Rubrica Oncologia

Rubrica Oncologia
Generoso Uomo
Direttore del Dipartimento di Medicina Generale e Specialistica
Ospedale Cardarelli
Napoli
[email protected]
Balloon catheter hypoxic abdominal perfusion with Mitomycin C and Melphalan for
locally advanced pancreatic cancer: a phase I-II trial.
Eur J Surg Oncol, August 1, 2004; 30(6): 671-80.
Autori : MG Van IJken, B Van Etten, G Guetens, TL Ten Hagen, J Jeekel, EA De Bruijn, AM
Eggermont e CH Van Eijck
Istituto : Department of Experimental Surgical Oncology, Erasmus Medical Center Rotterdam,
Daniel den Hoed Cancer Centre, Groene Hilledijk 301, Rotterdam 3075 EA, The Netherlands
Il razionale che ha dato il via allo studio è in rapporto ai recenti sviluppi di una metodica
angiografica che permette una perfusione continua di neoplasie solide endoaddominali con
agenti antitumorali in loco in un regime ipossico nella stessa sede di malattia. Viene di fatto
sfruttato un effetto citotossico doppio indotto dal chemioterapico e dalla ipossia , attraverso una
metodologia relativamente poco invasiva che utilizza appositi cateteri ballonati. La applicazione
di questa tecnica di stop-flow a livello epatico per eteroplasie primitive o secondarie ha fornito
risultati assai incoraggianti mentre le stessa metodica a livello dell'asse celiaco nei pazienti con
cancro del pancreas, dopo i primissimi studi con risultati positivi in termini di risposta obiettiva,
riduzione della sintomatologia dolorosa e sopravvivenza mediana, si è dimostrata poi meno
efficace . Per questo motivo i Ricercatori dell'Erasmus Medical Center di Rotterdam hanno
condotto uno studio controllato di fase I-II allo scopo di valutare la efficacia di tale metodica
terapeutica nei pazienti con neoplasia pancreatica. Sono stati reclutati 21 pazienti con malattia
in fase avanzata trattati con perfusione addominale ipossica con MMC e melfalan seguita da
infusione intraarteriosa dell'asse celiaco con gli stessi agenti dopo sei settimane. Il tasso di
risposta obiettiva è stato valutato mediante angioTC addominale e sono state valutate anche le
variazioni dei markers tumorali e la efficacia clinica sulla riduzione del dolore. La modalità di
somministrazione ha permesso di raggiungere elevate concentrazioni loco-regionali dei
chemioterapici; in nessun paziente è stato possibile raggiungere un
down-staging
tale da consentire una rivalutazione chirurgica di resecabilità; l'efficacia sul dolore è stata
raggiunta in 5/18 pazienti ed in tutti è stata di breve durata. La tossicità è stata rilevante per
problematiche ematologiche( grado III-IV WHO); un paziente è deceduto dopo la infusione
intraarteriosa per ischemia mesenterica e nello studio di fase I si è registrata una morte
direttamente collegata ad effetti tossici secondari al trattamento. La sopravvivenza mediana è
stata di 6 mesi (range 1-29). Alla luce dei risultati ottenuti, le conclusioni degli Autori sono
naturalmente negative poichè la modalità di perfusione adottata con MMC e melfalan non solo
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non ha dimostrato alcun beneficio ma si è soprattutto associata ad effetti tossici di rilievo, inclusi
eventi mortali . Per i pazienti con neoplasia avanzata del pancreas si conferma che allo stato
attuale delle cose vanno perseguiti regimi chemioterapici palliativi capaci di modificare in senso
positivo o stabilizzare la qualità di vita dei pazienti; in molti casi, infine, soprattutto nei pazienti
con malattia plurimetastatica, il
best-supportive-care
resta l'unica opzione percorribile.
Benefits of specialisation in the management of pancreatic cancer: results of a Scottish
population-based study.
Br J Cancer, June 29, 2004
Autori: R W Parks, V Bettschart, S Frame, D L Stockton, D H Brewster, and O J Garden
Istituto: Department of Clinical and Surgical Sciences, The University of Edinburgh, Royal
Infirmary, Edinburgh , Gran Bretagna
Nell'ottica di migliorare la prognosi del cancro del pancreas, da alcuni anni sulla base di recenti
evidenze apparse nella letteratura occidentale è stato enfatizzato il ruolo della centralizzazione
dei pazienti affetti in Unità specialistiche multidisciplinari. E' stata documentata una significativa
correlazione inversa tra numero di casi annui trattati in un determinato centro e relativa mortalità
sia negli USA (Rosemurgy AS et al, J. Gastrointest. Surg. 2001; 5:21-6) che in Europa
(Neoptolemos JP et al,
Lancet 2001;
358: 1576-85) . Si passa da una mortalità intraospedaliera variabile dal 14 al 28% in centri che
effettuano da 1 a 5 interventi resettivi pancreatici maggiori per neoplasia per anno a valori
variabili dal 2 al 6% in centri con un numero di interventi annuo superiore a 15. Tale effetto
volume di casi trattati/mortalità post-operatoria
è di tipo continuo nel senso che non vi sono solo differenze tra centri ad alto e basso volume
ma anche all'interno dei centri con maggiore esperienza casistica volumi di lavoro maggiori si
associano a livelli di mortalità sempre più bassi (Neoptolemos JP,
Digest Liver Dis
2002; 34:692-5) . Ancora, tale effetto sembra dipendere direttamente dalla esperienza maturata
dall'intero
working-team
cui è affidato il paziente con cancro del pancreas in una determinata istituzione ad alto volume
casistico piuttosto che alla attività di un singolo specifico chirurgo (Gouma DJ et al,
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Ann. Surg.
2000, 232: 786-95) . L'effetto
volume di casi trattati/mortalità post-operatoria
si associa anche ad una significativa riduzione della morbilità intraospedaliera, della durata
della degenza e dei costi per singolo paziente . Un altro dato degno di grande attenzione su
questo argomento è che nei centri ad alto volume di casi trattati la percentuale di pazienti
resecabili risulta più elevata : tassi sempre superiori al 15% rispetto al 2-4% segnalato nei centri
a basso volume (Halloran CM et al,
Digest. Surg.
2002; 19:138-46; Pasquali C et al,
Digest Liver Dis
2002; 34: 723-31)). Per quanto attiene poi la sopravvivenza a lungo termine , anche in questo
caso sembrerebbe esserci un significativo vantaggio a favore dei centri ad alto volume di
pazienti: sono segnalati dati di sopravvivenza post-chirurgia resettiva del 25% nei centri a basso
volume, del 29% in quelli a medio volume e del 37% in quelli ad alto volume (dati
statisticamente significativi - Birkmeyer JD et al,
N. Engl. J. Med.
2002; 346:1128-37) .
Lo studio di Parks e collaboratori, alla luce di tutti questi dati, ha voluto verificare se anche in
Scozia vi sia stato negli ultimi un significativo vantaggio nel trattare i pazienti con cancro del
pancreas in centri altamente specializzati. Gli autori hanno rivisto le cartelle cliniche di tutti i
pazienti dimessi dagli ospedali scozzesi dal 1993 al 1997 con diagnosi di neoplasia
pancreatica. I differenti centri sono stati divisi in strutture con chirurghi specialisti pancreatologi,
chirurghi con interesse nella materia ed infine con chirurghi non specialisti. Dopo aver
individuato tre differenti indicatori di co-morbidità e tre livelli di terapia interventistica (resezioni,
altri interventi, stent biliari), è stata valutata la mortalità a 30 giorni e la sopravvivenza globale.
La popolazione finale studiata è stata di 2794 pazienti. La mortalità a 30 giorni post-chirurgia
resettiva è stata dell'8%, non significativamente differente nelle varie tipologie di centri
individuate. La mortalità a 30 giorni post-chirurgia palliativa è risultata del 20% ed in questo
caso i centri con personale specializzato con maggior numero di casi/anno trattati presentavano
un tasso di mortalità significativamente più basso . In ogni caso, per i pazienti sottoposti a
chirurgia palliativa il rischio di morte si correlava ad età avanzata, co-morbidità elevata, malattia
metastatica. Il rischio di morte a tre anni dalla diagnosi di neoplasia risultava più elevato nei
pazienti sottoposti ad intervento da chirurghi non specialistici. Questo studio conferma quindi le
valutazioni precedenti e sostanzia la politica adottata in Gran Bretagna ove in attesa
dell'obiettivo finale di centralizzare a livello nazionale il trattamento chirurgico per le neoplasie
del pancreas, è stato già stabilito dal
Nati
onal Health Service
che "la chirurgia per il cancro del pancreas dovrebbe essere attuata solo in centri specialistici
con team dedicati nell'ambito di grosse strutture oncologiche capaci di servire una popolazione
adulta di 2-4 milioni di abitanti ". Il trend futuro, cui si adeguerà verosimilmente anche il nostro
Paese , sarà quello di indirizzare in centri
regionali
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ad hoc organizzati in strutture specialistiche pluridisciplinari tutti quei pazienti suscettibili di
chirurgia radicale o potenzialmente tale.
Treatment of pancreatic cancer cells with dicumarol induces cytotoxicity and oxidative
stress
Clin. Cancer Res., July 1, 2004; 10(13): 4550-8.
Autori: A Lewis, M Ough, L Li, MM Hinkhouse, JM Ritchie, DR Spitz e JJ Cullen
Istituto: Department of Surgery, Radiation Oncology and Holden Comprehensive Cancer
Center, and University of Iowa College of Medicine, Iowa City, Iowa, USA.
La molecola NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQO(1)) catalizza la riduzione di due elettroni
dei chinoni a formare idrochinoni. Si ritiene che questa reazione prevenga il processo
alternativo di riduzione di un singolo elettrone chinonico capace poi di generare ioni
superossido (O(2)(.-)). In uno studio preparatorio alla presente sperimentazione è stato
dimostrato che la inibizione di NQO(1) con il dicumarolo determina un aumento della
produzione intracellulare di O(2)(.-) ed inibisce la espressione fenotipica maligna in vitro di
cellule di cancro del pancreas in cultura (Cullen JJ et al., Cancer Res., 2003; 63: 5513-5520). E'
stato quindi condotto un interessante studio sperimentale allo scopo di validare la ipotesi che la
inibizione di NQO(1) possa esercitare un incremento della morte cellulare, una induzione dello
stress ossidativo ed una inibizione in vivo della crescita tumorale. Allo scopo è stata utilizzata
una linea cellulare di cancro del pancreas MIA PaCa-2, esposte ad un medium addizionato con
dicumarolo. Si è determinata una riduzione della sopravvivenza cellulare misurata con il
dosaggio del 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5 diphenyltetrazolium bromuro e si è riscontrato un
aumento della percentuale di cellule apoptotiche sia dose-dipendente che tempo-dipendente
(valutazioni su citometria a flusso). Inoltre il dicumarolo ha anche indotto stress ossidativo
evidenziato da un aumento del glutatione totale e di quello ossidato e da un incremento della
morte cellulare indotta da menadione. In una successiva fase della sperimentazione, la
iniezione intratumorale di dicumarolo in tumori pancreatici ortotopici indotti nel topo nudo ha
determinato un rallentamento della crescita tumorale ed un aumento della sopravvivenza . Lo
studio è quindi riuscito a dimostrare la fondatezza delle ipotesi di partenza nel modello
sperimentale proposto. L'interesse non è solo relativo ad una ennesima evidenza speculativa
sui rapporti tra stress ossidativo e crescita tumorale ma anche sui potenziali effetti antitumorali
-in gran parte misconosciuti- di molte sostanze terapeutiche di corrente uso sostanzialmente
prive della tossicità abitualmente osservata quando si utilizzano i tradizionali agenti
chemioterapici.
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