Il Pap Test: da Papanicolau a Bethesda
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Il Pap Test: da Papanicolau a Bethesda
IL PAP TEST DA PAPANICOLAOU A BETHESDA LEGNAGO 31/03/2012 Dr.ssa Rita Buoso SOC Ostetricia e ginecologia Rovigo Trecenta Primario Prof. G. Stellin Scopo di una buona classificazione • Evitare una terminologia spesso confusa: Definire nello stesso modo lesioni diverse Definire in modo diverso lesioni uguali • Proporre una nomenclatura uniforme che possa facilitare la comunicazione tra patologo e clinico ( e quindi tra clinico e paziente) Scopo di una buona Classificazione Altra caratteristica importante di una nomenclatura chiara e comune è che gli esiti di diversi esami possano essere paragonabili anche al fine di studi epidemiologici, di controllo di qualità e di scelta terapeutica La terminologia per classificare le alterazioni del pap-test è stata nel tempo la più varia Precursori-Pionieri delle classificazioni cito-istologiche cervicali -William -Schottländer, Kemauner -Galvin, Te Linde -Broder -Babès e Viana -PAPANICOLAOU -Reagan -Richart -Meisels, Purola, Savia -BETHESDA -Nel 1888 William annunciò per la prima volta l'esistenza del cancro del collo dell'utero -Nel 1910 Rubin introduce il concetto di carcinoma cervicale come malattia multistage -Nel 1912 Schottländer e Kemauner (Berlín) parlano di carcinoma in situ -Venti anni dopo Broder (N.Y.) introduce il termine di carcinoma “in situ” (CIS) -Galvin documentò una relazione temporale tra CIS e carcinoma invasivo -Te Linde diagnosticò il CIS in diverse pazienti anni prima dello sviluppo della forma invasiva Per l'attuale classificazione sono stati fondamentali: -Papanicolaou -Reagan -I° Congresso Internazionale di Citologia (1961) -WHO 1975 -Richart -Zur Hausen -Meisels -Bethesda Epocale è stata l'introduzione della citologia esfogliativa come metodica diagnostica precoce introdotta da G. Papanicolaou (contemporaneamente al romeno Babès e all'italiano Viana) negli anni 20 ….... del secolo scorso “I m i c o c s is i nt z n r r u nd sc v c n ro l 'u r va n ” Georgios Nicholas Papanicolaou (1883-1962) l i Georgios Nicolas PAPanicolaou 1883 (Kymi) - 1962 (New Jersey) 1. Descrive la tecnica per prelevare le cellule cervicali ( in seguito perfezionata da Ayre) 2. Mette a punto la tecnica di colorazione cellulare 3. Definisce un criterio di interpretazione delle alterazioni cellulari 1942 SI ELABORA LA PRIMA NOMENCLATURA CITOLOGICA Classificazione numerica di Papanicolaou in 5 classi o gradi progressivi I – Striscio chiaramente benigno II – Striscio con minime anomalie cellulari considerate benigne III– Striscio con evidenti anomalie cellulari non chiaramente riferibili a neoplasia IV– Striscio molto probabilmente riferibile a neoplasia V – Striscio francamente maligno Il mondo medico e scientifico fu molto scettico sulla possibilità di fare una diagnosi solo basandosi sulla morfologia delle cellule, ma in realtà in tutte le popolazioni studiate l'introduzione del Pap-test ha permesso una riduzione della mortalità per cancro del collo dell'utero del 75%!! Problemi della classificazione di Papanicolaou • Il principale problema di questa classificazione è il GRADO III (citologia che suggerisce malignità ma che non è concludente) perchè in questo grado era compresa sia la displasia che il carcinoma • Difficile corrispondenza con le successive classificazioni cito-istologiche REAGAN (classificazione cito-istologica) Nel 1953 Reagan introduce il termine di displasia (crescita disordinata) e la classifica in lieve,moderata e grave: – Displasia lieve: interessa il terzo inferiore dello spessore dell'epitelio – Displasia moderata: le alterazioni interessano fino ai due terzi dello spessore epiteliale – Displasia severa e carcinoma “in situ”: la displasia interessa tutto lo spessore dell'epitelio (Diagnosi descrittiva che concordi con la diagnosi istologica) Nel 1953 Mestwerdt delineò il concetto di microcarcinoma a significare la fase più precoce dell'invasione stromale incapace di dare luogo a metastasi in virtù dei meccanismi difensivi dell'ospite ( precursore del termine ca microinvasivo) Già dal 1953 le fasi della carcinogenesi del Ca del collo dell'utero divennero 4: displasia -ca in situ -ca microinvasivo -ca invasivo I°CONGRESSO INTERNAZIONALE DI CITOLOGIA VIENNA (1961) Un comitato di esperti delle lesioni del collo dell'utero definiscono i termini di: 1. CARCINOMA “ IN SITU “ 2. DISPLASIA Papanicolaou,Ayre,Reagan,Richart,Zur Hausen,Meisels CARCINOMA “ IN SITU “ E' quella lesione dell'epitelio con perdita della differenziazione a tutto spessore senza superare la membrana basale Il processo può interessare anche le cripte cervicali DISPLASIA Il termine displasia indica una alterazione dei processi di maturazione cellulare di grado variabile precursori del carcinoma invasivo KOSS 1963 2 classi di lesioni cito-istologiche 1 Borderline 2 Carcinoma in situ Richart L'americano Richart nel 1967 affermò che displasia e ca in situ sono fasi continue della medesima crescita neoplastica intraepiteliale originate nella zona di trasformazione della cervice uterina RICHART Tra il 1967 e il 1973 Richart definisce il concetto di: CIN NEOPLASIA CERVICALE INTRAEPITELIALE per enfatizzare l'unicità del processo che include displasia e ca in situ Correlazione RICHART - REAGAN(WHO) • CIN I ............ DISPLASIA LIEVE • CIN II............ DISPLASIA MODERATA • CIN III............ DISPLASIA GRAVE- CIS Un altro passo avanti verso la classificazione maggiormente usata attualmente in Italia è stato fatto nel 1975: Zur Hausen associa l'HPV alle alterazioni pretumorali e tumorali del collo dell'utero MEISELS (canadese) PUROLA E SAVIA (finlandesi) Nel 1977 associano per primi l'HPV al condiloma piano e alla lesione citologica “coilocitosi” Da cui CIN 1-2-3 HPV BETHESDA 1988 Il primo gruppo di lavoro per la definizione della refertazione della citologia cervicale si è tenuto nel dicembre 1988 a Bethesda con i seguenti scopi principali : - Ridurre la confusione tra clinici e laboratori legata all'utilizzo di classificazioni diverse e scarsamente riproducibili - Decidere per un referto di laboratorio standardizzato,comprendente una diagnosi descrittiva e una valutazione dell'adeguatezza del preparato - Definire una terminologia abbastanza flessibile per adattarsi ad una grande varietà di situazioni laboratoristiche , localizzazioni geografiche e all'evoluzione dello screening citologico BETHESDA 1991 Le raccomandazioni del gruppo di lavoro del 1988 furono aggiornate nell'aprile del 1991 sulla base di esperienza clinica e di laboratorio ( Revised Bethesda System) COSA PORTA DI NUOVO LA CLASSIFICAZIONE DI BETHESDA 1991? • Elimina la classificazione numerica di Papanicolaou • Introduce l'adeguatezza del preparato • Unifica la terminologia, il che facilita la comunicazione tra patologo e clinico • Introduce il termine Lesione Intraepiteliale Squamosa ( SIL) al posto di CIN CARATTERISTICHE DEL PREPARATO • Striscio adeguato per la valutazione • Striscio poco adeguato o limitato per la valutazione • Striscio inadeguato per la valutazione SI RACCOMANDA DI SPECIFICARE LA CAUSA ANOMALIE EPITELIALI DELLE CELLULE SQUAMOSE Lesioni atipiche di significato indeterminato (ASCUS) Lesioni intraepiteliali squamose (SIL) che comprendono: SIL di basso grado (HPV , CIN I , displasia lieve) SIL di alto grado (CIN II e CIN III , displasia moderata grave, CIS) ANOMALIE EPITELIALI DELLE CELLULE SQUAMOSE ASCUS probabilmente reattivo (Che nel Bethesa 2001 entrerà nella categoria “ negativo per lesioni intraepiteliali o malignià) ASCUS versus LSIL (Che nel Bethesda 2001 diventerà ASC-US versus LSIL) ANOMALIE EPITELIALI DELLE CELLULE SQUAMOSE Introduzione del termine “LESIONE” (con possibilità di regressione) invece di “NEOPLASIA” (con possibilità di progressione anche dei bassi gradi ) CIN SIL Modificazioni apportate dalla classificazione Bethesda 1991 -Classifica le anomalie delle cellule squamose in 3 categorie: ASCUS, LSIL,HSIL -Introduce il concetto di AGUS -Introduce raccomandazioni cliniche CORRELAZIONI TRA LE DIVERSE CLASSIFICAZIONI Reagan, 1956 Richart, 1973 Bethesda, 1991 Normale Normale Normale D. LIEVE D. MODERATA D. GRAVE Ca. “IN SITU” CIN I CIN II CIN III CIN III HPV/L-SIL H-SIL Sia la terminologia WHO che i gradi della CIN sono comunemente utilizzati dagli istopatologi per descrivere il carcinoma squamoso preinvasivo. Il sistema di Bethesda (TBS) ha introdotto i termini HSIL e LSIL che indicano le lesioni descritte dalla CIN WHO terminology CIN terminology TBS terminology Mild dysplasia CIN1 intraepithelial lesion (LSIL) Moderate dysplasia CIN2 Low grade squamous Severe dysplasia CIN3 intraepithelial lesion HSIL Carcinoma in situ CIN3 High grade squamous Microinvasive squamous carcinoma Microinvasive squamous carcinoma Invasive squamous Carcinoma Invasive squamous carcinoma La classificazione del SB non è di tipo istogenetico si tratta piuttosto di una nomenclatura elaborata per facilitare la suddivisione in categorie e la refertazione della diagnosi citologica La diagnosi è determinata dalle cellule con maggiori anomalie,indipendentemente dal loro numero La classsificazione Bethesda 1991 ha riscosso un diffuso consenso nella pratica citologica e clinica, ma in seguito a nuove tecnologie e a confronti laboratoristici internazionali è stata rivista nel 2001 Al Bethesda Workshop 2001 hanno partecipato più di 500 esperti provenienti da oltre 20 Nazioni rappresentando così una possibilità quasi unica di incontro e confronto BETHESDA 2001 Caratteristiche qualificanti ed innovative della nuova classificazione e refertazione citologica Bethesda 2001 ADEGUATEZZA DEL CAMPIONE la categoria: adeguato, ma limitato da che si è considerata troppo ambigua e poteva dare adito a ripetizioni inopportune TIPO DI CAMPIONE: Specificare se pap test convenzionale o in fase liquida Soddisfacente per la valutazione (segnalare la presenza / assenza di cellule cilindriche endocervicali e di componenti della zona di trasformazione e di altri indicatori di qualità come sangue parzialmente oscurante, infiammazione) Insoddisfacente per la valutazione (specificare la ragione) CATEGORIZZAZIONE GENERALE Le due definizioni “nei limiti di norma” e “alterazioni cellulari benigne per flogosi” Sono raggruppate in NEGATIVO PER LESIONI INTRAEPITELIALI O MALIGNITA' Meno ambigua e più chiara INTERPRETAZIONE / RISULTATO termine che nella nuova refertazione sostituisce quello di DIAGNOSI rendendo ancora più evidente che la diagnosi deriva dall'integrazione di più dati clinici e di laboratorio Negativo per lesioni intraepiteliali o di malignità Organismi: Trichomonas vaginalis, Microorganismi fungini compatibili con il genere Candida, Flora batterica suggestiva per vaginosi batterica, Batteri morfologicamente compatibili con Actynomices, Modificazioni cellulari suggestive per Herpes simplex virus Altri reperti non neoplastici (opzionale): Cellule reattive associate ad infiammazione (inclusa la riparazione tipica), Terapia radiante, IUD, atrofia) Altro Cellule endometriali in donne di 40 anni o + CELLULE SQUAMOSE ANORMALI BETHESDA 2001 Cellule squamose atipiche (ASC) Cellule squamose atipiche di significato indeterminato (ASC-US) Cellule squamose atipiche che non possono escludere HSIL (ASC-H) Lesione intraepiteliale di basso grado (LSIL) comprendente HPV/displasia lieve, CIN1 Lesione intraepiteliale di alto grado (HSIL) comprendente HPV displasia moderata e grave, CIN2, CIN3,CIS Carcinoma squamoso Perchè complicare la classificazione precedente? La suddivisione della categoria ASCUS del Bethesda 1991 in ASC-US e ASC-H deriva dal fatto che l'ASCUS nasconde un 5-10 % di HSIL e talora occasionali cancri CELLULE GHIANDOLARI BETHESDA 2001 Cellule ghiandolari atipiche (AGC) - specificando se endometriali, endocervicali o non altrimenti specificate ( NOS: not otherwise specified) Cellule ghiandolari atipiche suggestive di neoplasia (AGC vs. neoplasia ) specificando se endocervicali o endometriali Adenocarcinoma endocervicale in situ (AIS) Adenocarcinoma :endocervicale, endometriale, extrauterino o non altrimenti specificato (NOS) Altre neoplasie maligne (specificare) Tabella comparativa sulle terminologie utilizzate nelle alterazioni delle cellule cervicali Da: "Accuracy of squamose the Papanicolau test in screening for and follow-up of cervical cytologic abnormalities: a systematic review " Kavita et al. Mod. Sistema di Classificazione citologica Classificazione Normale Infezione o Bethesda Syistem reattivo o riparativo Richart CIN grading ASC-US lesione squamosa intraepiteliale ASC-H Carcinoma SIL LSIL HSIL HPV Neoplasia cervicale Intraepiteliale(CIN) CIN1 Reagan (WHO) Atipia CIN2 CIN3 Displasia Displasia Displasia Lieve moderata grave ca In situ Papanicolaou Classe I Classe II Classe III classe IV Classe V Conclusioni (1) Uno dei principali meriti di Papanicolaou sta nell'aver messo a punto il suo metodo di colorazione che da oltre 70 anni rimane IMMODIFICATO e ancora oggi in uso in ogni posto del mondo “T c iat ia nos ic ec c l r i P p ic la ” it lo i e t od mast l Conlusioni (2) Il BS è stato fondamentale per la gestione clinica delle pazienti Condiloma CIN2 (displasia moderata) CIN3 (displasia grave) CIN1(displasia lieve) UNICA ENTITA' LSIL (monitoraggio) CIS UNICA ENTITA' HSIL (terapia semplice) LIMITI DELLA CITOLOGIA CERVICALE La citologia cervico vaginale continua comunque ad avere il limite difficilmente superabile dell' INTERPRETAZIONE in parte SOGGETTIVA Conclusioni NON E' ILLOGICO PENSARE CHE , CON L'AVANZARE DELLE SCOPERTE MEDICHE , IN ALCUNI ANNI QUESTE CLASSIFICAZIONI SARANNO MISTE O MORFOLOGICOMOLECOLARI, SI SPECIFICHERA' INSIEME ALLA LESIONE ILTIPO DI HPV CHE PUO' ESSERE IMPLICATO E LA CARICA VIRALE OLTRE AD AVVALERSI IN MODO SISTEMATICO DELL'APPLICAZIONE DI REAZIONI IMMUNOCITOCHIMICHE!!! ARRIVEDERCI E GRAZIE AR IV DER I E G A IE LIMITI DELLA CLASSIFICAZIONE DI RICHART • Non considera gli effetti prodotti dall'HPV tenendo conto che ci sono alcuni ceppi di HPV che provocano la CIN e altri no • Differenza tra CIN II e CIN III (in realtà la differenza è “molto sottile”) Nel 1975 per Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) segnalò che il termine " carcinoma in sitù " doveva essere utilizzate per indicare quelle lesione dove l'epitelio, per il suo intero spessore, era sostituto da cellule neoplastiche non differenziate. La WHO inoltre raccomandava come il termine "displasia" doveva indicare quelle lesioni cervicali in cui solamente una parte dello spessore dell'epitelio veniva sostituto dalle cellule neoplastiche. Il termine displasia era comunque chiaramente considerato come indicare una condizione clinicamente distinta dal carcinoma in sitù e non comportava una situazione potenzialmente invasiva: soprattutto la displasia non necessitava un trattamento. IL PAP-TEST DA PAPANICOLAOU A BETHESDA LEGNAGO 31/03/2012 Dr.ssa Rita Buoso SOC Ostetricia e Ginecologia Rovigo e Trecenta Primario Prof. G. Stellin IL PAP TEST DA PAPANICOLAOU A BETHESDA LEGNAGO 31/03/2012 Dr.ssa Rita Buoso SOC Ostetricia e ginecologia Rovigo Trecenta Primario Prof. G. Stellin Bethesda System La TBS si fonda infatti anche sul fatto che l'infezione da HPV è la causa delle lesioni intraepiteliali e del Ca cervicale