Indice - Radiologia Diagnostica e Interventistica
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Indice - Radiologia Diagnostica e Interventistica
Indice 1. Introduzione 1.1 La Sindrome di Sjögren Definizione ed epidemiologia Patogenesi Clinica Criteri diagnostici 1.2 Ecografia delle ghiandole salivari maggiori 1.3 Ecografia delle ghiandole salivari maggiori nella Sindrome di Sjögren 1.4 Score ecografici 2. Scopo 23 3. Materiali e metodi 3.1 Disegno dello studio 3.2 Criteri di eleggibilità dei pazienti 3.3 Analisi statistica 25 4. Risultati 28 4.1 Caratteristiche demografiche e clinico-sierologiche dei pazienti 4.2 Ecografia delle ghiandole salivari maggiori nei pazienti con Sindrome di Sjögren Disomogeneità del parenchima ghiandolare Ecogenicità del parenchima ghiandolare Linfonodi intraghiandolari 4.3 Performance diagnostica dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori nella Sindrome di Sjögren 4.4 Ruolo dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori nel follow-up dei pazienti con Sindrome di Sjögren primitiva 5. Discussione 44 6. Conclusioni 50 7. Acronimi, sigle e abbreviazioni 52 8. Bibliografia 54 9. Ringraziamenti 61 1 2 1. Introduzione 1.1 La Sindrome di Sjögren Definizione ed epidemiologia La Sindrome di Sjögren (SS) è una malattia autoimmune sistemica a patogenesi multifattoriale che colpisce prevalentemente le ghiandole esocrine salivari e lacrimali con conseguente progressivo deficit funzionale delle stesse. Il corredo sintomatologico, traduzione clinica della flogosi cronica cellulomediata a carico delle ghiandole suddette, è quello di una tipica sindrome sicca orale e oculare. La malattia può presentarsi in forma isolata (SS idiopatica o primitiva) o in associazione ad altri disordini autoimmuni, quali l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico e la sclerosi sistemica (SS secondaria) [1]. La SS primitiva è diffusa in tutto il mondo prevalentemente tra i soggetti di sesso femminile (rapporto M:F = 1:9) e presenta una curva di incidenza bimodale con un primo picco tra la seconda e la terza decade e un secondo picco dopo la quinta decade di vita [2]. I dati epidemiologici emergenti sono tuttora discordanti poiché esistono differenze tra i criteri classificativi adottati nei vari studi; se si prendono come riferimento i criteri elaborati nel 2002 dall’American European Consensus Group 2 (AECG), la prevalenza stimata della malattia è dello 0.5% nella popolazione adulta [3]. Patogenesi Nella patogenesi della malattia, che appare tuttora non del tutto chiarita, concorrono diversi fattori; in particolare è noto che alla base esiste un background genetico predisponente rappresentato in primo luogo dai geni del sistema maggiore di istocompatibilità (HLA): è stata infatti dimostrata una stretta associazione con l’HLA-DR3 e i geni B8 e DQ2 ad esso correlati. Tale associazione è particolarmente evidente nei soggetti con positività agli anticorpi anti-Ro/SSA [4]. Tra gli agenti ambientali chiamati in causa si riconoscono: - fattori ormonali (gli androgeni svolgerebbero un ruolo protettivo, gli estrogeni un ruolo pro-infiammatorio); - agenti virali scialotropi (il virus dell’epatite C, il virus di Epstein-Barr e il retrovirus-I della leucemia umana a cellule T) [5]. Diversi sono i modelli patogenetici proposti che tentano di spiegare il ruolo degli elementi cellulari nel danno ghiandolare e che cercano di far luce sull’eziologia della SS. Il modello maggiormente condiviso è quello dell’“epitelite autoimmune” secondo il quale alla base del danno esisterebbe un’interazione tra cellule endoteliali e linfociti B e T. Il quadro istopatologico è infatti dominato da infiltrati linfocitari localizzati o diffusi costituiti prevalentemente da linfociti B e T attivati 3 [6,7] che coinvolgono i tessuti epiteliali delle ghiandole esocrine. Inizialmente essi si localizzano a livello periduttale determinando quadri di adenite focale, successivamente si portano ad interessare anche il parenchima delle ghiandole salivari e lacrimali, con conseguente perdita dell’integrità architetturale. Tali infiltrati, tuttavia, possono essere localizzati a livello di qualunque organo o apparato (p. es. epitelio tubulare renale, epitelio bronchiale, epitelio dei colangioli epatici, etc.) causandone un danno anatomico, funzionale con manifestazioni extraghiandolari di malattia quali gastrite atrofica, nefrite interstiziale, polmonite interstiziale, cirrosi biliare e vasculite. Secondo tale modello patogenetico, le cellule epiteliali, a seguito del contatto con un ipotetico agente esogeno, andrebbero incontro ad attivazione con successiva secrezione di elevate quantità di citochine pro-infiammatorie ed espressione di alti livelli di HLA-DR; in tal modo, funzionando da cellule presentanti l’antigene (APC), richiamerebbero in situ le cellule linfocitarie Th1 che potrebbero, a loro volta, interagire con i linfociti B innescando la risposta autoimmune [8]. Clinica Il quadro clinico caratteristico della SS è dominato dalla sintomatologia ghiandolare orale e oculare, mentre solo in una minoranza di pazienti si assiste a manifestazioni sistemiche con coinvolgimento di altri organi e apparati [9]. 4 La sintomatologia orale è caratterizzata da persistente xerostomia con difficoltà nell’eloquio, nella masticazione e dalla necessità di assumere frequentemente liquidi soprattutto in seguito ad ingestione di alimenti secchi. I pazienti spesso riferiscono disgeusia e nicturia, quest’ultima secondaria all’eccessiva assunzione di liquidi. Sono inoltre riportati casi di danno a carico dei processi di mineralizzazione dentaria e di alterazione della flora microbica orale con aumento relativo dei batteri “cariogeni” e delle diverse specie di Candida [10]. La sintomatologia oculare tipica è quella della cheratocongiuntivite sicca con ipolacrimazione, arrossamento congiuntivale e sensazione di corpo estraneo nell’occhio. Infezioni oculari ricorrenti e abrasioni della superficie corneale possono insorgere nei casi più gravi [11]. Meno frequente è il coinvolgimento di altre ghiandole esocrine con quadri di [12]: - secchezza delle mucose nasale, faringea e tracheale (xerotrachea) che determina sintomi quali tosse secca e disfagia per i solidi; - atrofia della mucosa dell’esofago e dello stomaco; - pancreatite subclinica. Le manifestazioni extraghiandolari sistemiche si riscontrano in un terzo dei pazienti affetti dalla forma primitiva di SS e sono rappresentate da sintomi costituzionali (p. es. febbre, astenia, malessere generale), interessamento renale con nefrite interstiziale, interessamento neurologico con quadri di polineuropatia sensitivo-motoria e quadri di vasculite cutanea con porpora agli arti inferiori [12]. 5 Il tasso di mortalità della malattia è piuttosto basso tuttavia, in una percentuale che si attesta intorno al 5% dei pazienti, il decorso è complicato dall’insorgenza di una malattia linfoproliferativa; numerosi studi longitudinali hanno infatti evidenziato un aumentato rischio di linfoma non Hodgkin a cellule B nei pazienti con SS il più delle volte a localizzazione parotidea. Generalmente esso compare in una fase tardiva di malattia [13]. Criteri diagnostici Per la diagnosi di SS attualmente i criteri universalmente più utilizzati sono quelli dell’AECG riassunti nella tabella 1; per formulare una diagnosi certa di malattia almeno quattro dei sei criteri riportati devono essere soddisfatti e di questi almeno uno deve essere rappresentato dalla positività degli autoanticorpi anti-Ro/SSA o anti-La/SSB o dalla positività dell’esame istologico delle ghiandole salivari minori. 6 1. Sintomi oculari (una risposta positiva ad almeno una delle seguenti domande): - ha sensazione quotidiana di occhi secchi da oltre tre mesi? - ha sensazione di sabbia/corpo estraneo negli occhi? - utilizza lacrime artificiali per più di tre volte al giorno? 2. Sintomi orali (una risposta positiva ad almeno una delle seguenti domande): - ha sensazione quotidiana di bocca secca da oltre tre mesi? - ha tumefazione ricorrente o persistente delle ghiandole salivari? - deve bere molto per deglutire alimenti secchi? 3. Segni oculari: - Schirmer Test positivo (< 5 mm in 5 minuti) - Captazione dell’epitelio congiuntivale o corneale con il Rosa Bengala positivo 4. Istopatologia - Focus score > 1 (focus: aggregato di almeno 50 cellule mononucleate adiacente ad un acino intatto; focus score: numero di foci per 4 mmq) 5. Impegno delle ghiandole salivari - Scintigrafia salivare - Scialografia parotidea - Riduzione del flusso salivare (< 1.5 ml in 15 minuti) 6. Autoanticorpi - anti-Ro/SSA o anti-La/SSB Tabella 1: criteri dell’AECG Criteri di esclusione: radioterapia, HCV, AIDS, linfoma preesistente, sarcoidosi, GVHD, uso di farmaci anticolinergici. Al momento dunque, nei soggetti con profilo autoanticorpale negativo, non è possibile diagnosticare la SS senza effettuare una biopsia delle ghiandole salivari minori, metodica invasiva e pertanto non sempre eseguibile per controindicazioni o scarsa compliance del paziente. Pur essendo, infatti, una 7 procedura di facile esecuzione, il prelievo del campione a livello del labbro inferiore può accompagnarsi a complicanze acute quali sanguinamento, episodi sincopali, ematomi e tardive quali dolore persistente, alterazioni locali della sensibilità, granulomi [14]. È in questo contesto che nell’ultimo decennio l’attenzione si è spostata verso metodiche meno invasive con un crescente interesse nei confronti dell’ecografia. 1.2 Ecografia delle ghiandole salivari maggiori L’ecografia è una metodica non invasiva, rapida, ripetibile e relativamente poco costosa; tuttavia, essendo fortemente operatore-dipendente, richiede esperienza da parte di chi la esegue. Le ghiandole salivari maggiori meglio valutabili con l’indagine ultrasonografica sono le ghiandole parotidi e sottomandibolari che possono essere visualizzate nella loro interezza, fatta eccezione per la porzione della ghiandola parotide nascosta dall’ombra acustica del ramo della mandibola [15]. Le sonde utilizzate sono sonde lineari atte allo studio di strutture superficiali e le frequenze maggiormente impiegate risultano essere quelle comprese tra 7.5-13 MHz. Il paziente viene valutato in posizione supina, con il collo leggermente iperesteso e con la testa ruotata verso il lato opposto a quello indagato, in modo da consentire una più completa visualizzazione delle ghiandole [16]. L’esame è eseguito in modo comparativo a destra e a sinistra attraverso l’acquisizione di scansioni ecografiche lungo il piano longitudinale e trasversale [17]; una 8 scansione obliqua viene spesso utilizzata per visualizzare la porzione della ghiandola parotide nascosta dall’ombra acustica del ramo della mandibola [15]. Le ghiandole salivari maggiori sono: la parotide, la sottomandibolare e la sottolinguale; esse sono tre grosse ghiandole extramurali pari, annesse alla bocca, responsabili della produzione della saliva. Il corredo ghiandolare della bocca è completato dalle ghiandole salivari minori che prendono il nome dalla loro localizzazione: ghiandole labiali, malari, palatine, linguali. Le ghiandole salivari maggiori derivano dal rivestimento epiteliale della bocca primitiva e, durante lo sviluppo, si accrescono localizzandosi al di fuori della parete del canale alimentare: la parotide e la sottomandibolare a livello di due logge del collo, mentre la sottolinguale nel pavimento della cavità buccale propriamente detta, al di sotto del solco sottolinguale. Nel corso dello sviluppo non vengono perdute le connessioni di tali ghiandole con la parete che sono consentite dai dotti escretori che si aprono nella bocca stessa dove si riversa il secreto. La parotide è annessa al vestibolo della bocca, dove si apre il suo dotto escretore; la sottomandibolare e la sottolinguale sono annessi della cavità buccale propriamente detta, dove si aprono a livello del solco sottolinguale. Le parotidi sono collocate al di sotto del padiglione auricolare e del meato acustico esterno, dietro il ramo della mandibola e al davanti del muscolo sternocleidomastoideo [18]. Ciascuna ghiandola parotidea presenta un processo anteriore (masseterino) e due posteriori; di questi ultimi uno si localizza tra la mastoide e il muscolo sternocleidomastoideo e l’altro, non esplorabile ecograficamente, è situato nel retrofaringe [16]. 9 Allo studio ecografico il parenchima si presenta omogeneo e costituito da echi fini e disomogenei (figura 1). Questi ultimi presentano un’intensità superiore rispetto ai muscoli circostanti tra cui sono riconoscibili, soprattutto nelle scansioni assiali, il massetere, lo sternocleidomastoideo e il digastrico [19,20,21]. In condizioni fisiologiche l’ecogenicità della ghiandola parotide è influenzata dalla quantità di tessuto adiposo intraghiandolare cui corrispondono aree iperecogene [22]. Figura 1 - L’immagine ecografica mostra una ghiandola parotide normale L’ecostruttura della parotide è dunque simile a quella della tiroide, rispetto alla quale mostra un maggior assorbimento acustico posteriore che rende difficoltosa la visualizzazione delle porzioni più profonde [19,20,21] (figura 2). 10 a b Figura 2 - L'immagine ecografica mostra come in un soggetto sano l'ecostruttura della ghiandola tiroide (a) e quella della parotide (b) siano simili Spesso nella porzione anteriore della ghiandola è possibile individuare il dotto di Stenone, soprattutto quando dilatato; esso presenta caratteristico aspetto a “binario” dovuto all’ipoecogenicità del lume che contrasta con l’iperecogenicità delle pareti. Con sonde ad alta frequenza, nel 30% dei soggetti, è visualizzabile la porzione intraghiandolare del nervo faciale che appare generalmente come una stria iperecogena che suddivide la ghiandola da un punto di vista anatomochirurgico in un lobo superficiale e in uno profondo [16]. Lungo il decorso del dotto di Stenone si può talvolta repertare una parotide accessoria, unilateralmente o bilateralmente, possibile sede di processi morbosi benigni o maligni [23,24]. Anche nei soggetti sani è infine comune il riscontro di linfonodi all’interno del parenchima ghiandolare [25,26], localizzati soprattutto a livello dei poli superiore e inferiore; tali linfonodi di significato non patologico presentano generalmente un ilo iperecogeno e una forma ovalare o allungata con un 11 rapporto asse corto/asse lungo maggiore di 0.5 nel 60% circa dei casi [26,27] (figura 3). Figura 3 - L'immagine ecografica mostra la presenza di un linfonodo reattivo (freccia) nel contesto di una ghiandola parotide normale Nonostante la sua delimitazione capsulare, agli ultrasuoni i margini ghiandolari non sempre appaiono facilmente apprezzabili, soprattutto nell’anziano in cui si assiste alla progressiva sostituzione adiposa del parenchima ghiandolare [16]. Le ghiandole sottomandibolari si trovano nelle regioni sopraioidee e sono avvolte da una capsula connettivale all’interno delle proprie logge. Ciascuna ghiandola pesa circa 7-8 g e ha la forma di un prisma triangolare. Il dotto escretore di Wharton ha una lunghezza di 4-5 cm e un calibro superiore rispetto a quello del dotto di Stenone; esso emerge dalla faccia mediale della ghiandola e si porta obliquamente in avanti, in alto e medialmente fino a sboccare nel solco sottolinguale, all’apice della caruncola [18]. 12 Le sottomandibolari presentano un’ecostruttura simile a quella delle parotidi, senza presentare però l’assorbimento acustico posteriore; il dotto di Wharton in condizioni di normalità non è visualizzabile ecograficamente [16] (figura 4). Figura 4 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola sottomandibolare nella norma 1.3 Ecografia delle ghiandole salivari maggiori nella Sindrome di Sjögren Ad oggi non esiste una standardizzazione circa i parametri ecografici da valutare nello studio delle ghiandole salivari maggiori. L’esperienza e la conoscenza approfondita delle modificazioni cui tali ghiandole vanno incontro in corso di malattia guidano il radiologo nello studio ecografico delle stesse e nella formulazione di una possibile diagnosi di malattia. Nell’ultimo decennio si è assistito ad un crescente interesse per lo studio ultrasonografico delle ghiandole salivari maggiori quale strumento non invasivo 13 e riproducibile per la diagnosi e il follow-up dei pazienti affetti da SS. Tali caratteristiche della metodica la rendono candidata ideale per entrare a far parte dei criteri diagnostici della SS. I parametri ultrasonografici maggiormente presi in esame nei pazienti con SS sono [16,28,29,30]: - le dimensioni delle ghiandole - l’ecogenicità del parenchima - la disomogeneità del parenchima - la presenza di linfonodi intraghiandolari - la vascolarizzazione In riferimento alle dimensioni, esistono differenze significative tra un paziente e l’altro anche nella popolazione generale, soprattutto per quello che riguarda la ghiandola parotide che presenta una forma irregolare. Con l’indagine ecografica è possibile valutare i diametri maggiori nelle diverse scansioni e ottenere una stima del volume totale (espresso in ml); i range di normalità riportati in letteratura sono piuttosto ampi. Nello studio di Wernicke et al. [29] i valori di volume misurati sono i seguenti: - volume delle ghiandole sottomandibolari nella donna = 4.8 ± 1.5 ml - volume delle ghiandole sottomandibolari nell’uomo = 6.1 ± 1.7 ml - volume delle ghiandole parotidi nella donna = 14.4 ± 5.2 ml - volume delle ghiandole parotidi nell’uomo = 18.2 ± 5.1 ml Cornec et al. [7] nel loro lavoro hanno calcolato l’area delle ghiandole salivari maggiori con la seguente formula: lunghezza x larghezza/2. Lunghezza e larghezza sono state misurate nei piani longitudinale e trasversale. 14 Nella SS quello che più comunemente si osserva è una riduzione delle dimensioni delle ghiandole nelle fasi tardive di malattia in cui dominano l’atrofia e la perdita di parenchima ghiandolare; è stata dimostrata, infatti, una correlazione inversa tra la durata di malattia e le dimensioni ghiandolari soprattutto delle ghiandole sottomandibolari [7,29]. Nei casi più tipici, nelle fasi acute di malattia, si osserva viceversa un aumento delle dimensioni, evidenziabile clinicamente come tumefazione o come senso di “tensione” del collo riferito dal paziente [16]. Per la valutazione dell’ecogenicità si tiene conto, come detto, del confronto con il parenchima tiroideo e, nel caso in cui questo fosse sede di processi morbosi, quali ad esempio tiroiditi, con l’ecogenicità delle strutture muscolari adiacenti [19,20,21]. I dati a nostra disposizione, concernenti tale parametro ecografico nella SS, pongono l’accento su due aspetti differenti: alcuni studi sottolineano come l’impegno di malattia correli maggiormente con una diminuita ecogenicità conseguente alla presenza di aree multiple ipo o anecogene nel contesto del parenchima [31], secondo altri a prevalere sono i quadri caratterizzati da un incremento dell’ecogenicità legato all’aumentata componente fibrotica ghiandolare e all’infiltrazione adiposa, tipiche dei quadri più avanzati di malattia [29] (figure 5, 6). 15 a b Figura 5 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola sottomandibolare con multiple aree ipoecogene (b) che presenta, nel complesso, una riduzione dell’ecogenicità rispetto alla tiroide (a) Figura 6 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola sottomandibolare caratterizzata da un lieve incremento dell'ecogenicità dovuto alla presenza di fibrosi intraparenchimale Il parametro apparentemente più significativo ai fini diagnostici sembra essere la disomogeneità [32,33] che esprime il grado di sovvertimento dell’ecostruttura ghiandolare. Nella SS il quadro tipico è rappresentato da ghiandole fortemente disomogenee per la presenza di multiple piccole aree ipoecogene o anecogene 16 sparse, di solito a margini netti, talvolta confluenti; a queste si possono associare spot o bande iperecogene che contribuiscono ad aumentare il grado di disomogeneità [34] (figura 7). Figura 7 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola parotide caratterizzata da una marcata alterazione della normale architettura per la presenza di molteplici e diffuse aree ipoecogene e strie fibrotiche Tali quadri sono stati valutati comparativamente in studi di RM con l’evidenza di foci multipli costituiti da aree ipointense, alternate ad altre a segnale iperintenso e disseminate in tutta la ghiandola (aspetto cosiddetto a “sale e pepe”) [34,35]. Nell’ambito della SS è comune il riscontro di linfoadenopatie reattive, espressione dello stato infiammatorio acuto o cronico tipico della malattia. Come detto in precedenza linfonodi intraparenchimali possono essere riscontrati anche nei pazienti sani con le tipiche caratteristiche di benignità (forma ovalare, corticale omogenea e ilo centrale iperecogeno) [28]. Essi possono localizzarsi ai poli superiore e inferiore della parotide o nella compagine del parenchima ghiandolare [15,16,36] (figura 8). 17 Vista l’aumentata incidenza di malattie linfoproliferative che si registra nei pazienti affetti da SS, particolare attenzione va riservata alla valutazione dei linfonodi nel follow-up. Figura 8 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola parotide che presenta quadro ultrasonografico caratteristico di SS, si noti la presenza di un linfonodo reattivo intraparenchimale (freccia) Infine, un ulteriore parametro che il radiologo può prendere in considerazione è la vascolarizzazione delle ghiandole. Al momento pochi sono gli studi che hanno indagato l’utilità di tale valutazione nei pazienti con SS. Nella maggior parte dei casi essi si avvalgono della tecnica Power Doppler; nella pratica quello che si fa è contare gli spot vascolari all’interno della ghiandola. L’alterazione del normale pattern vascolare delle ghiandole salivari sembra essere un quadro comune alle malattie infiammatorie croniche in generale e quindi probabilmente non specifico per la SS [30] (figura 9). 18 Figura 9 – L’esame Power Doppler evidenzia la presenza di spot vascolari nel contesto della ghiandola sottomandibolare 1.4 Score ecografici Al fine di uniformare i dati ottenuti dagli studi ultrasonografici e, allo stesso tempo, di aumentare il più possibile l’accuratezza della metodica ultrasonografica nella diagnosi e nel follow-up della malattia, sono stati proposti e adottati diversi sistemi di scoring ecografici, tuttora in corso di validazione. L’ecografia, infatti, si presta ad un’analisi semiquantitativa delle alterazioni strutturali cui le ghiandole salivari maggiori vanno incontro. Il bisogno di ricorrere a sistemi di scoring deriva dalla necessità di quantificare le alterazioni ecografiche in modo da poterle correlare ai parametri demografici, clinici, laboratoristici e prognostici di malattia. 19 In termini pratici disporre di un valore numerico corrispondente a ciascun parametro permette di migliorare sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo della metodica, prerogative fondamentali di uno strumento valido di diagnosi e follow-up. Nelle tabelle 2, 3, 4 sono riassunti i sistemi di scoring maggiormente impiegati negli studi al momento disponibili. Score Definizione Score 0 Ghiandola normale Score 1* Disomogeneità lieve Score 2 Aree ipoecogene sparse, di dimensioni variabili, non uniformemente distribuite e/o multiple aree di iperecogenicità puntiformi o lineari senza cono d’ombra Score 3 Ampie aree ipoecogene circoscritte o confluenti e/o aree iperecogene a disposizione lineare e/o aree cistiche multiple o calcificazioni multiple Tabella 2: Score di De Vita et al. riguardante la disomogeneità ghiandolare [32]. * Alla disomogeneità lieve delle ghiandole sottomandibolari viene attribuito un punteggio di 0. Se i punteggi di una ghiandola sono discordanti rispetto a quelli della controlaterale si tiene conto di quello più alto. 20 Grado di disomogeneità Reperto ecografico 0 (parenchima omogeneo) Ghiandole normali (assenza di aree ipoecogene) 1 (disomogeneità lieve) Piccoli spot ipoecogeni 2 (disomogeneità moderata) Multiple aree ipoecogene e sparse di dimensioni < 2 mm 3 (disomogeneità evidente) Multiple aree ipoecogene (2-6 mm) 4 (disomogeneità grave) Multiple aree ipoecogene (> 6 mm) Tabella 3: Score di Salaffi et al. [37] 21 Parametri ecografici Grado Ecogenicità del parenchima 0 (Normale) 1 (Ridotta rispetto alla tiroide/strutture circostanti) Disomogeneità del parenchima 0 (Assente) 1 (Lieve) 2 (Moderata) 3 (Grave) Aree ipoecogene 0 (Assenti) 1 (Poco numerose, sparse) 2 (Multiple) 3 (Numerose, diffuse) Bande iperecogene Da 0 a 3 nella parotide: 0 (assenti) e 3 (numerose) e da 0 a 1 nella ghiandola sottomandibolare Margini salivari posteriori delle ghiandole 0 (ben definiti) 1 (lievemente sfumati) 2 (mal definiti) 3 (non visibili, indistinti) Tabella 4: Score di Milic et al. [31] Tali sistemi di scoring differiscono tra loro per diversi aspetti e sono stati utilizzati in popolazioni ristrette di pazienti; da qui la necessità di elaborare un nuovo sistema standardizzato, che tenga conto dei risultati finora ottenuti, al fine di disporre di uno strumento di diagnosi validato e universalmente accettato. 22 Scopo 2. Di recente diversi sono stati gli autori che si sono dedicati all’applicazione dello studio ultrasonografico delle ghiandole salivari maggiori nei pazienti con SS, suggerendo la possibilità di utilizzare tale metodica per una diagnosi non invasiva di malattia. Ad oggi tuttavia l’accuratezza diagnostica dell’ultrasonografia non è stata ancora valutata su larga scala. In particolare, sono scarsi i dati relativi all’utilità dell’ecografia nel differenziare i pazienti con SS primitiva rispetto ai soggetti affetti da altre malattie reumatiche e sindrome sicca. Inoltre, solo un numero limitato di studi clinici ha analizzato il ruolo dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori nel follow-up dei pazienti con SS e le possibili correlazioni tra le alterazioni ecografiche e i dati bioumorali e clinici indicativi di attività di malattia. Scopi della tesi sono: A. confermare l’accuratezza dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori nella diagnosi differenziale della SS rispetto alla sindrome sicca non immunomediata in pazienti di nuova diagnosi; B. indagare l’accuratezza dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori nella diagnosi differenziale della SS rispetto alla Connettivite Indifferenziata (UCTD), condizione clinica caratterizzata, spesso, da xerostomia/xeroftalmia e da un profilo autoanticorpale frequentemente indistinguibile rispetto a quello dei pazienti con SS (positività degli anticorpi antinucleo, ENA SSA e Fattore Reumatoide); 23 C. dimostrare eventuali correlazioni tra le alterazioni ecografiche e gli indici di attività di malattia nel follow-up dei pazienti con malattia di più lunga durata. 24 3. Materiali e metodi 3.1 Disegno dello studio Si tratta di uno studio caso-controllo che è stato condotto nel periodo compreso tra 1 Marzo 2011 e 1 Marzo 2013 in collaborazione con l’U.O. di Reumatologia di Pisa. Sono stati inclusi consecutivamente soggetti con diagnosi di SS primitiva e come gruppi di controllo pazienti con sindrome sicca non immunomediata e soggetti affetti da UCTD. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a studio ultrasonografico delle ghiandole salivari maggiori, previa acquisizione di consenso informato. 3.2 Criteri di eleggibilità dei pazienti Nello studio sono stati inclusi soggetti con SS diagnosticata in accordo ai criteri dell’AECG del 2002 e durata variabile di malattia. Pazienti con sindrome sicca soggettiva ma con un profilo clinico, sierologico e istologico non suggestivo per esocrinopatia autoimmune, hanno rappresentato il primo gruppo di controllo (sindrome sicca non immunomediata). Pazienti con diagnosi di UCTD [38] xerostomia/xeroftalmia hanno rappresentato il secondo gruppo di controllo patologico. 25 I dati demografici e clinici sono stati raccolti attraverso la somministrazione di un questionario comprensivo delle sei domande attinenti la sintomatologia oculare e orale incluse nei criteri dell’AECG. Accanto alle indagini bioumorali routinarie, in tutti i pazienti sono stati dosati, presso lo stesso laboratorio di riferimento, i seguenti autoanticorpi non organospecifici: anticorpi antinucleo (immunofluorescenza indiretta), ENA SSA/SSB (controimmunoelettroforesi ed ELISA), Fattore Reumatoide (nefelometria). Il test di Schirmer e la colorazione con Verde di Lissamina sono stati eseguiti dallo stesso oculista secondo i criteri standard previsti. In tutti i pazienti il flusso salivare non stimolato è stato ottenuto mediante scialometria e misurato al mattino a distanza di almeno due ore dall’ingestione di alimenti solidi e liquidi in un intervallo di tempo di 15 minuti; un valore di flusso è stato considerato patologico se inferiore a 1.5 ml/15min. L’esame istologico delle ghiandole salivari minori è stato condotto dallo stesso anatomopatologo che ha fornito il referto in termini di Focus Score (FS). L’attività di malattia è stata quantificata mediante l’utilizzo dell’indice ESSDAI (EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index). L’esame ecografico delle ghiandole salivari è stato eseguito dallo stesso operatore non a conoscenza della diagnosi clinica di ciascun paziente, mediante apparecchiatura Technos MPX Esaote equipaggiata con sonde lineari 7.5-12.5 MHz. Le immagini sono state ottenute con il paziente in posizione supina, con collo leggermente iperesteso e testa ruotata dal lato opposto a quello esaminato. Le ghiandole parotidi e sottomandibolari sono state studiate con scansioni assiali e 26 longitudinali. Per ciascuna ghiandola sono stati presi in considerazione i seguenti parametri: ecogenicità, disomogeneità strutturale, presenza di linfonodi intraparenchimali. Per quanto attiene alla disomogeneità, il sistema di scoring adottato è quello di De Vita et al. [32] già ampiamente utilizzato in precedenti studi di letteratura. Il cut-off utilizzato è stato quello di uno score globale ≥ 1. 3.3 Analisi statistica Le variabili continue sono state espresse come media (± deviazione standard). L’analisi delle variabili nominali è stata condotta mediante test del chi quadrato; l’analisi delle variabili continue è stata effettuata mediante t-test (variabili parametriche), ANOVA e test di Mann-Whitney (variabili non parametriche). Le correlazioni tra le variabili continue sono state stimate mediante Coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman. La performance diagnostica dell’ecografia delle ghiandole salivari è stata valutata in termini di sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo. 27 4. Risultati 4.1 Caratteristiche demografiche e clinicosierologiche dei pazienti Nel periodo 1 Marzo 2011 - 1 Marzo 2013 sono stati arruolati consecutivamente 242 soggetti: 132 affetti da sindrome di Sjögren primitiva (54 arruolati al momento della diagnosi e 78 con malattia nota e durata di follow-up compresa tra 1 e 11 anni), 57 affetti da sindrome sicca non immunomediata e 53 affetti da Connettivite Indifferenziata (UCTD). Le caratteristiche demografiche, cliniche e sierologiche dei pazienti sono riassunte in tabella 5. 28 S. di Sjögren S. sicca UCTD pvalue Nuova diagnosi Malattia nota Sesso (M:F) 2:52 1:77 2:55 4:49 n.s. Età all’inclusione (anni ± ds)* 49.4 (±13.8) 62.7 (±11.2) 53.4 (±11.6) 53.9 (±10.6) 0.000 Tumefazione delle ghiandole salivari ** 29/54 34/78 8/57 7/53 0.000 Biopsia delle ghiandole salivari (FS ± ds) ** 2.9 (±2.3) 1.4 (±2.4) n.a. n.a. 0.023 Flusso salivare (ml ± ds) *** 2.7 (±2.2) 1.2 (±2.8) 4 (±2.4) 2.5 (±1.8) 0.000 ENA SSA **** 35/54 50/78 0/57 11/53 0.000 ENA SSB ***** 13/54 17/78 0/57 0/53 0.000 Fattore Reumatoide ** 27/54 37/78 4/57 9/53 0.000 Anticorpi antinucleo **** 49/54 72/78 23/57 34/53 0.000 Ipergammaglobulinemia**** 24/54 34/78 2/57 6/53 0.000 Tabella 5 - I valori di p-value sono ottenuti dal confronto tra i pazienti con SS (di nuova diagnosi e vecchia data) e la popolazione di controllo (sindrome sicca e UCTD). (*) Il gruppo degli SS con diagnosi nota ha un’età all’inclusione significativamente più alta degli altri gruppi; (**) Le variabili contraddistinte da questo simbolo sono quelle che risultano significativamente diverse negli SS di nuova diagnosi non solo rispetto ai gruppi di controllo, ma anche rispetto al gruppo dei pazienti con diagnosi di SS già nota; (***) I pazienti con sindrome sicca hanno un flusso salivare significativamente più alto rispetto ai gruppi presi in esame. I pazienti con UCTD hanno un flusso più alto di quelli con SS di lunga durata (p = 0.01) mentre non differiscono dagli SS di nuova diagnosi; (****) Le variabili contraddistinte da questo simbolo sono significativamente diverse nei pazienti con SS di nuova diagnosi e con diagnosi di più lunga durata rispetto agli altri due gruppi di controllo; (*****) La prevalenza degli ENA SSB è significativamente più alta nei pazienti con SS con diagnosi nota rispetto a tutti gli altri gruppi presi in esame. 29 4.2 Ecografia delle ghiandole salivari maggiori nei pazienti con Sindrome di Sjögren Disomogeneità del parenchima ghiandolare La tabella 6 riassume i dati relativi al grado di disomogeneità strutturale delle ghiandole parotidi e delle sottomandibolari nei soggetti arruolati e gli score relativi alla disomogeneità strutturale stessa, valutati in accordo con lo score di De Vita et al. [32]. Nei pazienti con SS primitiva rispetto ai controlli si osserva che la disomogeneità strutturale delle parotidi e delle sottomandibolari, sia di grado lieve (score di De Vita ≤ 2) che di grado moderato-grave (score di De Vita > 2), è significativamente più alta (p = 0.000), non vi è invece una differenza significativa tra il gruppo dei pazienti con sindrome sicca non immunomediata e quelli con UCTD. Comparando i pazienti di nuova diagnosi con quelli con malattia nota di più lunga durata si osserva che lo score di De Vita è significativamente più alto nei primi (p = 0.000) (figure 10, 11, 12, 13). 30 S. di Sjögren S. sicca UCTD p-value Nuova diagnosi Malattia nota Disomogeneità (grado lieve) 10/54 16/78 0/57 5/53 0.000 Disomogeneità (grado moderatograve) 26/54 17/78 1/57 0/53 0.000 Sottomandibolari score (punti ± ds) 1.2 (±1.1) 0.6 (±0.9) 0 (±0.3) 0 (±0.3) 0.000 Parotidi score 0.94 (punti ± ds) (±0.94) 0.51 (±0.83) 0 (±0.1) 0 (±0.3) 0.000 Score globale 2.1 (punti ± ds) (±1.8) 1.1 (±1.6) 0 (±0.4) 0.1 (±0.4) 0.000 Tabella 6 - I valori di p-value sono ottenuti dal confronto tra i pazienti con SS (di nuova diagnosi e vecchia data) e la popolazione di controllo (sindrome sicca e UCTD). La disomogeneità strutturale sia di grado lieve che di grado moderatograve è significativamente più alta nei pazienti con SS rispetto ai controlli. Non vi sono differenze significative per quanto concerne la prevalenza della disomogeneità di grado lieve tra pazienti con SS di nuova diagnosi e pazienti con malattia nota. Nei pazienti con SS di nuova diagnosi la prevalenza di alterazioni di grado grave è significativamente più alta che nei pazienti con SS già nota (p = 0.002). Lo score ecografico globale è significativamente più alto nei pazienti con SS di nuova diagnosi sia rispetto ai pazienti con malattia nota (p < 0.0001) che rispetto ai controlli (p < 0.0001). Gli score relativi alla disomogeneità strutturale delle parotidi e delle sottomandibolari sono anch’essi significativamente più alti nei pazienti con SS di nuova diagnosi sia rispetto ai pazienti con malattia nota (p < 0.001) che rispetto ai controlli (p < 0.0001). Non vi sono differenze significative tra sindrome sicca non immunomediata e UCTD. 31 a b Figura 10 - L'immagine ecografica (a) riguarda una ghiandola parotide normale di destra (D) che viene messa a confronto con l'immagine ecografica di una parotide che presenta un lieve incremento della disomogeneità (disomogeneità lieve) Figura 11 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola parotide con disomogeneità di grado moderato/grave nel cui contesto sono presenti calcificazioni 32 a b Figura 12 - L'immagine ecografica mette a confronto una ghiandola sottomandibolare normale (a) con una ghiandola sottomandibolare che presenta disomogeneità di grado lieve (b) Figura 13 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola sottomandibolare sinistra (S) con disomogeneità grave caratterizzata da un sovvertimento dell'architettura ghiandolare 33 Ecogenicità del parenchima ghiandolare La tabella riassume i dati riguardanti l’ecogenicità delle ghiandole salivari nei pazienti in studio. I dati raccolti (tabella 7, figure 14, 15, 16, 17) documentano che nei pazienti con SS rispetto ai controlli l’alterazione dell’ecogenicità delle ghiandole salivari maggiori è significativamente più frequente (figure 18, 19). In particolare, seppure non statisticamente significativo, un aumento dell’ecogenicità suggestivo per fibrosi ghiandolare è risultato più comune nei soggetti con malattia di più lunga durata. S. di Sjögren S. sicca UCTD p-value Nuova diagnosi Malattia nota Parotidi - aumentata - diminuita 9/54 22/54 17/78 19/78 4/57 1/57 7/53 2/53 0.000 0.000 Sottomandibolari - aumentata - diminuita 13/54 23/54 22/78 20/78 0/57 2/57 6/53 3/53 0.000 0.000 Tabella 7 - I valori di p-value sono ottenuti dal confronto tra i pazienti con SS (di nuova diagnosi e vecchia data) e la popolazione di controllo (sindrome sicca e UCTD) 34 Aumento ecogenicità parotidi % pazienti Aumento ecogenicità parotidi SS nuova diagnosi SS malattia nota Sindrome sicca UCTD Figura 14 – L’istogramma rappresenta la percentuale dei pazienti (SS nuova diagnosi, SS malattia nota, Sindrome sicca, UCTD) per cui si è registrato un aumento dell’ecogenicità delle parotidi Diminuzione ecogenicità parotidi % pazienti Diminuzione ecogenicità parotidi SS nuova diagnosi SS malattia nota Sindrome sicca UCTD Figura 15 – L’istogramma rappresenta la percentuale dei pazienti (SS nuova diagnosi, SS malattia nota, Sindrome sicca, UCTD) per cui si è registrata una diminuzione dell’ecogenicità delle parotidi 35 Aumento ecogenicità sottomandibolari % pazienti SS nuova SS malattia Sindrome diagnosi nota Sicca Aumento ecogenicità sottomandibolari UCTD Figura 16 – L’istogramma rappresenta la percentuale dei pazienti (SS nuova diagnosi, SS malattia nota, Sindrome sicca, UCTD) per cui si è registrato un aumento dell’ecogenicità delle sottomandibolari Diminuzione ecogenicità sottomandibolari % pazienti SS nuova SS malattia Sindrome diagnosi nota sicca Diminuzione ecogenicità sottomandibolari UCTD Figura 17 - L’istogramma rappresenta la percentuale dei pazienti (SS nuova diagnosi, SS malattia nota, Sindrome sicca, UCTD) per cui si è registrata una diminuzione dell’ecogenicità delle sottomandibolari 36 a b Figura 18 - L'immagine ecografica mette a confronto una ghiandola parotide che presenta nel complesso una riduzione dell'ecogenicità (a) con una ghiandola parotide sinistra (S) caratterizzata da un incremento dell'ecogenicità per la presenza di un’importante fibrosi intraghiandolare (b) a b Figura 19 - L'immagine ecografica mette a confronto una ghiandola sottomandibolare che nel complesso presenta una lieve riduzione dell'ecogenicità (a) con una ghiandola sottomandibolare che presenta un'ecogenicità complessivamente aumentata (b) per la presenza di bande iperecogene al suo interno 37 Linfonodi intraghiandolari La presenza di linfonodi intraghiandolari è stata documentata più frequentemente nei pazienti con SS rispetto ai controlli (tabella 8, figure 20, 21, 22). S. di Sjögren Linfonodi intraghiandolari Nuova diagnosi Malattia nota 24/54 24/78 S. sicca UCTD p-value 9/57 11/53 0.000 Tabella 8 - I valori di p-value sono ottenuti dal confronto tra i pazienti con SS (di nuova diagnosi e vecchia data) e la popolazione di controllo (sindrome sicca e UCTD) % pazienti Linfonodi intraghiandolari SS nuova diagnosi SS malattia nota Sindrome Sicca UCTD Figura 20 – L’istogramma rappresenta la percentuale di pazienti (SS nuova diagnosi, SS malattia nota, Sindrome sicca, UCTD) che presenta linfonodi intraghiandolari 38 Figura 21 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola parotide sinistra (S) con ecostruttura disomogenea per la presenza di aree ipoecogene anche confluenti e di componente fibrotica; in alto linfonodo reattivo intraghiandolare (freccia) Figura 22 - L'immagine ecografica mostra una ghiandola sottomandibolare con lieve alterazione dell'architettura ghiandolare e con un linfonodo reattivo intraparenchimale (freccia) 39 Le alterazioni descritte (disomogeneità strutturale, ecogenicità e presenza di linfonodi intraghiandolari) sono risultate più frequenti nei soggetti con esordio di malattia più precoce (r = - 0.185, p = 0.004). Un’associazione significativa è inoltre emersa tra lo score ecografico globale ≥ 1 e la presenza di autoanticorpi antinucleo (p = 0.000), ENA SSA/SSB (p = 0.000), fattore Reumatoide (p = 0.000), di ipergammaglobulinemia (p = 0.000) e ipocomplementemia (p = 0.004). Lo score ecografico correla inoltre con il FS della biopsia (r = 543, p = 0.000) e inversamente con il flusso salivare (r = - 0.229, p = 0.02). 4.3 Performance diagnostica dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori nella Sindrome di Sjögren Limitando l’analisi ai pazienti di nuova diagnosi e considerando come cut-off valori dello score ecografico di De Vita ≥ 1, la performance diagnostica dell’ecografia delle ghiandole salivari è stata valutata nei tre gruppi arruolati alla diagnosi (SS alla diagnosi, sindrome sicca e UCTD). L’accuratezza diagnostica è stata espressa in termini di sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo e confrontata con gli altri test attualmente parte dell’algoritmo diagnostico della malattia come sintetizzato nelle tabelle di seguito riportate. La tabella 9 è una tabella di confronto dell’accuratezza diagnostica dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori nella diagnosi differenziale tra SS e sindrome sicca non immunomediata. 40 Sensibilità Specificità VPP VPN Ecografia 67% 98% 97% 75% Biopsia 95% 100% 92% 93% ENA SSA 65% 100% 100% 75% Test di Schirmer 60% 59% 60% 59% Flusso salivare <1.5 31% ml/15 min 77% 55% 55% Tabella 9 L’ecografia delle ghiandole salivari si dimostra come il test più specifico dopo la biopsia delle ghiandole salivari minori e gli ENA SSA per la diagnosi di SS. La sensibilità del test è paragonabile a quella degli autoanticorpi ENA SSA che sono gli autoanticorpi marker della malattia. L’accuratezza diagnostica dell’ecografia è stata valutata anche nella diagnosi differenziale tra SS e UCTD. I dati ottenuti mostrano che l’ecografia delle ghiandole salivari ha una sensibilità simile agli autoanticorpi anti-Ro/SSA ma una specificità maggiore nel differenziare la SS da altre malattie autoimmuni (tabella 10). 41 Sensibilità Specificità VPP VPN Ecografia 67% 91% 88% 72% Biopsia 95% 100% 100% 91% ENA SSA 65% 79% 76% 69% Test di Schirmer 60% 47% 57% 50% Flusso salivare <1.5 31% ml/15 min 86% 67% 59% Tabella 10 4.4 Ruolo dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori nel follow-up dei pazienti con Sindrome di Sjögren primitiva Comparando il quadro ecografico delle ghiandole salivari nei pazienti con SS di nuova diagnosi rispetto ai pazienti con malattia di più lunga durata si osserva che i primi presentano un grado di disomogeneità più alto (2.1 (±1.8) vs 1.1 (±1.6), p = 0.000) mentre i pazienti con malattia di più lunga durata tendono a presentare un’ecogenicità aumentata, indice di fibrosi ghiandolare. Analizzando le caratteristiche di tutti i pazienti con SS primitiva, indipendentemente dalla durata di malattia, è stato possibile documentare una correlazione significativa tra lo score globale ecografico e l’ESSDAI, indice internazionale che esprime l’attività di malattia (r = 0.577, p = 0.000). In particolare lo score ecografico mostra una correlazione statisticamente 42 significativa con i parametri bioumorali che riflettono l’attività della SS primitiva e nello specifico la leucopenia (r = - 0.311, p = 0.004), l’ipergammaglobulinemia (r= 0.393, p = 0.001) e la riduzione del C4 (r = - 0.428, p = 0.000). Lo score correla inoltre inversamente con il flusso salivare (r = - 414, p = 0.000) e direttamente con il grado di infiltrazione linfocitaria delle ghiandole (r = 0.571, p = 0.000) e con la beta-2 microglobulina (r = 0.554, p = 0.000). In particolare nei pazienti con FS alla biopsia ≥ 3 (elemento predittivo di possibile evoluzione in senso linfoproliferativo) lo score ecografico è significativamente più alto (2.6 (±1.9) vs 0.6 (±1.4), p = 0.000) suggerendo un potenziale ruolo prognostico dell’ecografia nella stratificazione dei pazienti a rischio di complicanze linfoproliferative. 43 5. Discussione La SS è una malattia autoimmune complessa, nell’ambito della quale l’impegno cronico e persistente delle ghiandole salivari è uno degli elementi chiave. In tale scenario l’indagine ultrasonografica ha assunto sempre più rilevanza in quanto metodica con elevato potere diagnostico, non invasiva, ampiamente diffusa, di basso costo e dotata di ottima accettabilità da parte del paziente. In questa tesi l’ecografia si è confermata una tecnica relativamente sensibile e altamente specifica nel differenziare la SS dalla sindrome sicca non immunomediata ma anche da altre malattie autoimmuni come l’UCTD che possono mimare una SS per profilo autoanticorpale e presenza di secchezza orale e oculare. I dati ottenuti riflettono quelli della letteratura esistente e riportano per l’ultrasonografia delle ghiandole salivari maggiori un’elevata specificità e una buona sensibilità. Nella tabella 11 sono indicati il numero di pazienti reclutati, la sensibilità e la specificità dell’indagine ultrasonografica riportati in ogni studio [7,17,29,36,39,40]. 44 Studio Numero reclutati di pazienti Specificità Sensibilità Niemela et al. (2004) [36] 81 94.0% 78.0% Hocevar et al. (2005) [17] 218 98.7% 58.8% Wernicke et al. (2008) [29] 316 93% 48% Takagi et al. (2010) [39] 360 73% 82% Milic et al. (2012) [40] 190 94.0% 91.4% Cornec et al. (2013) [7] 158 95.0% 62.8% Tabella 11 Tra i parametri ecografici presi in esame la disomogeneità strutturale si conferma come quello più indicativo di SS. Nei pazienti di nuova diagnosi, in particolare, il grado di disomogeneità strutturale è significativamente più alto che in quelli con malattia già conclamata; questi ultimi tendono a presentare un aumento della fibrosi del tessuto ghiandolare con conseguente incremento dell’ecogenicità. Il rilievo di una disomogeneità di grado maggiore nei pazienti di nuova diagnosi giustifica almeno parzialmente l’elevata sensibilità dell’ultrasonografia che ho potuto documentare nella prima parte della mia tesi. I valori di sensibilità raggiunti dai miei dati possono infatti essere giustificati dal fatto che i pazienti arruolati erano pazienti di nuova diagnosi, con durata dei sintomi soggettivi generalmente inferiore ai cinque anni e malattia attiva. Il dato 45 peraltro è in linea con quanto riportato recentemente da Cornec et al. [7] che evidenziano un aumento della sensibilità della metodica dal 62.8% al 65.8% quando l’ultrasonografia è applicata a pazienti con sintomatologia orale e oculare insorte da meno di cinque anni. I dati ottenuti dunque supportano la possibilità di utilizzare la metodica per una diagnosi precoce di malattia. L’utilizzo dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori per la diagnosi di SS è ulteriormente incoraggiata dalla performance della metodica in altre malattie immunomediate. Un dato importante della mia analisi è che la sensibilità e la specificità della metodica rimangono significative anche nel differenziare i pazienti con SS rispetto ai soggetti con UCTD. Questi ultimi rappresentano un gruppo di soggetti con profilo autoanticorpale spesso sovrapponibile a quello dei pazienti con SS, ponendo nella pratica clinica problemi di diagnosi differenziale. Il dato relativo all’accuratezza diagnostica della metodica in questi pazienti assume particolare rilievo dal momento che solo un numero limitato di studi ha valutato la performance diagnostica dell’ultrasonografia in pazienti con altre patologie reumatiche [29]. Un altro aspetto preso in esame nel lavoro di tesi è quello concernente le correlazioni tra l’ecografia delle ghiandole salivari e alcune delle indagini diagnostiche non strumentali previste per la diagnosi di malattia (p. es. profilo autoanticorpale, biopsia delle ghiandole salivari minori e scialometria). I dati della letteratura finora esistenti hanno focalizzato l’attenzione sulle correlazioni tra l’ecografia e le altre indagini di imaging o strumentali in genere (p. es. scialografia, scintigrafia e RM delle ghiandole salivari maggiori) documentando una buona correlazione tra le metodiche comparate [31,41]. In 46 particolare Salaffi et al. [41] hanno messo a confronto l’ultrasonografia delle ghiandole salivari maggiori con la scialografia e la scintigrafia delle stesse, concludendo che l’ecografia è dotata di una soddisfacente sensibilità e specificità e, in ragione dei diversi vantaggi che essa offre rispetto alle altre metodiche di diagnosi, essa va sempre più affermando il suo ruolo. Ad analoghe conclusioni ha portato anche lo studio di Milic et al. [31] proponendo gli ultrasuoni come alternativa alla scialoscintigrafia. Makula et al. [42] ed El Miedany et al. [15], confrontando l’ecografia delle ghiandole salivari maggiori con la RM, hanno riportato che l’ecografia e la RM sono ambedue strumenti sensibili per la diagnosi di SS e che quest’ultima non è necessaria come esame di prima linea ma va considerata come seconda opzione nel caso di normalità ecografica nei pazienti con SS. In questa tesi ho preso in esame, invece, le correlazioni dell’ecografia con le altre indagini diagnostiche non strumentali previste dai criteri AECG focalizzando in particolare l’attenzione sul profilo autoanticorpale presentato dai pazienti, sulla biopsia delle ghiandole salivari minori e sulla scialometria. I risultati ottenuti hanno documentato una correlazione significativa tra la presenza di alterazioni ecografiche e la positività autoanticorpale presentata dai pazienti. I soggetti con positività degli anticorpi antinucleo, del Fattore Reumatoide e degli ENA SSA hanno presentato una maggiore prevalenza di alterazioni dei parametri ecografici presi in esame. Considerando che gli ENA SSA sono relativamente comuni nelle connettiviti, tale dato enfatizza il valore aggiunto dell’ecografia nel distinguere precocemente la SS rispetto alle altre malattie reumatiche a parità di profilo autoanticorpale. Dalla mia casistica si 47 evince una correlazione significativa anche con il quadro istopatologico delle ghiandole salivari minori dei pazienti esaminati. Ho osservato che nei soggetti con focus score ≥ 3 (indice prognostico sfavorevole per comparsa di manifestazioni linfoproliferative), l’indice di De Vita et al. [32] è significativamente più alto. Questi due dati ovvero la correlazione con il FS e le implicazioni prognostiche potenziali dell’ecografia delle ghiandole salivari maggiori ne suggeriscono ancora una volta l’utilizzo come metodica diagnostica di prima linea nella SS, potenzialmente in grado di porsi come alternativa, almeno in casi selezionati, alla biopsia delle ghiandole salivari minori. Infine, le correlazioni documentate tra ecografia e scialometria rendono utile la metodica non solo per una valutazione del danno anatomico ghiandolare ma anche indirettamente per una stima del danno funzionale indotto dall’esocrinopatia autoimmune. Nella seconda parte di questa tesi sono stati esaminati pazienti già seguiti presso l’U.O. di Reumatologia di Pisa per una SS, al fine di comprendere il ruolo degli ultrasuoni nel follow-up. Dall’analisi dei dati ottenuti è stato possibile confermare la correlazione tra i parametri ecografici e molti dei fattori prognostici sfavorevoli associati ad un aumento del rischio ipergammaglobulinemia, linfoproliferativo riduzione del nei pazienti con C4, leucopenia). SS Le (p. es. alterazioni ultrasonografiche sono risultate statisticamente correlabili all’attività della malattia nel follow-up, stimata attraverso l’uso dell’indice ESSDAI e ai singoli parametri bioumorali inclusi nello score. 48 L’impiego dell’ecografia nel follow-up dei pazienti con SS ad oggi ha visto come principale applicazione lo studio delle eventuali complicanze linfoproliferative a carico del parenchima ghiandolare (linfomi non Hodgkin di tipo MALT delle ghiandole salivari) mentre la metodica non è stata utilizzata routinariamente per studiare le variazioni morfostrutturali del parenchima ghiandolare nel tempo. Ciò sostanzialmente perché i dati finora disponibili hanno mostrato score ecografici più elevati nei pazienti di nuova diagnosi ma allo stesso tempo anche una sostanziale stabilità del danno ecografico una volta che questo si fosse instaurato, fatta eccezione per un modesto incremento del grado di fibrosi [7]. I dati ottenuti sono completamente in linea con quanto riportato in letteratura. Infatti, lo score ecografico nei pazienti di nuova diagnosi risulta più alto che in quelli con malattia di più lunga durata e questi ultimi tendono a presentare una maggiore quota di fibrosi ghiandolare. Il disegno dello studio ha permesso di documentare una chiara correlazione tra lo score ecografico e la presenza di quei parametri di attività di malattia che depongono per un’espressione grave della SS a livello sistemico. Se confermati su vasta scala, i dati raccolti sembrerebbero pertanto poter fornire un’ulteriore possibilità applicativa della metodica nel follow-up dei pazienti con SS e nella stratificazione della gravità di malattia. 49 6. Conclusioni Questo lavoro di tesi ha permesso di dimostrare come l’ecografia delle ghiandole salivari maggiori sia una tecnica sensibile e specifica per la diagnosi differenziale della SS non solo nei confronti delle sindromi sicche non immunomediate ma anche rispetto ad altre connettivopatie. In considerazione della non invasività della metodica è pertanto auspicabile che l’ecografia possa presto entrare nell’armamentario diagnostico della SS, specie per favorirne una diagnosi precoce. Ciò è ancora più verosimile in considerazione del fatto che la disomogeneità strutturale delle ghiandole salivari, documentabile mediante ultrasonografia, è maggiore nelle prime fasi di malattia mentre nel tempo prevalgono le alterazioni fibrotiche con conseguente incremento dell’ecogenicità. Nel follow-up dunque l’utilizzo della metodica ha sicuramente un posto di rilievo nel valutare il danno ghiandolare instauratosi nel tempo. Inoltre dal punto di vista della stratificazione prognostica, i dati raccolti mostrano una buona correlazione tra i reperti ecografici e i dati bioumorali, il quadro istologico delle ghiandole salivari minori, la compromissione del flusso salivare e l’attività sistemica di malattia rendendo l’ecografia una metodica indispensabile nell’assessment dei pazienti con SS. L’utilizzo routinario della metodica non può però prescindere da un consensus internazionale sui criteri ecografici da utilizzare per la diagnosi di SS e per la valutazione del coinvolgimento delle ghiandole salivari in corso di malattia. A questo proposito è stato costituito un gruppo di studio europeo per la definizione di nuovi criteri 50 ecografici per la diagnosi di malattia che una volta validati permetteranno di chiarire il ruolo dell’ecografia delle ghiandole salivari nell’algoritmo diagnostico della SS e nella stratificazione prognostica dei pazienti. 51 7. Acronimi, sigle e abbreviazioni AECG: American European Consensus Group AIDS: Acquired immune deficiency syndrome ANOVA: Analysis of Variance Anti-Ro/SSA: vd. ENA SSA Anti-La/SSB: vd. ENA SSB APC: Antigen-Presenting cell C3: frazione C3 del complemento C4: frazione C4 del complemento D: Destro/a ds: deviazione standard ELISA: Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay ENA SSA: Extractable nuclear antigens (SSA) ENA SSB: Extractable nuclear antigens (SSB) ESSDAI: EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index etc.: eccetera F: Femmina/e FS: Focus Score GVHD: Graft Versus Host Disease HCV: Hepatitis C Virus HLA: Histocompatibility Leukocyte Antigen M: Maschio/i MALT: Mucose-Associated Lymphoid Tissue 52 MHz: MegaHertz ml: millilitro/i mm: millimetro/i mmq: millimetro/i quadro/i n.a.: non applicabile n.s.: non significativo p: p-value p. es.: per esempio r: indice di correlazione di Pearson RM: Risonanza Magnetica S: sinistro/a SS: Sindrome di Sjögren Th1: T helper 1 UCTD: Undifferentiated Connective Tissue Disease U.O.: Unità Operativa VPN: Valore predittivo negativo VPP: Valore predittivo positivo 53 8. Bibliografia [1] Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Font J. 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