazione condotta durante un ricovero in ospedale di durata pari a una settimana. Secondo una definizione qualitativa più recente, per porre diagnosi di febbre di origine ignota sarebbe sufficiente aver sottoposto il paziente ad una “ragionevole” valutazione diagnostica. Benché la diagnosi differenziale comprenda
più di 200 patologie, in pazienti adulti la maggior parte dei casi è riferibile ad alcune dozzine di possibili
cause. La febbre di origine ignota rappresenta più frequentemente una presentazione atipica di una patologia nota, e non una malattia “insolita”. I sottogruppi di cause più frequenti comprendono infezioni, neoplasie maligne, patologie infiammatorie non-infettive, altre cause. Il medico deve sottoporre il paziente ad
un’accurata raccolta anamnestica e ad un esame obiettivo completo, volti ad identificare possibili indizi diagnostici utili per impostare la valutazione iniziale. In assenza di indizi diagnostici il paziente va sottoposto
ad una valutazione diagnostica “di minima”, che deve comprendere un esame emocromocitometrico completo, radiografia del torace, esame delle urine e urinocoltura, quadro elettrolitico, enzimi epatici, velocità
di eritrosedimentazione, livelli di proteina C-reattiva. Esami ulteriori possono comprendere emocoltura,
livelli di lattato deidrogenasi, creatina chinasi, fattore reumatoide, anticorpi antinucleo. Vengono frequentemente condotti anche esami sierologici per il virus dell’immunodeficienza umana ed altri esami sierologici specifici (es. cytomegalovirus, virus di Epstein-Barr, tubercolosi), nonché ecografie o tomografie computerizzate addominali e pelviche. Nei casi in cui la diagnosi continua a rimanere elusiva, una tomografia ad
emissione di positroni con 18F-fluorodesossiglucosio, associata a tomografia computerizzata, può essere di
aiuto nel guidare il medico verso l’esecuzione di una biopsia tessutale. Nei pazienti con febbre di origine
ignota la somministrazione empirica di antibiotici o di corticosteroidi è in genere sconsigliata. (Am Fam Physician. 2014; 90 (2): 91-96. Copyright© 2014 American Academy of Family Physicians).
L
a febbre di origine ignota in un paziente adulto
rappresenta una delle condizioni cliniche più
impegnative, sia per il medico che per il paziente. Non esistono su questo argomento delle linee-guida pubblicate, né esiste un approccio standard alla valutazione diagnostica. La stessa definizione di febbre di origine ignota è controversa.1,2 La
condizione venne descritta per la prima volta nel 1961
in una serie di casi clinici, e venne definita una malattia febbrile (temperatura superiore o pari a 38,3
°C) prolungata, cioè presente da almeno 3 settimane,
e per la quale non sia stato possibile identificare una
causa eziologica malgrado una valutazione di almeno
una settimana condotta durante un ricovero in ospedale.3,4 La definizione arbitraria di durata della maggior parte della febbre (pari almeno a 3 settimane)
consente un tempo sufficiente per la risoluzione delle
patologie acute ed autolimitanti, nonché per condurre una valutazione iniziale del paziente.5,6
La febbre di origine ignota ricevette una nuova definizione nel 1991; secondo tale definizione la valutazione diagnostica minima doveva essere composta
da almeno 3 visite ambulatoriali o da 3 giorni di ricovero in ospedale.7 Altri autori hanno proposto pe-
riodi di tempo più brevi di durata della febbre (es. 2
settimane); in effetti, attualmente, i pazienti si rivolgono al medico più precocemente e ricevono una
diagnosi più rapidamente.8,9 Uno studio retrospettivo condotto su 226 pazienti, ricoverati per una malattia febbrile, ha determinato il tempo impiegato
fino alla diagnosi nel periodo compreso tra la visita
iniziale condotta per la febbre ed il termine del ricovero. Dal punto di vista del tipo di patologia identificata non sono state descritte differenze tra i pazienti che soddisfacevano il criterio diagnostico molto
restrittivo del 1991, ed i pazienti in cui la diagnosi
era stata raggiunta in meno di 3 settimane.10 Nei casi
in cui dopo un’appropriata valutazione diagnostica,
condotta a livello ambulatoriale o in ospedale, non si
è raggiunta una diagnosi, appare pertanto legittimo presumere la presenza di una febbre di origine
ignota.2,6,10-17 La Tabella 1 illustra l’evoluzione delle
definizioni di febbre di origine ignota.2,3,6,7,10-17
Altri sottotipi di febbre di origine ignota comprendono le forme contratte in ospedale, le forme con neutropenia, le forme associate all’infezione con il virus
da immunodeficienza umana.7 Tali sottotipi necessitano di approcci valutativi diversi, e la loro discus21 - giugno 2015 - Minuti
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Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze):
Indicazioni per la pratica clinica
Indicazione clinica
Livello di Referenze
evidenza bibliografiche
In pazienti con malattia febbrile prolungata, in assenza di segni e sintomi indicativi di una localizC
15,17-21
zazione occorre procedere con un’accurata raccolta anamnestica e con l’esame obiettivo
Nel corso della raccolta anamnestica e dell’esame obiettivo di un paziente con malattia febbrile prolunC
15-17
gata occorre ricercare potenziali indizi diagnostici, volti a guidare l’ulteriore valutazione del paziente
1,2,4-7,15In un paziente con malattia febbrile prolungata, prima di classificare il caso come febbre di origine
C
20,27
ignota è necessario sottoporre il paziente a una minima valutazione diagnostica
Nella valutazione iniziale di un paziente con malattia febbrile prolungata senza una causa evidente, prima di classificare il caso come febbre di origine ignota occorre determinare la velocità di
C
5,15,28,29
eritrosedimentazione e i livelli di proteina C-reattiva
In pazienti con febbre di origine ignota e innalzamento dei livelli di velocità di eritrosedimentazione e/o di proteina C-reattiva, e nei quali la valutazione iniziale non ha consentito di porre una
C
15,17-40
diagnosi, può essere utile eseguire una tomografia con emissione di positroni con 18F fluorodesossiglucosio, associata o meno a tomografia computerizzata
Nei casi in cui gli esami diagnostici non-invasivi non consentono di definire una diagnosi, l’esame in2,3,5,15,19,
vasivo di scelta è la biopsia tessutale, che è caratterizzata da una resa diagnostica relativamente elevata.
C
22,27,41
In base agli indizi clinici la biopsia può riguardare fegato, linfonodi, arteria temporale, midollo osseo
A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità
limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per
informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito http://www.aafp.org/afpsort.xml
sione va al di là degli obiettivi del presente articolo.17
Diagnosi differenziale
Le patologie responsabili della febbre di origine ignota
si sono modificate con il passare del tempo, in conseguenza di modificazioni dei pattern di malattia e
dello sviluppo di nuove tecniche diagnostiche.14 La
diagnosi differenziale comprende più di 200 patologie.4,15,17 Secondo diverse rassegne di casi clinici, tuttavia, l’eziologia della febbre di origine ignota sarebbe
sostanzialmente limitata ad alcune dozzine di patologie; i pazienti presentano spesso una forma atipica
di una patologia comune.2,6,18
Le più comuni cause di febbre di origine ignota sono
elencate in Tabella 2.6,15-23 I tipici sottogruppi in
cui vengono raggruppate le forme classiche comprendono cause di tipo infettivo (20-40% del totale),
neoplasie maligne (20-30%), malattie infiammatorie non-infettive (10-30%), cause miste (10-20%) e
cause non individuate (più del 50% dei casi).1,4-6,1418,22-24
Le patologie infiammatorie non-infettive comprendono tipicamente malattie del connettivo, vasculiti, patologie granulomatose.16,17 Nei paesi sviluppati le patologie infiammatorie non-infettive e le
febbri senza una diagnosi rappresentano una percentuale elevata delle febbri di origine ignota.5,10,15,17 Nei
paesi in via di sviluppo vengono invece riscontrati
tassi più elevati di infezioni e di neoplasie.6,24 Le febbri da farmaci rappresentano una percentuale compresa tra 1% e 3% delle febbri di origine ignota (Tabella 320,21,25,26).
Da malattia febbrile prolungata a febbre
di origine ignota
Non esistono linee-guida riguardanti l’approccio al
paziente febbrile, e la maggior parte delle indicazioni
sono basate sul consenso di esperti.17 In occasione della
prima visita il medico esegue in genere una raccolta
anamnestica ed un esame obiettivo, alla ricerca di segni e sintomi di una causa infettiva. In assegna di indicazioni di una possibile localizzazione dell’infezione
il medico deve approfondire la valutazione anamnestica e l’esame obiettivo, alla ricerca di possibili indizi diagnostici (Tabella 4).17-20,25,27 Tale processo è
continuo, iterativo.19-21 Gli indizi diagnostici consentono di giungere infine ad una diagnosi nel 62%
dei casi; indizi sono peraltro presenti nel 97% dei pazienti, e possono pertanto essere fuorvianti.15-17
In assenza di indizi diagnostici il paziente va sottoposto ad una batteria minima di esami. Le cause infettive vengono identificate più frequentemente nelle
fasi iniziali della malattia febbrile; pertanto, tanto
più a lungo una febbre di origine ignota continua a
restare senza diagnosi, tanto meno frequentemente
la causa risulta infine di tipo infettivo.27 Dopo le infezioni, le cause di febbre di origine ignota comprendono patologie infiammatorie non-infettive e
neoplasie maligne; la valutazione diagnostica va pertanto rivolta a queste condizioni patologiche. La Figura 1 riassume un approccio diagnostico ai pazienti
con malattia febbrile prolungata e febbre di origine
ignota.1,2,4-7,15-20,23,27
In qualsiasi momento, durante la valutazione, il me23 - giugno 2015 - Minuti
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Tabella 1. Evoluzione delle definizioni
di febbre di origine ignota
Tabella 2.
Cause comuni di febbre di origine ignota
Definizione
Temperatura superiore o uguale a 38,3 °C
originale (1961)3 in diverse misurazioni
Febbre di durata superiore a 3 settimane
Paziente valutato in ospedale per almeno
una settimana
Definizione
Temperatura superiore o uguale a 38,3 °C
rivista (1991)7
in diverse misurazioni
Febbre di durata superiore a 3 settimane
Paziente sottoposto ad almeno 3 visite
ambulatoriali o a un ricovero di almeno
3 giorni
Definizione
Temperatura superiore o uguale a 38,3
qualitativa2,6,10-17 °C, documentata clinicamente in diverse misurazioni
Una valutazione diagnostica iniziale adeguata (ambulatoriale o condotta durante
un ricovero) non consente di evidenziare
l’eziologia della febbre
Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 2, 3, 6, 7, 10-17
Sottogruppo
Infezioni
(20-40%)
dico deve prendere in considerazione l’opportunità
di ricoverare il paziente in ospedale, in particolare nei
casi in cui si evidenziano segni di una malattia critica. Una percentuale compresa tra 15% e 35% dei
pazienti muore per una causa associata alla febbre di
origine ignota (in genere infezioni o neoplasie maligne); la maggior parte dei pazienti in cui non è possibile identificare una causa eziologica, d’altro canto,
presenta infine un recupero o un’evoluzione benigna,
con una buona prognosi.5,22
Infezioni più frequenti
In occasione della valutazione iniziale, gli esami per
la ricerca delle infezioni più comuni devono comprendere un emocromo completo con formula leucocitaria, quadro elettrolitico, enzimi epatici, esame
delle urine e urinocoltura, emocoltura, radiografia
del torace. In assenza di indizi circa una possibile sede
di infezione il paziente va sottoposto ad una valutazione diagnostica più approfondita.
La velocità di eritrosedimentazione (VES) ed i livelli
di proteina C reattiva (PCR) sono reattanti nonspecifici di fase acuta che fanno parte di routine della
valutazione diagnostica di un paziente febbrile.5,28
Un valore di VES estremamente elevato (100 mm/ora
o ancora più elevato) suggerisce la presenza di patologie come ascessi addominali o pelvici, osteomieliti,
endocarditi. La VES non consente tuttavia di discriminare tra patologie autoimmunitarie attive e infezioni; inoltre, sia neoplasie sia patologie infiammatorie non-infettive possono causare innalzamenti di
VES e di PCR. Secondo una review, un valore di VES
superiore o uguale a 100 mm/ora possiede un’elevata
specificità per neoplasie maligne (96%) ed infezioni
Causa
Batteriche
Ascessi addominali o pelvici
Ascessi dentali
Endocardite
Sinusite
Tubercolosi (in particolare extrapolmonare/disseminata)
Infezioni delle vie urinariE
Virali
Cytomegalovirus
Virus di Epstein-Barr
Carcinoma colon-rettale
Neoplasie
Leucemie
maligne
Linfomi (Hodgkin o non-Hodgkin)
(20-30%)
Malattie del connettivo
Malattie
infiammatorie Malattia di Still dell’adulto
Artrite reumatoide
non-infettive
Lupus eritematoso sistemico
Malattie granulomatose
Malattia di Crohn
Sarcoidosi
Sindromi vasculitiche
Arterite a cellule giganti
Polimialgia reumatica/arterite temporale
Cause miste Da farmaci
(10-20%)
Febbre “fittizia”
Malattie tromboemboliche
Tiroidite
Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 6, 15-23
(97%), ed è caratterizzato da un valore predittivo positivo pari a 90%.29 Una VES normale possiede un
elevato valore predittivo negativo per l’arterite temporale.28,30 Una VES non elevata non possiede tuttavia un significativo valore diagnostico, e non consente di escludere la presenza di neoplasie e di altre
condizioni patologiche.27 Il livello di PCR costituisce un marker sensibile per infezioni e infiammazioni,
ma non possiede una sensibilità sufficiente per discriminare tra processi patologici specifici.28 Uno studio prospettico recente ha evidenziato che la probabilità di individuare una causa della febbre è più elevata tra i pazienti con livelli elevati di VES e PCR.15
La procalcitonina è un nuovo marker specifico di infezioni batteriche. Diversi studi hanno dimostrato
che la procalcitonina possiede una specificità compresa tra 70% e 98%; nei confronti delle infezioni
batteriche la specificità della procalcitonina sarebbe
superiore a quella di altri marker.28,31,32 L’esame può
essere utile per distinguere tra febbri da cause batteriche e febbri da patologie infiammatorie non-infettive; il ruolo della procalcitonina nella valutazione
dei pazienti con febbre di origine ignota non è tuttavia attualmente definito.28,32
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Tabella 3. Farmaci che possono causare
febbre di origine ignota
Anticonvulsivi*
Barbiturici
Carbamazepina
Fenitoina
Antiistaminici
Cimetidina
Ranitidina
Antimicrobici
Carbapenemici*
Cefalosporine
Eritromicina
Isoniazide
Minociclina
Nitrofurantoina
Penicilline*
Rifampicina
Sulfamidici*
Farmaci cardiovascolari
Captopril
Idralazina
Idroclorotiazide
Metildopa
Nifedipina
Procainamide
Chinidina
Farmaci anti-infiammatori
non-steroidei
Ibuprofene
Salicilati
Sulindac
Altri
Allopurinolo
Eparina
Meperidina
Fenotiazine
*
I dati della letteratura non consentono di identificare farmaci
specifici all’interno di queste classi.
Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 20, 21, 25, 26
Neoplasie maligne e patologie infiammatorie
non-infettive
Nei casi in cui malgrado le indagini descritte la causa
della febbre continua ad essere ignota, il medico deve
procedere con alcuni esami volti ad identificare
neoplasie maligne e patologie infiammatorie non-infettive. Un aumento dei livelli di lattato deidrogenasi può essere indicativo di patologie infettive o maligne, come malaria, linfomi, leucemie.15,21 Può essere utile anche la misurazione dei livelli di ferritina.33
In un paziente con malattia febbrile prolungata il riscontro di livelli elevati di ferritina può indicare la
presenza di una neoplasia maligna (in particolare patologie mieloproliferative) o di altre patologie infiammatorie non-infettive, come lupus eritematoso
sistemico e arterite temporale.21,33 Secondo alcuni autori il livello di ferritina da utilizzare come cutoff, allo
scopo di prevedere la presenza di una causa non-infettiva della febbre, sarebbe pari a 561 ng/mL (1261
pmol/L).22 Aumenti estremi dei livelli di ferritina (superiori a 1000 ng/mL [2247 pmol/L]) possono indicare una malattia di Still dell’adulto.34 Le infezioni
rappresentano la causa più comune di aumenti particolarmente significativi di VES; in assenza di evidenze di patologie infettive, tuttavia, il riscontro di
valori di VES superiori o uguali a 100 mm/ora deve
indurre il medico a prendere in considerazione neoplasie maligne, nefropatie, patologie infiammatorie.29 La ricerca di anticorpi anti-nucleo, fattore reumatoide, virus dell’immunodeficienza umana, virus
di Epstein-Barr, cytomegalovirus, derivato proteico
Tabella 4. Possibili indizi diagnostici
in pazienti con febbre di origine ignota
Indizio diagnostico
Anamnesi
Esposizioni ambientali
Acqua dolce
Condizioni di vita (es. pazienti senza casa)
Esposizioni in ambito lavorativo/contatto con malati
(es. pazienti ricoverati in
ospedale, bambini)
Animali domestici, animali
selvatici
Viaggi recenti, in particolare in aree geografiche con
patologie endemiche
Anamnesi familiare
Condizioni febbrili ereditarie
Anamnesi patologica
Patologie addominali
Possibili diagnosi
Leptospirosi
Tubercolosi
Cytomegalovirus, virus di
Epstein-Barr, tubercolosi
Brucellosi
Specifiche in base alla regione
(es. febbre Q in alcuni paesi
europei)
Febbre familiare del Mediterraneo
Epatite alcolica, cirrosi, malattia di Crohn
Storia di trasfusioni
Epatiti B e C, virus immunodeficienza umana
Neoplasie maligne
Metastasi
Malattie psichiatriche
Febbre “fittizia”
Recenti ricoveri in ospedale Infezioni nosocomiali
Comportamenti a rischio
Sostanze stupefacenti per Ascessi, endocarditi, osteovia endovenosa
mieliti
Esposizione a infezioni tra- Virus da immunodeficienza
smesse per via sessuale
umana
Anamnesi chirurgica
Protesi
Osteomielite
Esame obiettivo
Caratteristiche eruzioni cu- Adenovirus, virus herpes simtanee (es. eritema multifor- plex, virus dell’immunodeficienza umana, meningococme, petecchie)
cemia, malattie trasmesse da
zecche
Congiuntivite o uveite
Malattia di Still dell’adulto
leptospirosi, lupus eritematoso sistemico
Epato- o splenomegalia; Epatopatia alcolica, carcinomasse addominabili
li ap-ap- mi, cytomegalovirus, virus
di Epstein-Barr, leucemie,
prezzabili alla palpazione
linfomi
Tumefazione articolare o do- Malattie intestinali infiamlore con il movimento
matorie, malattia di Lyme,
lupus eritematoso sistemico
Linfoadenopatia
Malattia da graffio del gatto, cytomegalovirs,
rus, virus
Epstein-Barr, virus immunodeficienza umana
Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 17, 20, 25 e 27
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Valutazione di pazienti con malattia febbrile
prolungata e febbre di origine ignota
Paziente con temperatura superiore a
38,3 °C a diverse misurazioni
Accurata raccolta anamnestica ed esame obiettivo completo alla ricerca di indizi diagnostici
Sì
Presenti indizi diagnostici?
No
Richiedere esami
diagnostici
appropriati
Eseguire una valutazione diagnostica “di minima”
Emocromo completo, radiografia del torace, esame delle
urine, urinocoltura
Velocità di eritrosedimentazione, proteina C-reattiva,
quadro elettrolitico, enzimi epatici
Lattato deidrogenasi, creatina chinasi, emocoltura, anticorpi antinucleo, fattore reumatoide, esami sierologici
(virus di Epstein-Barr, cytomegalovirus, virus dell’immunodeficienza umana)
Derivato proteico purificato/test di rilascio di gammainterferone, ecografia o tomografia computerizzata addominale e pelvica
Evidente una diagnosi?
No
Febbre di origine ignota
Sì
Completare
una valutazione
e un trattamento
appropriati
Ulteriore valutazione diagnostica
Prendere in considerazione misurazione livelli di ferritina,
crioglobuline, anticorpi citoplasmatici antineutrofili,
esami funzione tiroidea, esami del complemento, striscio sangue periferico, elettroforesi proteine sieriche
Se disponibili, tomografia ad emissione di positroni con
18F fluorodesossiglucosio/tomografia computerizzata
Biopsia tessutale in base alle indicazioni (linfonodi, fegato, arteria temporale, midollo osseo)
Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 1, 2, 4-7, 1520, 23, 27
Figura 1. Valutazione consigliata in pazienti con malattia
febbrile prolungata e febbre di origine ignota.
purificato (o l’esame basato sul rilascio di gamma-interferone), anticorpi citoplasmatici anti-neutrofili,
così come la misurazione dei livelli di creatina chinasi, possono suggerire altre forme infettive ed alcune patologie infiammatorie non-infettive, come lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, vasculiti. Alcuni esami (VES, emocromo, quadro elettrolitico, radiografia del torace, esame delle urine, emocoltura) possono essere ripetuti periodicamente, in
modo da poter valutare l’evoluzione del quadro cli-
nico. Sono inoltre consigliabili alcuni esami di screening di carcinomi, scelti in base all’età del paziente
(ad esempio una colonscopia in pazienti di età superiore a 50 anni) o in base ad indizi diagnostici.
In considerazione della diffusa disponibilità degli
esami, del basso costo e dell’assenza di esposizione a
radiazioni, la valutazione iniziale dovrebbe comprendere anche ecografie addominali e pelviche.15 Nei
casi in cui dopo il completamento della valutazione
iniziale la causa continua ad essere ignota, il paziente
viene considerato affetto da una febbre di origine
ignota, ed il medico deve intraprendere una valutazione ulteriore (secondaria).
Valutazione secondaria
Per i pazienti con febbre di origine ignota sono stati
proposti diversi algoritmi diagnostici; solo pochi di
essi, tuttavia, sono supportati da evidenze derivanti
da studi prospettici.17 Alcuni indizi diagnostici possono essere utili per l’esecuzione di esami sierologi
mirati, rivolti a determinati organi, oppure di esami
radiologici più avanzati o di procedure diagnostiche più invasive. Secondo una review la maggior parte
delle diagnosi viene ottenuta grazie a procedure diagnostiche non invasive; tra le procedure invasive, la
più utile dal punto di vista diagnostico è l’esame bioptico.4
Gli esami ematici maggiormente indicati in questa
fase comprendono le crioglobuline (che risultano elevate in pazienti con endocardite, lupus eritematoso sistemico, leucemie, linfomi),15,35 esami del complemento, esami sierologici, esame di uno striscio di sangue periferico, elettroforesi delle proteine sieriche,
esami di funzionalità tiroidea. Gli esami sierologici
sono utili solo in presenza di indizi diagnostici, oppure nei casi in cui il paziente viva o abbia recentemente viaggiato in aree geografiche in cui la patologia sospettata è prevalente.15
Esami di imaging
Nell’ambito della valutazione secondaria possono essere utili tomografie computerizzate (TC) del torace,
della cavità addominale o dello scavo pelvico. In uno
studio condotto su pazienti con febbre di origine
ignota, TC di torace e addome hanno presentato elevata sensibilità (pari, rispettivamente, a 82% e 92%);
gli autori hanno concluso consigliando l’esecuzione
di questi esami nei casi in cui la valutazione iniziale
non consente di individuare la causa della febbre.15
La specificità della TC è risultata compresa tra 60%
e 70% (dati che confermano quelli ottenuti da studi
precedenti).15,16 L’ecocardiografia è consigliata in presenza di indicazioni cliniche di endocardite.15,20 L’eco29 - giugno 2015 - Minuti
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grafia Doppler venosa è indicata nei casi in cui si
sospetta una tromboembolia.20 L’esame di imaging con
risonanza magnetica dell’arco aortico e dei vasi principali del collo è utile nei casi in cui si sospetta una
vasculite.36
Gli studi di imaging di medicina nucleare non sono
invasivi, consentono di visualizzare l’intero organismo e di definire la localizzazione di cause infettive
o infiammatorie di febbri di origine ignota.5,14,19,37-40
Sono stati recentemente condotti studi per valutare
se la tomografia con emissione di positroni con 18F
fluorodesossiglucosio è utile o meno per “guidare”
ulteriori esami diagnostici, in particolare in pazienti
con valori elevati di VES o di PCR.14,37 Il 18F fluorodesossiglucosio viene captato dalle cellule infiammatorie e neoplastiche in conseguenza dell’elevato flusso glicolitico presente in tali cellule.14,18,37
Diversi studi hanno utilizzato questo esame nella valutazione di pazienti con febbre di origine ignota, evidenziando percentuali di resa diagnostica comprese
tra 16% e 69%,15,37,38 nonché elevati valori predittivi
positivi (93%) e negativi (100%).39,40 Un ibrido tra
TC e tomografia ad emissione di positroni con 18F
fluorodesossiglucosio presenta una resa diagnostica
più elevata (sensibilità 56-100%; specificità 7581%18). Il 18F fluorodesossiglucosio presenta una
captazione migliore e viene eliminato più rapidamente rispetto ad altri radionuclidi utilizzati in passato (es. gallio Ga67 citrato), ma è costoso e la disponibilità della strumentazione è limitata.14
Biopsie
Biopsie epatiche, linfonodali o dell’arteria temporale
possono essere utili per porre una diagnosi definitiva.3,19 Uno studio prospettico condotto su 192 pazienti ha evidenziato che la biopsia possiede una resa
diagnostica pari fino a 35% (10-35%), in particolare
quando l’esame viene condotto in una fase relativamente tardiva della valutazione del paziente, cioè
quando le infezioni sono meno probabili, mentre divengono più frequenti le neoplasie maligne e le patologie infiammatorie non-infettive.2 La biopsia epatica, esame associato ad una resa diagnostica compresa
tra 14% e 17%,5,19 può evidenziare un’epatite granulomatosa e può consentire di determinarne la causa,
che può essere infettiva, infiammatoria o di tipo neoplastico.22,27 Le biopsie linfonodali sono maggiormente utili nella diagnosi di linfomi, malattie infettive, patologie granulomatose.19,27 In pazienti di età
superiore o pari a 55 anni l’arterite temporale è responsabile di più del 15% dei casi di febbre di origine ignota; nei pazienti di questo ambito di età, pertanto, l’esecuzione di una biopsia dell’arteria temporale deve essere presa in considerazione.5,15,18
Anche la biopsia del midollo può essere la diagnosi
utile, in particolare in presenza di neoplasie e di
malattie infettive, e soprattutto nei pazienti affetti
da tubercolosi.19,27 Uno studio condotto su 280 pazienti febbrili ricoverati in ospedale ha evidenziato
che la biopsia del midollo osseo è risultata utile per
la diagnosi in quasi il 25% dei 130 pazienti che sono
stati sottoposti all’esame.41 L’aspirazione del midollo
osseo e l’esame colturale possiedono invece una resa
diagnostica pari solo a 0-2%.3,5,15,22,14
Terapia empirica ed invio del paziente ad uno
specialista
Cicli terapeutici empirici con antibiotici o con corticosteroidi consentono raramente di definire la
diagnosi e, in assenza di indicazioni cliniche specifiche, la loro utilizzazione nel trattamento di pazienti
con febbre di origine ignota va scoraggiata.5,17,19,21,22
In qualsiasi fase della valutazione il consulto con uno
specialista (es. infettivologo, reumatologo, ematologo/oncologo) è appropriato.
Fonti dei dati È stata condotta una ricerca bibliografica su PubMed utilizzando le parole chiave fever
of unknown origin, FUO, pyrexia of unknown origin, inflammatory markers. Sono state prese in considerazione
review, serie di casi clinici, meta-analisi, studi clinici
randomizzati e controllati. Ulteriori ricerche hanno
riguardato i database Cochrane, Essential Evidence
Plus, Agency for Healthcare Research and Quality,
National Guidelines Clearinghouse. Date di esecuzione delle ricerche: 28 novembre 2011; 8 febbraio
2012; 18 aprile 2014.
Gli autori
La Dr.ssa Elizabeth C. Hersch è Deputy Commander for
Clinical Services, General Leonard Wood Army Community Hospital, Fort Leonard Wood, Missouri (Stati
Uniti). Il Dr. Robert C. Oh è Sports Medicine Fellow,
National Capital Consortium, di Bethesda, Maryland.
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