Revifast TM

REVIFAST
Dalla ricerca italiana il resveratrolo
ad alta velocità di dissoluzione.
Migliora la farmacocinetica e la
lavorabilità, aumenta la stabilità.
TM
Il resveratrolo, tra i nutraceutici più studiati, è una fito-alexina abbondante nelle radici di Polygonum cuspidatum e presente in quantità inferiori anche in altre piante. Ad esso, in sinergia coi polifenoli, s’ascrivono
le proprietà cardio-protettive del vino rosso. In vitro ha un ventaglio d’effetti farmacologici potenzialmente
utili a prevenire e curare patologie cronico-degenerative come quelle cardio-vascolari, la sindrome metabolica, l’osteoporosi, il diabete, alcune condizioni infiammatorie e neuro-degenerative. Ha azioni anti-neoplastiche in modelli tumorali sperimentali e potrebbe rallentare , per attivazione del gene SIRT-1, l’invecchiamento
cellulare [1] [2] [3].
Il rebus-farmacocinetica:
1. Disgregazione
2. Dissoluzione
trans- resveratrolo libero
Assorbimento
circolazione portale
Frazione
biodisponibile
Eliminazione fecale
Metabolismo intestinale:
riduzione, glucuronazione,
solfatazione
Metabolismo epatico:
glucuronazione, solfatazione
Usando negli integratori alimentari resveratrolo convenzionale
(98 % da P. cuspidatum) a dosaggi standard, il principio attivo non è
sufficientemente assorbito dalle formulazioni solide a causa della scarsa
solubilità e bassa velocità di dissoluzione.
1) ELEVATO METABOLISMO, BREVE EMIVITA
Nell’uomo il resveratrolo ha una farmacocinetica sfavorevole, con bassa biodisponibilità (per intenso
metabolismo di first-pass, intestinale ed epatico) e breve emivita plasmatica [4] [5]. Con l’alimentazione
quotidiana non si raggiungono nei tessuti-target concentrazioni di resveratrolo libero compatibili con
quelle che determinano le sue azioni biologiche in vitro (5-100 µM) né si possono somministrare dosi
troppo alte di resveratrolo puro a causa di potenziali effetti indesiderati e interazioni farmacologiche [6].
2) SCARSA SOLUBILITÀ, BASSA VELOCITÀ DI DISSOLUZIONE
Il resveratrolo è praticamente insolubile in acqua e ha una bassa velocità di dissoluzione dalle forme farmaceutiche solide per uso orale [7]. La sua lipofilia, però, lo rende altamente permeabile attraverso le membrane
plasmatiche.
Può considerarsi un
composto di classe II
secondo il Biopharmaceutics
Classification System (BCS).
trans-resveratrolo (C14H12O3)
PM: 228.2
CAS: 501-36-0
solubile in etanolo (50 mg/ml), in DMSO (16 mg/ml min.),
praticamente insolubile in acqua (30 mg / l, con riscaldamento).
REVIFAST TM è la risposta
tecnologica brevettata ai problemi
di solubilità del resveratrolo
+
Magnesio idrossido
Resveratrolo 98 %
(purificato da P. cuspidatum)
Revifast TM
REVIFAST TM ha una velocità di dissoluzione 5
volte superiore e una solubilità massima doppia rispetto all’altro prodotto.
Nelle fasi iniziali del processo la solubilità
apparente del resveratrolo del REVIFAST TM
è decuplicata rispetto al preparato di confronto.
Incremento velocità di dissoluzione
La differenza tra il resveratrolo al 98% e il REVIFAST TM emerge chiaramente dal confronto dei
rispettivi profili di solubilità (test di dissoluzione
secondo la FUI XII ed.).
Concentrazione resveratrolo (mg/l)
REVIFAST TM è una dispersione molecolare solida al 30 % di resveratrolo in una matrice di magnesio idrossido in
cui i due componenti mantengono la propria identità chimica. In REVIFAST TM il resveratrolo è sostanzialmente già
dissolto nel supporto e il prodotto, grazie alla sua natura liquid-like, necessita d’una bassissima energia di solubilizzazione. REVIFAST TM viene prodotto in unico passaggio, senza impiego di solventi tossici e in condizioni di
lavorazione che lasciano inalterate le caratteristiche del principio attivo.
Resveratrol
tempo (minuti)
Revifast
Resveratrolo
Revifast TM
La struttura non cristallina del solido è confermata
dall’analisi DSC (Differential Scanning Calorimetry)
che mostra un picco di fusione netto per il composto
puro ma non per il REVIFAST TM
La dissoluzione
del REVIFAST è rapida e completa
TM
pH = 1,2
A contatto con il pH acido dello stomaco la matrice si scioglie immediatamente, il resveratrolo contenuto nel REVIFAST TM
si Iibera nei fluidi gastrici ed è subito disponibile per essere assorbito. L’assorbimento inizia nello stomaco e si
completa nel tenue [8].
La performance bio-farmaceutica del REVIFAST TM è favorita anche dalla granulometria della polvere, costituita da
particelle di dimensioni omogenee e nell’ordine di pochi micron.
Gli studi farmacocinetici in vivo confermeranno se, com’è auspicabile, i miglioramenti in termini di solubilità e velocità
di dissoluzione del REVIFAST TM si riflettono anche in un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche di
resveratrolo libero. Secondo le principali evidenze questa sarebbe l’unica forma biologicamente attiva, sebbene si
ipotizzi che certi metaboliti glucuronati possano avere una propria azione biologica [8] [9].
Lavori pubblicati in letteratura indicano che altre formulazioni solubili (prodotte con tecniche diverse e, comunque,
aventi caratteristiche differenti dal REVIFAST TM ) aumentano sensibilmente le C plasm. tanto del resveratrolo
quanto dei suoi metaboliti di coniugazione rispetto alla polvere al 98 % da P. cuspidatum [10].
C plasmatica
(nM)
Riadattato da Amiot MJ et al.
Biochimie, 2103.
tempo (min.)
Andamento della curva plasmatica
del resveratrolo libero nell’uomo
dopo somministrazione os. di 25 mg
d’una formulazione solubile (linea
continua) e di una pari dose di
resveratrolo 98% standard (linea
tratteggiata).
REVIFAST TM , a parità di dosaggio dell’attivo, potrebbe consentire ai formulati
nutraceutici di produrre C plasm. superiori rispetto a quelle ottenibili con la
polvere al 98 %; un risultato con teoriche implicazioni anche sugli effetti
biologici in sedi lontane dal tratto gastro-intestinale.
Non solo farmacocinetica:
i vantaggi tecnologici del REVIFAST
TM
1 )REVIFAST TM protegge il resveratrolo dalle reazioni di degradazione
Tutte le considerazioni finora fatte, così come gli studi farmacologici, sono riferite all’isomero trans- del resveratrolo, il più abbondante in natura, il più attivo biologicamente e ritenuto più stabile della forma isomerica cis-.
Il trans-resveratrolo è comunque una molecola instabile: per irradiazione luminosa sottostà a reazioni di fotoisomerizzazione e foto-degradazione, così come è molto sensibile all’azione dell’ossigeno atmosferico [11].
Queste reazioni sono favorite in soluzione ma si verificano anche in fase solida, per esempio negli estratti e sul
composto allo stato cristallino (la cui shelf-life è di 2 anni se conservato a -20 ° C).
(A) Resveratrolo 98 %
(B) REVIFAST TM
(C) resveratrolo 98 % in miscela
al 30 % p/p con altri eccipienti
Il resveratrolo 98 % (A) ha un colore bianco-crema che permane dopo aver prodotto il REVIFAST TM (30 % p/p).
Lasciando per 4 settimane il REVIFAST TM liberamente esposto all’azione della luce e dell’ossigeno atmosferico il suo
colore non cambia (B) come accade ad una miscela al 30 % p/p dello stesso principio attivo non supportato su idrossido
di magnesio (C).
Nel REVIFAST TM il resveratrolo è più protetto sia durante la conservazione in bulk che durante le fasi di lavorazione.
2 )REVIFAST TM è una polvere facilmente lavorabile
REVIFAST TM ha buone proprietà reologiche che ne rendono agevole la lavorazione in tutte le fasi di produzione delle principali forme farmaceutiche solide (capsule, compresse, bustine) in uso nell’industria
nutraceutica; REVIFAST TM è, inoltre, poco adesivo nei confronti delle parti meccaniche degli impianti (es.
punzoni, mescolatori, dosatori di polveri).
Le migliori caratteristiche di flusso e la scarsa adesività semplificano gli aspetti formulativi, permettendo
di ridurre l’aggiunta di glidanti e lubrificanti nonché tempi e costi di lavorazione.
Tabella 2.9.36.-2 Scala di attitudine allo scorrimento (1)
REVIFAST TM
indice Hausner = 1.24
indice comprimibilità = 19.4 %
RESVERATROLO 98 %
da P. cuspidatum
indice Hausner = 2
indice comprimibilità = 51.1 %
Indice di comprimibilità
(per cento)
1-10
11-15
16-20
21-25
26-31
32-37
>38
(1) Carr
Attitudine
allo scorrimento
Eccelente
Buona
Discreta
Passabile
Scadente
Molto scadente
Estremamente scadente
Indice
di Hausner
1,00-1,11
1,12-1,18
1,19-1,25
1,26-1,34
1,35-1,45
1,46-1,59
>1,60
R.L. Evaluating flow properties of solids Chem Eng 1965; 72: 163-168
Volume %
3) REVIFAST TM ha una granulometria omogenea entro un range di pochi micron
Volume %
Particle Diameter (µm)
REVIFAST TM : distribuzione
granulometrica omogenea intorno a un
diametro particellare medio di 2.1 µ.
Particle Diameter (µm)
Il resveratrolo 98 % di partenza usato
per produrre il REVIFAST TM ha una
granulometria meno omogenea e più
grossolana (diametro particellare medio
30.6 µ.)
Bibliografia:
[1] Baur JA and Sinclair DA “Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence”. Nat Rev Drug Discov 2006; 5: 493-506.
[2] Bradamante S et al. “Cardiovascular protective effects of resveratrol” . Cardiovasc Drug Rev 2004; 22: 169-188.
[3] Aggarwal BB et al. “Role of resveratrol in prevention and therapy of cancer: preclinical and clinical studies” Anticancer Res 2004; 24: 2783-2840.
[4] Walle T et al. “High absorption but very low bioavailability of oral resveratrol in humans” Drug Metab Dispos 2004; 32: 1377-1382.
[5] Howells LM et al. “Phase I randomized double-blind pilot study of micronized resveratrol (SRT501)
in patients with hepatic metastases: safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics”. Cancer Prev Res 2011.
[6] Chan WK and Delucchi AB “resveratrol, a red wine constituent, is a mechanism-based inactivator of cytochrome P450 3A4” Life Sci 2000; 67: 3103-3112.
[7] Amri A et al. “Administration of resveratrol: what formulation solutions to bioavailability limitations ?” Journal of Controlled Release 2012; 158: 182-193.
[8] Patel KR et al. “Clinical trials of resveratrol” Ann NY Acad Sci 2011; 1215: 161-169.
[9] Marier JF et al. “Metabolism and disposition of resveratrol in rats: extent of absorption, glucuronidation and enterohepatic recirculation evidenced by a linked-rat model”.
J Pharmacol Exp Ther 2002; 302 (1): 369-373.
[10] Amiot MJ et al. “Optimization of trans-Resveratrol bioavailability for human therapy”. Biochimie 2013. In press.
[11] Bonda et al. “The photostability and photostabilization of trans-resveratrol”. Cosmetics and Toiletries Magazine 2011; 126: 652-660.
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