Farmaco Farmaco libero

Farmacocinetica
Assorbimento, Distribuzione, Biotrasformazione, Escrezione
Sito d
d’azione
azione
Legato
libero
Tessuti
Libero legato
Circolazione
Ci
l i
sistemica
Farmaco
libero
Assorbimento
Legato
Escrezione
Metaboliti
Biotrasformazione
Passaggio
attraverso le
membrane
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Farmacocinetica
Assorbimento, Distribuzione, Biotrasformazione, Escrezione
Sito d
d’azione
azione
Legato
libero
Tessuti
Libero legato
Farmaco
libero
Assorbimento
Legato
Escrezione
Metaboliti
Biotrasformazione
Passaggio
attraverso le
membrane
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Passaggio attraverso le membrane cellulari
Le membrane cellulari sono
costituite da un doppio strato
lipidico
Proteine transmembranarie
- Recettori
R
tt i
- Canali
- Trasportatori
Diffusione PASSIVA
Diffusione FACILITATA
Trasporto ATTIVO
3
Profilo plasmatico di un farmaco dopo somministrazione orale
Tratto
gastrointestinale
Tessuti
periferici
Assorbimento
Distribuzione
Metabolizzazion
e
R
Rene,
F
Fegato
t
Eliminazione
Concen
ntrazione
e
Cmax
AUC
Tmax
Tempo
4
Vie di somministrazione
Enterali
Assunzione attraverso la bocca / somministrate tramite il tratto
gastrointestinale ((GI))
g
Orale, Sublinguale, Rettale
Vantaggi:
le più comuni
le più sicure
le più convenienti
le più economiche
Svantaggi:
limitato assorbimento (farmaci idrosolubili)
distruzione/inattivazione nel tratto GI
(acidità gastrica, enzimi digestivi)
irregolare assorbimento
(cibo, altri farmaci)
lenta insorgenza dell’effetto farmacologico
metabolismo
t b li
di primo
i
passaggio
i
5
Vie di somministrazione: ENTERALI
Orale (P.O. [per os])
Assorbimento dal tratto GI legato a:
- Superficie di assorbimento
- Flusso sanguigno GI
- Solubilità in acqua
- Concentrazione del farmaco
- Tempo di contatto
Sublinguale (S.L.)
Diversa dalla via orale perché:
-p
piccola superficie
p
di
assorbimento
- rapida insorgenza
dell’effetto
dell
effetto
- elevata biodisponibilità
Rettale
- Quando l’ingestione è impossibile
((bambini,, persone
p
con p
perdita di
coscienza, vomito).
- Molti farmaci sono assorbiti.
- La maggior parte del farmaco evita
il metabolismo di primo passaggio.
- L’effetto del farmaco insorge
lentamente
lentamente.
- L’assorbimento è incompleto e
i
irregolare.
l
- Alcuni farmaci non sono assorbiti.
- Molti farmaci irritano la mucosa
rettale.
6
Profilo plasmatico di un farmaco dopo somministrazione endovenosa
Cmax
Con
ncentrazzione
Indice
d ce de
dell’esposizione
espos o e de
dei
tessuti al farmaco
Distribuzione
Eliminazione
AUC
Cmax
AUC
Tmax
Tmax
Assorbimento
Distribuzion
e
Tempo
Eliminazione
7
Vie di somministrazione: PARENTERALI
Endovenosa (E.V.)
Assorbimento non necessario.
Biodisponibilità completa.
Accuratezza e rapidità di somministrazione.
Possibilità di aggiustare il dosaggio sulla base della risposta
ottenuta.
ottenuta
Alcuni farmaci possono essere somministrati solo per via E.V.
Ideale per grandi volumi e per farmaci irritanti.
Diverse reazioni avverse possono manifestarsi.
Spesso l’automedicazione non è possibile.
Non è possibile rimuovere il farmaco sommministrato.
Alcune preparazioni farmaceutiche non possono essere usate.
Intramuscolare (i.m.)
Sottocutanea (s.c.)
Inraarteriosa (i.a.)
I t t
Intratecale
l
Assorbimento
8
Vie di somministrazione
TOPICHE
Mucose
Nasofaringe, retto, vagina.
Assorbimento rapido e quasi completo.
Può causare effetti sistemici.
Cute
Pochi farmaci oltrepassano
p
la cute integra.
g
La cute danneggiata permette l’assorbimento di molti farmaci
La perfusione sanguigna cutanea influenza l’assorbimento
Congiuntiva
Preparazioni oftalmiche
INALATORIA
La superficie polmonare è ampia, assorbimento rapido e completo.
Metabolismo di primo passaggio minimo.
El
Elevate
t concentrazioni
t i i polmonari.
l
i
I farmaci o le preparazioni non devono essere irritanti.
I polmoni
l
i metabolizzano
t b li
i ffarmaci.
i
La somministrazione può richiedere uno strumento, ma l’automedicazione è
possibile.
9
Biodisponibilità
Circolazione
Circola
ione
portale
Fegato
Eliminazione
600
milligrammi
(60%)
G.I.
Somministrazione
orale
1 grammo
Biodisponibilità
(F%)
Circolazione
sistemica
400 milligrammi
(40%)
Altre vie di
somministrazione
T
Tessuti
ti
Eliminazione
10
Farmacocinetica
Assorbimento, Distribuzione, Biotrasformazione, Escrezione
Sito d
d’azione
azione
Legato Libero
Assorbimento
Tessuti reservoir
Libero Legato
Farmaco
libero
Farmaco legato
Escrezione
Metaboliti
Biotrasformazione
Passaggio attraverso le
membrane cellulari
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Distribuzione
Fattori che influenzano la distribuzione
Volume di sangue circolante
Output cardiaco
Perfusione ematica
La perfusione ematica influenza l’entità della distribuzione tissutale:
Organi
g
ben p
perfusi:
encefalo,, fegato
g
e reni
organi a ridotta perfusione:
tessuto adiposo, cute
Processii che
P
h regolano
l
la
l distribuzione
di t ib i
dei
d i farmaci
f
i
Solubilità nei fluidi corporei
Gradienti di concentrazione ed elettrochimici
Legame alle proteine plasmatiche
12
Distribuzione
Proteine plasmatiche
La maggior parte dei farmaci si lega reversibilmente
alle proteine plasmatiche.
Albumina per i farmaci acidi e α1-glicoproteina
acida per quelli basici.
Solo la frazione non legata (libera) del farmaco è attiva.
La WARFARINA è legata al 99% alle proteine plasmatiche!
13
Distribuzione
Compartimento
Volume
Siero
2l
Plasma
3l
Sangue
5l
A
Acqua
extracellulare
t
ll l
12 l
Acqua intracellulare 40 l
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Farmacocinetica
Assorbimento, Distribuzione, Biotrasformazione, Escrezione
Sito d’azione
d azione
Legato
Libero
Assorbimento
Tessuti reservoir
Libero
Legato
Farmaco
libero
Farmaco legato
Escrezione
Metaboliti
Biotrasformazione
Passaggio attraverso le
membrane cellulari
Biotrasformazione
FARMACO
Profarmaco
Reazioni di fase I
biotrasformazione
Reazioni di fase II
coniugazione
Enzimi idrolitici:
esterasi, amidasi
Coniugazione con:
glucuronato, solfato,
acetato, glutatione,
l
i
aminoacidi
Enzimi microsomiali
(citocromo P450):
dealchilazione,
deaminazione,
ossidazione,
idrossilazione,
dealogenazione
dealogenazione,
desulfurazione
Metaboliti
Attivi
Inattivi
Tossici
Aumentano il peso molecolare
dei farmaci
Rendono i farmaci più idrofili
Aggiungono gruppi -OH
OH
Degradano i farmaci
I tti
Inattivano
o attivano
tti
i
farmaci
Detossificano (occasionalmente
causano la formazione di
metaboliti genotossici)
Conseguenze della biotrasformazione
Farmaco attivo – Metabolita inattivo
Fenobarbital
idrossilazione
Idrossifenobarbital
Farmaco attivo – Metabolita attivo
Procainamide
acetilazione
N-acetilprocainamide
Farmaco inattivo – Metabolita attivo
Codeina
demetilazione
Morfina
Farmaco attivo – Metabolita reattivo
Paracetamolo
Metabolita reattivo
Fattori che influenzano le reazioni di Fase I
Polimorfismi genici (presenza
(
di alterazioni
l
i i della
d ll sequenza
genica in almeno il 3% della popolazione)
Farmaci (INTERAZIONI FARMACOCINETICHE)
i
induttori:
i glicocorticoidi,
li
i idi anticonvulsivanti,
i
li
i etanolo,
l
carbamazepina (autoinduttore)
inibitori: macrolidi, azoli, etinilestradiolo
Malattie (insufficienze epatiche di varia natura)
Età, sesso
Fattori che influenzano le reazioni di Fase I
Trattamenti farmacologici
INDUZIONE ENZIMATICA
•
Attività e sintesi degli enzimi biotrasformativi può aumentare in
seguito
it all ttrattamento
tt
t con sostanze
t
estranee
t
o farmaci
f
i
•
Fenomeno comune a molte monossigenasi P450-dipendenti
INIBIZIONE ENZIMATICA
•
Distruzione di enzimi preesistenti
•
Inibizione della sintesi di enzimi
•
Inattivazione degli enzimi
•
Competizione per i siti attivi o per i cofattori degli enzimi
Fattori che influenzano le reazioni di Fase I
Trattamenti farmacologici
Farmacocinetica
Assorbimento, Distribuzione, Biotrasformazione, Escrezione
Sito dd’azione
azione
Legato
Libero
Assorbimento
Tessuti reservoir
Libero Legato
Farmaco
libero
Farmaco legato
Biotrasformazione
Escrezione
Metaboliti
Passaggio attraverso le
membrane cellulari
Escrezione
I farmaci “devono” essere eliminati.
Gli organi emuntori (escludendo i polmoni) eliminano i composti
polari più efficacemente delle sostanze idrofobiche.
idrofobiche Così,
Così farmaci
liposolubili non sono rapidamente eliminati a meno che non siano
metabolizzati.
La minore biotrasformazione può causare tossicità.
Urine
U
i
Feci
Latte materno
Polmone
- Maggiore
M i
via
i di eliminazione.
li i i
- Segue quella urinaria per importanza.
- Importante per il lattante.
lattante
- Alcuni farmaci anestetici.
Meccanismi di eliminazione renale dei farmaci
•
•
•
•
Filtrazione
Numero di nefroni funzionanti
Legame farmaco-proteico
Dimensioni del farmaco ((5000 Da))
Perfusione renale
Secrezione tubulare attiva
Saturabile
Competizione (interazioni)
Riassorbimento tubulare
Attivo – Molecole endogene
Passivo – Xenobiotici
Metabolismo