SIMPOSIO_Day 2

1° SIMPOSIO NAZIONALE SULLA SLA
Day 2
La seconda giornata del 1° Simposio SLA si è aperta con una Lecture del Prof. Stanley H.
Appel, Co-Direttore al Houston Methodist Neurological Institute, Huston, TX, USA,
membro dell’Advisory Board di Fondazione AriSLA e uno dei maggiori esperti di Sclerosi
Laterale Amiotrofica nel mondo. Il Prof. Appel ha aggiornato i presenti e la comunità
scientifica in merito agli avanzamenti della sua ricerca sul tema della neuroinfiammazione
nella SLA. Lo scopo del suo lavoro è quello di riuscire a modulare i processi
neuroinfiammatori per migliorare le attuali strategie terapeutiche, con l'obiettivo di
arrestare la natura progressiva e devastante della malattia. Partendo dalla considerazione
che la morte cellulare rappresenta un evento dipendente da un articolato dialogo tra
motoneuroni, cellule di supporto gliali e cellule dell’immunità adattiva, è necessario capire
se il processo di neuroinfiammazione sia conseguenza del danno motoneuronale o se
attivamente contribuisca alla neurodegenerazione. La patogenesi della SLA si evolve in due
fasi: una precoce neuroprotettiva e una tardiva neurotossica. Durante le fasi più precoci
della malattia, il sistema immunitario produce fattori anti-infiammatori che sostengono la
vitalità cellulare; con la progressione della malattia e l’accelerazione del danno ai
motoneuroni, si sviluppa una seconda fase molto rapida, caratterizzata dalla presenza di
cellule proinfiammatorie. Una corretta modulazione tra queste diverse componenti del
sistema immunitario potrebbe, dunque, rallentare l’avanzamento della SLA. Inoltre questa
differente espressione di fattori pro ed anti-infiammatori potrebbe essere utilizzata anche
come biomarcatore di progressione di malattia, per distinguere i pazienti “con
progressione veloce” dai pazienti “con progressione lenta” (1). Seguendo questa ipotesi è
stato da poco concluso il trial di fase II - che vede coinvolto anche il gruppo del Prof.
Appel - per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia preliminare di un nuovo
modulatore del processo infiammatorio (NP001) nel rallentare la progressione della SLA. Il
trial randomizzato, in doppio cieco controllato verso placebo, ha incluso 136 pazienti
trattati per 6 mesi: il farmaco si è rivelato generalmente sicuro e ben tollerato ed è stata
osservata una tendenza al rallentamento nella progressione della malattia nel sottogruppo
che presentava un più marcato stato infiammatorio, trattato con la dose più elevata di
farmaco. Questi risultati non si sono mostrati risolutivi, ma hanno indicato la possibilità di
sfruttare questo meccanismo nel trattamento della SLA. Ulteriori studi sono perciò
necessari per poter confermare una tendenza positiva al miglioramento (2).
Sempre nel filone legato al tema della modulazione della neuroinfiammazione nella SLA si
è inserita la presentazione della Dott.ssa Caterina Bendotti, dell’Istituto di Ricerche
Farmacologiche “Mario Negri”. Il progetto si focalizza sullo studio del ruolo della
chemochina CCL2 nella patogenesi della malattia, in quanto responsabile dell’attivazione
precoce di cellule immunitarie in risposta ad uno stimolo infiammatorio. L’espressione della
chemochina è stata analizzata nel midollo spinale e nel sangue di modelli animali
transgenici a diversi stadi di malattia e nel sangue periferico di pazienti SLA, dimostrando
un suo possibile ruolo nella modulazione della vitalità dei motoneuroni.
La sessione mattutina è continuata con due interventi dedicati alle nuove acquisizioni
legate alla ricerca genetica sulla SLA, con le presentazioni del Dott. Nicola Ticozzi e del
Prof. Vincenzo Silani, dell’Istituto Auxologico di Milano e Università degli Studi di Milano.
Quest’ultimo, coordinatore del progetto NOVALS, ha mostrato i risultati ottenuti dall’analisi
della parte codificante del genoma di 40 pazienti SLA sporadici e dei loro parenti non
affetti, che ha portato all’identificazione di nuove mutazioni a carico di geni implicati nella
regolazione della trascrizione, nel rimodellamento della cromatina e nel trasporto
transmembrana. Un’innovativa analisi caso-controllo di varianti rare condotta su 635 casi
familiari a gene non noto ha portato all’identificazione di un nuovo gene associato alla
SLA, TUBA4A, codificante per una proteina dei microtubuli, responsabili del transito di
organuli e vescicole all'interno della cellula. Sempre nell’ambito del progetto è stato inoltre
identificato nel 2015 il gene TBK1, codificante per la proteina TANK-binding kinase 1.
Sebbene l’esatto ruolo biologico della proteina non sia pienamente compreso, si ritiene che
TBK1 sia coinvolta, assieme ad altri geni associati alla SLA, nei processi di autofagia, cioè
quei meccanismi con cui i motoneuroni sono in grado di eliminare i componenti cellulari
danneggiati.
L’epidemiologia della SLA, ossia lo studio della distribuzione e della frequenza della
malattia nella popolazione, è stato al centro degli interventi del Dott. Ettore Beghi,
Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” e del Prof. Adriano Chiò dell’Università
degli Studi di Torino, i quali hanno analizzato i fattori di rischio ambientali che giocano un
ruolo importante nell’insorgenza della patologia. In particolare il Prof. Chiò ha presentato i
risultati finali del progetto SARDINIALS, il cui scopo è quello di identificare nuovi geni
coinvolti nella patogenesi della SLA eseguendo uno studio di associazione dei casi SLA in
Sardegna, secondo l’ipotesi che l’omogeneità genetica della popolazione sarda faciliti
l’individuazione di nuovi geni mutati.
Infine l’intervento della Dott.ssa Stefania Corti dell’Università degli Studi di Milano,
IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, ha introdotto la questione relativa
all’utilizzo di modelli affidabili di malattia per lo studio dei meccanismi patogenetici della
SLA e l’identificazione di nuovi target terapeutici. Nello specifico la discussione si è
focalizzata sull’utilizzo delle Cellule Staminali Pluripotenti Indotte (iPSC), quale strumento
per lo sviluppo e lo screening di nuove terapie. A partire da una semplice biopsia cutanea,
infatti, la riprogrammazione permette di ottenere cellule staminali paziente-specifiche che
in seguito possono essere differenziate in motoneuroni o cellule gliali.
La sessione pomeridiana della seconda giornata di lavori del Simposio è stata aperta da tre
interventi che hanno posto il focus sulla necessità di identificare biomarcatori specifici e
affidabili di malattia. La Dott.ssa Francesca Trojsi, Seconda Università degli Studi di
Napoli, ha parlato dei progressi ottenuti dal suo gruppo di ricerca in merito agli studi di
neuroimaging strutturale e funzionale, al fine di fornire nuove indicazioni circa la
patogenesi della SLA e suggerire affidabili marcatori di progressione della malattia.
La Prof.ssa Isabella Simone (Università degli Studi di Bari “Aldo Moro”) ha discusso delle
potenzialità e dei limiti dei biomarcatori ottenuti da sangue periferico e Fluido Cerebro
Spinale (CSF). La Prof.ssa Simone ha presentato in primo luogo la possibilità di dosare
piccoli frammenti derivati da costituenti del citoscheletro neuronale che, in seguito al
danno assonale, sono rilasciati in quantità significative nel CSF e, quindi, nel sangue. In
secondo luogo, la relazione si è occupata dell’opportunità di misurare le quantità di NAA
nel sangue periferico (l’NAA è un aminoacido acetilato, sintetizzato all’interno dei
mitocondri neuronali) e metterle in correlazione con la progressione clinica della malattia.
Il Dott. Andrea Calvo (Università degli Studi di Torino) è intervenuto presentando gli
indicatori clinici che possono essere utilizzati per valutare e studiare il decorso della
malattia.
La seconda giornata si è conclusa con la presentazione dei trial clinici sulla SLA in atto e in
previsione per il prossimo futuro, con il Dott. Gabriele Mora (Fondazione Salvatore
Maugeri IRCCS, Istituto Scientifico di Milano). Il Dott. Mora ha introdotto gli studi clinici
che hanno l’obiettivo di trattare le forme genetiche di SLA: il trial su ISIS 333611 che
utilizza nucleotidi antisenso diretti a bloccare l’espressione della proteina SOD1 mutata e i
promettenti studi in vitro e in vivo in corso su animali per il trattamento della mutazione di
C9ORF72. Inoltre il Dott. Mora ha presentato una carrellata degli studi clinici come le
sperimentazioni con Tirasemtiv, farmaco che agisce a livello muscolare, e Masitinib, che
modula il sistema immunitario, nonché la sperimentazione italiana con il Guanabenz, frutto
di un progetto finanziato da Fondazione AriSLA e coordinato dal Dott. Giuseppe Lauria
dell’Istituto Neurologico “Carlo Besta” di Milano. Non sono mancati gli approfondimenti
sugli studi clinici in corso che utilizzano cellule staminali.
Sono stati infine esposti i risultati dello studio multicentrico CANALS, coordinato dal Prof.
Giancarlo Comi dell’Ospedale San Raffaele di Milano. L’obiettivo dello studio è stato
quelli di analizzare il profilo di sicurezza, tollerabilità ed efficacia di un derivato di Cannabis
Sativa in pazienti affetti da spasticità secondaria a Malattia del Motoneurone. Lo studio è
stato effettuato su 60 pazienti trattati con farmaco o placebo per 6 mesi. Come parametri
di valutazione sono stati considerati il miglioramento soggettivo della spasticità, degli
spasmi, del dolore e della qualità del sonno oltre che i miglioramenti funzionali in base alla
scala di valutazione ALS-FRS. Lo studio suggerisce che l’utilizzo di cannabinoidi è sicuro e
ben tollerato nei pazienti affetti da malattia del motoneurone e fornisce indicazioni
preliminari incoraggianti in merito all’efficacia degli stessi per il controllo del sintomo
spasticità. Questi risultati dovranno essere confermati in un più ampio gruppo di pazienti
con uno studio di fase III.
Protective and Toxic Neuroinflammation in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Hooten KG, Beers
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(1) Randomized phase 2 trial of NP001-a novel immune regulator: Safety and early efficacy in ALS.
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