Scheda tecnica SMA - La ricerca contro la SMA

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Scheda tecnica SMA
Generalità
L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una delle più frequenti patologie genetiche
autosomiche recessive dell’uomo: essa causa la degenerazione delle cellule delle corna
anteriori del midollo spinale, con conseguente morte dei motoneuroni, debolezza
muscolare e atrofizzazione. La sua incidenza è stimata intorno a 1 caso ogni 5.000-10.000
nati vivi mentre in media 1 persona su 50 è portatore sano del difetto genetico.
L’età di esordio della malattia e la severità dei sintomi clinici sono molto variabili. Secondo
la classificazione del International SMA Consortium si distinguono tre forme principali:
- la forma grave o malattia di Werdnig-Hoffmann (SMA1) caratterizzata dall’impossibilità
dei bambini affetti di assumere la posizione seduta senza aiuto;
- la forma intermedia o SMA2 nella quale è possibile la posizione seduta ma non il
cammino;
- la forma lieve o malattia di Kugelberg-Welander (SMA3) che permette invece la stazione
eretta non assistita.
La terza forma ammette due sottogruppi: SMA3a con inizio dei sintomi clinici prima dei 3
anni dì età e SMA3b con esordio tra i 3 e i 20 anni d’età. Questa distinzione fa riferimento
all’osservazione che le persone del secondo sottogruppo mantengono la capacità di
camminare per un periodo molto lungo. La probabilità di camminare senza assistenza
dopo 10, 20 e 40 anni dall’esordio della malattia è del 73%, 44% e 34% nella SMA3a e
97%, 89% e 67% nella SMA3b.
Oltre a queste tre forme principali, sono descritte in letteratura la SMA0 i cui sintomi sono
già presenti nel feto e la SMA4 o forma adulta, con età d’esordio molto variabile ma
compresa tra i 20 e i 30 anni.
Genetica molecolare
Tutti i tipi sopra elencati di atrofia muscolare spinale sono associati ad una mutazione del
gene SMN1 (survival motor neuron), nella regione SMA del genoma umano. Questa
regione è localizzata sul braccio lungo del cromosoma 5 (5q12.3) ed è composta da due
segmenti molto simili, quello centromerico e quello telomerico. Il gene SMN1 si trova nel
segmento telomerico e un suo equivalente, il gene SMN2, nel segmento centromerico.
Ciascuno di essi conta nove esoni (1, 2a, 2b, 3-8), con il codone di stop vicino alla fine
dell’esone 7 e lunghezza di circa 20 kb. Il gene SMN1 differisce dalla sua copia
centromerica (SMN2) per solo nove nucleotidi, dei quali cinque sono in introni e gli altri tre
sugli esoni 6, 7 e 8. Solo la differenza presente sull’esone 7 è funzionalmente significativa.
Nella regione SMA sono inoltre presenti altri geni, NAIP, H4F5 e p44, molte sequenze
ripetute e pseudogeni, rendendo di fatto tale zona geneticamente instabile. Oltre il 95%
delle mutazioni responsabili della SMA sono costituite dalla delezione omozigote dell’esone
7 del gene SMN1.
Geni SMN e NAIP
Sembra che grosse delezioni coinvolgenti anche geni contigui come il NAIP possano
causare la forma più severa della patologia. La spiegazione risiede probabilmente nel fatto
che il gene NAIP (neuronal apoptosis inhibitory protein) appartiene ad un gruppo di geni
inibitori dell’apoptosi cellulare, quindi una sua mancanza può avere ripercussioni sulla
perdita motoneuronale spinale. La variabilità fenotipica è inoltre correlata alla quantità e
qualità dei geni SMN coinvolti: essi possono subire conversioni con formazione di geni
ibridi. La forma severa della patologia potrebbe essere causata da vere delezioni nella
regione SMA mentre le forme benigne da semplici conversioni SMN. Siccome la delezione
SMN1 e NAIP con 1-2 copie SMN2 (numero medio presente nella popolazione) si riscontra
quasi esclusivamente nella forma grave, si tratterebbe quindi della prova di una vera
delezione dell’intero segmento telomerico della regione SMA, rimanendo intatta la parte
centromerica. Per contro, le 3-4 copie SMN2 presenti nei pazienti con le forme benigne
della patologia sarebbero il risultato della conversione SMN1 in SMN2. La presenza di
-2delezione del gene NAIP aggrava la prognosi indipendentemente dal numero di copie
SMN2.
Altri modificatori
Si è osservata una grossa correlazione tra fenotipo patologico SMA e numero di copie del
gene SMN2. I pazienti SMA1 presentano usualmente 1-2 copie del gene, quelli con la
forma intermedia 2 o 3, mentre i pazienti con le forme più benigne ne posseggono
generalmente 3-4 e talvolta 5 o 6. Tuttavia l’influenza del numero di copie SMN2 non è
implicita, nel senso che tre copie SMN2 sono state osservate anche in pazienti SMA1.
Probabilmente il numero di copie non è funzionalmente equivalente, producendo diverse
quantità di proteina SMN. Tuttavia la perdita di entrambi gli alleli SMN1 in presenza di una
sola copia SMN2 è genericamente una caratteristica purtroppo letale.
Oltre all’evidente influenza delle differenze nel corredo genico SMA, sono stati osservati
anche gli effetti che il sesso produce sul fenotipo patologico. Per esempio nelle forme
meno severe si è notato che le femmine sono numericamente circa la metà rispetto ai
maschi, potendo questo fatto suggerire un effetto protettivo degli estrogeni. Inoltre i casi
di mutazione biallelica SMN1 asintomatica sono più frequenti nel sesso femminile. Tuttavia
l’influenza del sesso sul fenotipo SMA resta ancora poco chiara.
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