Metastasi epatiche: trattamento multimodale

Università degli Studi “G. d’Annunzio” Chieti-Pescara
Scuola di Specializzazione in Chirurgia Generale
Direttore: Prof. Paolo Innocenti
Metastasi Epatiche
trattamento multimodale
Metastasi epatiche
20 volte più frequenti del tumore epatico primitivo
(colon-retto, mammella, pancreas, stomaco, rene,
ovaio, utero)
10- 15% sincrone (presenti col tumore primitivo)
30- 40 % entro 5 anni dalla asportazione del t. primitivo
15.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno
in Italia
Le metastasi epatiche sono
espressione della disseminazione
tumorale
Più del 90% dei paz. che ne sono portatori
hanno impianti metastatici in altri organi.
La chirurgia ha un ruolo nella terapia di
una patologia neoplastica diffusa e
disseminata?
Un tumore è sempre una malattia diffusa
Un tumore solido che ha raggiunto la sottomucosa dissemina
per via ematica, linfatica o per contiguità
Un tumore renale di 6-10 cm rilascia nella vena renale da 2 a
5 miliardi di cellule nelle 24 ore.
Le cellule circolanti non sono identiche dal punto di vista
genetico e hanno differenti capacità di dare metastasi a
distanza (Genoma Stabile/Instabile).
La disseminazione midollare è presente nel 35-60% dei casi.
Il 90% delle cellule ha il comportamento di cellule
dormienti (G0, non replicative) ed il 10% esprimono il
marker di proliferazione ki-67
RAZIONALE della CHIRURGIA in ONCOLOGIA
PREGI
DIFETTI
- Riduzione della massa tumorale
- Manipolazione del tumore e disseminazione delle cellule tumorali
- Rimozione del tumore e delle aree
più centrali poco vascolarizzate,
resistenti a radio e chemioterapia
- Immunosoppressione e impianto
di cellule tumorali
- Impedisce al tumore di adattarsi
al trattamento terapeutico
- Fenomeni fisiologici della cicatrizzazione e liberazione dei fattori di
crescita (TGF, VEGF, EGF)
Fattori di crescita e Chirurgia
VEGF (Vascular endothelial growth factor): fattore di crescita attivato
dopo epatectomia responsabile dello sviluppo dei sinusoidi in corso di
rigenerazione epatica
HGF (Hepatocyte growth factor):
attivato dopo epatectomia.
Fattore angiogenico che stimola la produzione e la motilità delle cellule
endoteliali
HIF-1α (Hypoxia inducible factor-1 alpha): coinvolto nella
progressione del cancro per attivazione del gene VEGF
EGF (Endothelial growth factor): fattore endogeno pro-angiogenico.
Attivo durante i fenomeni fisiologici di cicatrizzazione. Ruolo nella
crescita tumorale
ANGIOGENESI
Consolidamento delle
anastomosi
Processi fisiologici
di rigenerazione
epatica dopo
resezione
chirurgica
Rilascio di fattori di
crescita che attivano le
cellule tumorali:
- Proliferazione
- Disseminazione
- Impianto a distanza
Cicatrizzazione
della ferita chirurgica
Meriti della chirurgia (1)
E’ una forza d’impatto efficace ed aggressiva. Non
lascia il tempo al tumore di adattarsi all’atto
terapeutico, cosa che avviene con la radio e la
chemioterapia
L’asportazione del tumore è associata ad una
significativa
riduzione
delle
sostanze
immunosoppressive (citochine) prodotte dallo
stesso che interferiscono con le difese immunitarie
normali.
Meriti della chirurgia (2)
La chirurgia assicura l’exeresi delle aree più centrali del
tumore: le cellule che si trovano al centro dei tumori
sono poco vascolarizzate e quindi poco sensibili a radio
e chemioterapia, ormonoterapia o ad altri inibitori
dell’angiogenesi.
Realizza una riduzione tumorale massiva che facilita
l’azione di trattamenti adiuvanti.
La riduzione tumorale massimale è
preponderante su ogni altra
considerazione di ordine chirurgico
Decade così la regola:
- di non effettuare una resezione epatica per
metastasi quando esistono localizzazioni
extraepatiche.
- di non fare resezioni epatiche per cancro
della mammella o dello stomaco.
La chirurgia radicale non è altro che una chirurgia di
riduzione tumorale che non elimina tutte le cellule
neoplastiche circolanti, le cellule dormienti nel
midollo osseo e le micrometastasi già impiantate
La riduzione di una massa tumorale da 1 Kg ad 1 mg
fa passare il numero di cellule tumorali da 1012 a 109
(da 1000 a 10 miliardi di cellule)
Questo è ancora insufficiente
Tuttavia la riduzione del volume iniziale aumenta la
probabilità che trattamenti sistemici possano portare
il numero di cellule vitali vicino allo zero
Evoluzione del concetto di resecabilità
Anni 50: Metastasi epatica = malattia diffusa  non indicazione chirurgica
Anni 70: Metastasi unica di piccole dimensioni
Anni 80: Metastasi piccole e non più di 3. Solo monolaterali.
Margine di resezione almeno 1cm.
Anni 90: Non importa il numero e la dimensione delle metastasi,
purchè si possa fare una resezione radicale (R0)
Anni 2000: Nuove strategie terapeutiche per aumentare la resecabilità.
“Rendere resecabili le metastasi che inizialmente non lo sono”
Evoluzione del concetto di resecabilità
Criteri tradizionali
Oggi
•Non più di 3 metastasi
•Anche più di 3 metastasi
•Piccolo tumore (<5 cm)
•Anche grandi tumori
•Metastasi metacrone
•Metastasi sincrone
•Tumore primitivo Dukes A e B
•Anche Dukes C
•Margine di resezione > 1 cm
•2 mm accettabile
•Non metastasi extraepatiche
•Metastasi polmonari
•No resezione nelle recidive
•Resezioni iterative
•Malattia monolobare
•Malattia bilobare
(epatectomia in 2 tempi, PVE
ecc)
Limiti di resecabilità
1. Correlati alle metastasi
•
•
Numero
Dimensioni
2. Oncologici
•
•
Margini di resezione
Malattia extraepatica
3. Tecnici
•
Fegato residuo “small size”
Attualmente l’unica controindicazione alla resezione epatica consiste
nell’impossibilità di avere una massa epatica residua sufficiente.
Hao CY et al. EJSO 2006; 32: 473-83
4 criteri di resecabilità
La chirurgia ha un ruolo nella terapia di una patologia
neoplastica diffusa e disseminata?
Metastasi epatiche
Sopravvivenza a 5 anni
Senza terapia chirurgica
3%
Con terapia chirurgica
30 – 40 %
Cancro del colon-retto
Metastasi epatiche
Non resecabili
(80-90%)
Resecabili
(10-20%)
Chemio
RF
PVE
Sopravvivenza
a 5 anni
30-40%
Resecabili (15%)
Altro
“Rendere resecabili le metastasi che
inizialmente non lo sono”
• Chemioterapia neoadiuvante
• PVE preoperatoria
• RF pre/intraoperatoria
• Two stage hepatectomy
Chemioterapia neoadiuvante
Prima
Dopo
Chemioterapia neoadiuvante
Chemotherapy
N°
Surgery rate
FOLFOX
•Adam 2001
•Alberts 2003
•Tournigand 2004
701
42
111
14%
36%
22%
FOLFIRI
•Ducreux 2003
•Pozo 2004
•Tournigand 2004
40
55
109
33%
31%
9%
FOLFOXIRI
•Falcone 2004
•Quenet 2004
74
34
40%
58%
% DI PZ
DIVENTATI
OPERABILI
Multiple unilobari
Multiple bilobari
Multiple bilobari
Fegato residuo <30%
< 3 nod < 30 mm
> 3 nod > 30 mm
PVE
Resezione
+ RF
2-stage
hepatectomy
PVE preoperatoria
• Induzione ipertrofia nel fegato residuo
• Incremento volumetrico del 40-60% della
porzione non embolizzata in pz con fegato
non cirrotico
• Ben tollerata, pochi effetti collaterali.
Kawasaki S, Makuuchi M et al. Surgery. 1994
Elias D et al. Surgery. 2002
Aumento del volume del fegato residuo
(embolizzazione portale preoperatoria)
480 CC
870 CC
Aumento del volume del fegato residuo
(embolizzazione portale preoperatoria)
Portal Vein Embolization Prior to
Right Hepatectomy :
A Prospective Clinical Trial.
O Farges et al.
Annals of Surgery 2003
1,6
Resection
Portal embolization
0.73 ± 0.2
0.64 ± 0.3
0.91 ± 0.4
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
P=0.001
0
Patients with chronic liver
disease
PVE preoperatoria
TC Pre-PVE
TC Post-PVE
RF pre/intraoperatoria
RF pre/intraoperatoria
Chemioterapia
Primo Intervento
Two-stage
Hepatectomy
(Viene asportato il più alto numero
possibile di mts, ma non tutte)
Chemioterapia
Assenza di progressione tumorale +
adeguata ipertrofia parenchimale
Secondo Intervento
(Asportazione delle restanti mts)
Two-stage hepatectomy
Casi pubblicati
Autore
Rivista
Anno
Pazienti
Adam
Ann Surg
2000
13
Garcea
EJSO
2004
8
Togo
Hepatogastroenterology
2005
11
Trattamenti
associati
Jaeck
Ann Surg
2004
25
PVE
Jaeck
Am J Surg
2003
7
PVE
Shimada
Langenbecks Arch Surg
2004
12
PVE (10)
Risultati
Autore
Adam
(Ann Surg 2000)
Morbidità
(1st
stage)
Overall
Morbidità Desease
P.O.
free
surv
Surv
(2nd
deaths
stage)
3 aa
3 aa
30.8%
45.5%
15.4
15%
35%
0%
18.2%
-
0%
45%
15.1%
56%
14.1%
0%
54.4%
Togo
(Hepatogastroenterology
2005)
Jaeck
(Ann Surg 2004)
Caso 1
TW 51 aa (F)
Adenocarcinoma del retto
Metastasi epatiche bilobari
ChT
Prima resezione (associata a
resezione anteriore del retto)
Seconda resezione
ChT
Situazione attuale
TC di base
TC dopo prima
resezione e ChT
(stabilizzazione)
TC dopo seconda
resezione
Caso 1
• 1° intervento
• 12 cicli FOLFOX 4 (stabilizzazione)
• 2° intervento
• 4 cicli FOLFOX 4
• Libera da malattia a 21 mesi dal primo
intervento e a 15 mesi dal 2°
Caso 2
Ca. sigma
Metastasi S8, S4, S3
Metastasi S6, S1, S2
Metastasi S4
PG 47 aa (M)
Adenocarcinoma del sigma. Metastasi epatiche bilobari
Primo intervento chirurgico
Metastasi
S4
Confronto
pre/post
ChT
Metastasi
S6
Metastasi
S6, S1
PRE
POST
Secondo intervento chirurgico
Terzo intervento chirurgico
ChT
Caso 2
• 1° intervento
• 5 cicli FOLFOX 4
• 2° intervento
• 12 cicli FOLFOX 4
• 6 cicli EORTIC
• 3° intervento
• 4 cicli EORTIC
• Libero da malattia a 15 mesi dal primo intervento e a 2
mesi dal 3°
I QUESITI IRRISOLTI
• Metastasi sincrone:
Resezione simultanea o differita?
MTS sincrone:
resezione simultanea o differita?
• Negli anni ’90 numerosi
studi hanno dimostrato
nelle resezioni
simultanee mortalità e
morbidità più elevate
rispetto alle resezioni
differite
• Nel nuovo millennio
sempre più lavori
dimostrano identiche
sopravvivenza, mortalità
e morbidità tra i 2 tipi di
procedure
•Cady B et al. The role of surgical resection of liver
metastases in colorectal carcinoma. Semin Oncol
1991;18:399–406.
•Scheele J. Hepatectomy for liver metastases. Br J Surg
1993;80:274–6.
•Lambert LA et al. Interval hepatic resection of colorectal
metastases improves patient selection. Arch Surg
2000;135:473–80.
•Bismuth H et al. Surgery for synchronous hepatic
metastases of colorectal cancer. Scand J Gastroenterol
1988;149(Suppl):144–9.
•Scheele J et al. Resection of colorectal metastases. World J
Surg 1995;19:59–71.
•Belghiti J. Synchronous and resectable hepatic metastases
of colorectal cancer: should there be a minimum delay before
hepatic resection? Ann Chir 1990;44:427–9.
•Tanaka K et al. Outcome after simultaneous colorectal
and hepatic resection for colorectal cancer with
synchronous metastases. Surgery 2004;136:650–9.
•Martin R et al. Simultaneous liver and colorectal
resections are safe for synchronous colorectal liver
metastasis. J Am Coll Surg 2003;197:233–41.
•Weber JC et al. Simultaneous resection of colorectal
primary tumour and synchronous liver metastases. Br J
Surg 2003;90:956–62.
I QUESITI IRRISOLTI
• Metastasi metacrone e chemioterapia
neoadiuvante:
– Sempre?
– Solo se non resecabili?
– Progressione tumorale durante chemioterapia
neoadiuvante in pz con metastasi multiple resecabili:
intervento o no?
Metastasi METACRONE
• Chemioterapia neoadiuvante:
– Sempre?
– Solo se non resecabili?
Dati non chiari in
letteratura
– Progressione tumorale durante chemioterapia
neoadiuvante in pz con metastasi multiple
resecabili: intervento o no?
I QUESITI IRRISOLTI
• Risposta completa dopo ChT
neoadiuvante: cosa fare dopo?
Conclusioni
Negli ultimi anni la terapia delle metastasi epatiche ha
conseguito risultati di grande interesse.
Ciò che ha reso rilevanti i risultati è stato l’approccio
multidisciplinare.
La collaborazione collegiale tra chirurgo, oncologo,
biologo molecolare, radiologo e gastroenterologo,
permette di tracciare per ogni paziente un itinerario
diagnostico e terapeutico e di migliorare i risultati delle
cure